ヒト神経変性疾患におけるパラオキソナーゼの役割パート 3
Apr 17, 2024
PON 遺伝子のクラスターは高度に多型的であり、民族間およびさまざまな疾患間で幅広い変動性と異なる頻度を示す可能性があります。 Q192R多型はADとVDの識別因子であった。 ただし、グループ間の遺伝子型分布に違いはありませんでした[199]。
PON 遺伝子クラスターと記憶の関係は、科学研究の焦点となっています。 研究によると、PON 遺伝子クラスターと記憶の間には切っても切れない関係があることがわかっています。 PON 遺伝子クラスターは、代謝、抗酸化物質、免疫、神経保護など、人体の生理学的および生化学的プロセスに影響を与える可能性がある同様の生化学的機能を持つ遺伝子のグループです。
最近の研究では、PON 遺伝子クラスターのメンバーの 1 つである PON1 遺伝子が記憶と密接に関連していることが示されました。 この研究は、PON1遺伝子変異によって引き起こされるPON1タンパク質の欠陥が脳の酸素利用を大幅に低下させ、それによって認知機能の低下につながることを証明しました。 他の研究では、PON2遺伝子が脳の認知能力と知能レベルに関連していることも判明しています。
これらの研究結果は、体の健康だけでなく脳の健康にも焦点を当てるべきであるということについて、私たちに深い理解を与えてくれます。 PON 遺伝子クラスターの機能を健全に維持することは、私たちの体と脳の健康を維持するための重要な要素の 1 つです。 よく食べる、定期的に運動する、十分な睡眠をとる、ストレスを軽減するなど、健康的なライフスタイルを維持することで、PON 遺伝子クラスターが正常な機能を維持できるようになり、その結果、記憶力と認知機能が向上します。 さらに、認知トレーニング、新しいスキルの学習、読書などの活動を通じて、脳を鍛え、記憶力と認知能力を高めることができます。
総合すると、PON 遺伝子クラスターと記憶との関連性から、身体と脳の健康の間に密接な関係があることが明らかになります。 健康的なライフスタイルを維持し、積極的に脳を鍛えることで、記憶力と認知能力が向上し、より健康で充実した生活につながります。 私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサにはアセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。 これらの物質は記憶と学習にとって非常に重要です。 さらに、カンクサは血流を改善し、酸素の供給を促進するため、脳に十分な栄養素とエネルギーが確実に供給され、脳の活力と持久力が向上します。
一方で、Q192R、アルツハイマー病、冠動脈疾患 (CAD) との関連性については議論の余地があります。Scacchi et al. [200] AD患者におけるR対立遺伝子の頻度が低いことを観察した。 年齢、性別、および Apo-Eε4 の多型の調整により、遺伝子型 PON1 RR が AD の保護因子である一方、CAD を有する若年者では、この遺伝子型が危険因子と関連していることが強調されました [200]。
R 対立遺伝子に関する同様の結果が中国人でも報告されています。 R 対立遺伝子の存在は、AD の発症に対する防御因子を示しています [201]。 しかし、シンガポール系中国人の高齢患者では、R対立遺伝子は機能状態の悪化、精神神経症状の存在、および混合型認知症患者における重度の進行性認知症と関連していた[202]。
物議を醸しているが、フランス人集団では、Apo-Eε4 対立遺伝子とは無関係に、R 対立遺伝子は T 対立遺伝子 (C-107T) とともに認知症のリスクとなるようである [203]。しかし、PON1 の SNP Q192R PON1 遺伝子はイタリアとポーランドの人口における AD のリスクと関連していません [204,205]。PON1 は外因性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤 (ChEI) [206]。
ChEIによる治療に応じたSNP Q192Rの影響は、AD患者の小規模コホートで評価されている[207]。 ADおよびR対立遺伝子を有する個体は、ホモ接合型QQ個体と比較して、治療に対する反応が良好であった[207]。 著者らは、この対立遺伝子が酵素の加水分解能力の向上と関連していると指摘した。 このため、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンなどの薬物の代謝に相乗効果があり、それらの有効性が向上する可能性があります[207]。
一方、3つのPON1 SNP（Q192R、L55M、およびA-162G）を用いた別の研究では、AD患者におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤による治療に対する反応の変化は示されなかった[208]。 いくつかの要因により、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に対する治療反応が変化する可能性があります。 しかし、PON1の酵素活性と多型と、環境曝露、食習慣、アルツハイマー病感受性の遺伝的要因、および薬物代謝に関連する多型との関連研究は不足している[209-211]。
アルツハイマー病患者では、ホモ接合性 TT 遺伝子型 (PON1 C-107T) は、より小さく密度の高い LDL の有病率が高いリポタンパク質コレステロールの分布の変化と関連していた [212]。 また、血漿酸化 LDL レベルの増加とも関連付けられています [212]。 アルツハイマー病における酸化ストレスは、リポタンパク質の酸化、神経炎症の増加、神経細胞の喪失、および内皮損傷に寄与する[213,214]。
ただし、これらは多因子メカニズムであり、単一の多型の存在に起因するとは考えられません。 さらに、イタリアの症例対照研究では、T 対立遺伝子 (C-107T) と AD の発症との間に関連性は観察されませんでした。実際、Apo-Eε4 遺伝子型の関連性は見つかりませんでした [215]。 プロモーター領域遺伝子 PON-1 の別の多型、SNP C-108T は、AD の発症に関連しています。
AD患者ではT対立遺伝子がより頻繁に発生し、ホモ接合遺伝子型(TT)はPON1の低いアリールエステラーゼ活性と関連していた[216,217]。 ただし、AD と SNP PON1 C-107T および C-108T との関係はまだ解明する必要があります。Erlich et al. [58] は、アフリカ人の子孫とアルツハイマー病の白人で構成される大規模コホートにおいて、PON 遺伝子領域の 29 の SNP の遺伝子型を特定しました。
AD の発症と正の関連性がある位置が、両方の民族の PON 遺伝子の異なる領域で見つかったことが観察されました。 スライディング ウィンドウ ハプロタイプ分析により、SNP C-161T が AD と関連していることが示されました。 しかし、SNP C-161T はフランスの AD 集団における AD と関連していなかった [218]。
さらに、著者らは、T 対立遺伝子の存在が独立して、または他の遺伝子型と関連して悪影響を与える関連パターンを確立しました [58]。 さらに、この研究では、これらの SNP、PON1 の A-107G、Q192R、L55M、PON2 の C311S は、AD リスクと関連する前は独立して作用するのではなく、関連する他の多型との連鎖不均衡で作用する可能性があることが示されました。 AD の病態生理学を伴う。
これらの結果は、アルツハイマー病の発症に関連するPON1 Q192RおよびL55Mの多型を調査する研究間の矛盾を部分的に説明できる可能性がある。AD患者の脳組織では、ホモ接合遺伝子型MM PON1 L55Mの高頻度が観察された[219]。 さらに、ホモ接合性MM患者は、対照およびLL遺伝子型を有するAD患者と比較して、前頭皮質におけるA 42 / A 40 の割合が2.5-倍増加していた[219]。 さらに、R対立遺伝子(Q192R)を持つAD患者は、Q192Qホモ接合性AD患者と比較して、A 42 / A 40比が有意に低かった[219]。
さらに、M 対立遺伝子 (L55M PON1) を持つ個人は、側頭皮質におけるニコチン性受容体の総量とコリン アセチルトランスフェラーゼ (CHAT) 活性の減少を示しました [219]。 臨床症例の大規模コホートは、アルツハイマー病の解剖によってこの研究を確認した(n=1.066) [220]。 L55M SNP の M 対立遺伝子は、男性の AD 発症リスクと関連していました。 MM-QQ 遺伝子型を持つ男性と女性は生存率が高く (約 2.5 年)、病気の発症年齢が遅い (約 1.5 年)。
さらに、ラレルを有するアルツハイマー病患者では、A 42 レベルと A 42/A 40 比の両方が減少しました。 海馬および前頭皮質では、MM 遺伝子型の患者は、LM および LL 遺伝子型の両方と比較して、A 40 濃度の減少と A 42/A 40 比の増加を示しました。 MM 遺伝子型の男性では、紡錘状回および前頭皮質において、LL 遺伝子型を持つ男性よりも多くの神経炎性老人斑が観察されている[220]。
一方、メタ分析では、PON1 多型 Q192R および L55M を持つ個人は AD にかかりにくいことが示されています [221]。 PON1 活性は、さまざまな形態の認知症で低くなります [40,199,222-226]。PON1 活性の低下は、AD 患者のアテローム性動脈硬化の増加と関連していました [227]。 AD患者におけるパラオキソナーゼ活性の低下は、Apo-Eε4アイソフォーム、総コレステロールおよびLDLコレステロールの上昇の両方に関連していた[228]。
実際、PON1と血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ(PAF-AH)活性の比は、酸化LDLの増加と相関していた[229]。 さらに、8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシン (8-OHdG) は、DNA の酸化プロセスの後に形成されるデオキシグアノシンに由来する酸化生成物で、AD 患者の PON1 活性と負の相関がある [230] ]。
しかし、アリールエステラーゼPON1活性とApoAIの間の比率は、脳脊髄液中のAD患者の総タウタンパク質およびリン酸化タウタンパク質の両方の濃度と逆相関を示した[231]。
3.4. パーキンソン病
パーキンソン病 (PD) は、ドーパミン作動性ニューロンの変性による黒質でのドーパミン産生の大幅な減少を特徴としています。 このプロセスはゆっくりと進行します。最初は運動系に障害があり、より進行した場合には非運動症状が観察されます。 現在、世界中の60歳以上の人の約1%がPDを発症しています。
臨床的には、患者は運動緩慢、安静時振戦、硬直などの運動系の変化を示し、パーキンソニズムとして知られる症状を示す[232]。 しかし、重症患者には、嗅覚障害、便秘、痛み、不安、うつ病、精神病などの運動以外の変化が見られます。 当初、認知障害は軽度であり、中等度に進化し、その後認知症に進行します[233]。
PDの病態生理学的特徴には、ドーパミン作動性ニューロンのゆっくりとした進行性の変性、線条体ドーパミンの枯渇、ニューロメラニンの消失、およびαシヌクレインタンパク質の誤った折り畳みに由来する細胞内レビー小体の出現が含まれる[234,235]。 PD の進行中に、電子漏洩による脂質 (ヒドロ) 過酸化の増加とミトコンドリア機能の変化が起こり、その結果、レドックス系の枯渇に伴うヒドロキシルラジカルと過酸化水素が形成されます。
これらの要因が合わさって、シナプス間隙におけるドーパミン酸化の増加に寄与し、神経細胞死が認知症の発症につながる[236-238]。パーキンソン病とPON1酵素との関連性は、ドーパミン作動性神経毒、1-メチルなどの有毒代謝物によるものである。 -4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン (MPTP) は、PD の発症に関連しています。
MPTP は、一部の有機リン酸塩と同様の化学構造を持っています [239,240]。 さらに、有機リン酸はシトクロムP 450 システムによる代謝後にコリンエステラーゼ阻害剤中で生物活性化され、オキソン（毒性）型は PON1 によって加水分解されます。 さらに、SNP Q192R PON1 の Ballele は、日本人における PD の発症と関連している [241]。
しかし、SNP Q192R 間の関連は、白人や中国人などの他の集団における PD の発症とは関連していなかった [242-244]。SNP L55M は、無関心な集団では PD の発症に対する独立した危険因子と考えられていた。 M 対立遺伝子の頻度はパーキンソン病患者でより高く、推定相対リスクは L 対立遺伝子のホモ接合性の個人と比較して約 2 倍高かった [245,246]。
さらに、ホモ接合遺伝子型 QQ および MM (それぞれ SNP Q192 および L55M) を持つ個人におけるダイアジノン、クロルピリホス、およびパラチオンへの環境曝露は、パーキンソン病の発症と最大 3 倍関連している [247]。
実際、有機リン酸塩化学物質の頻繁な使用は、最大 71% の確率で PD と関連していました。 MM と QQ の両方のホモ接合性遺伝子型を持つ個人は、PD を発症する確率が約 6 倍でした [248]。 これらの多型の存在は、有機リン酸塩の「遅い代謝」を特徴づけます。 しかし、他の研究では、PON1 と PD 多型との関連は観察されていません [205,249-251]。
PON1 G-832A プロモーター領域の多型は PD と関連していました。 A対立遺伝子はPD患者よりも対照者に多くみられ、予防効果がある可能性がある[252]。 さらに、SNP G-832A は PON1 C-909G 多型とアンバランスでした。 [252]。 PON1-促進領域C-909Gに存在する多型は、PON1遺伝子の発現増加と関連している[253]。
農薬にさらされた農村地域に住むPD患者では、アセチルコリンエステラーゼ(AChE)とPON1の血清活性が低下した。 連鎖不平衡が、ＰＯＮ１とＡＣｈＥ遺伝子座との間に観察された。 PON1 C108T プロモーター領域の多型と AChE 欠失 (ΔAChwasere はパーキンソン病の発症に約 2 倍関連している [254])。著者らは、AChE および PON1 遺伝子座での遺伝的相互作用が殺虫剤誘発性パーキンソン病の発生を増加させる可能性があることを示唆した [254]総コレステロール、LDL、PON1、および尿酸の血清減少はPDの進行と関連していた。
さらに、血清フェリチン濃度は PON1 活性と逆相関していた [255]。 フェリチンと PON1 との関連は、炎症と酵素的抗酸化システムとの関連性がある可能性があります [43]。 PD患者における血清パラオキソナーゼ活性の低下は、酸化ストレス、脂質過酸化の増加、鉄代謝マーカーの変化と関連している[256-258]。
4. 結論
PON1 の活性と多型は神経変性疾患と関連しています。 しかし、PON1 が中枢神経系の酵素活性を反映しない血漿活性を持つ可能性があることを考慮すると、中枢神経系における PON の実際の役割やその作用機序については、現在まで比較的ほとんどわかっていません。
データは、Q192R および L55M イントロン多型が神経変性疾患の発症の危険因子であることを示唆しています。 しかし、他のいくつかの研究では矛盾した結果が記載されています。PONの役割はいくつかの疾患における加水分解酵素として説明されていますが、PON2およびPON3を含むPON遺伝子クラスターの多型と神経変性プロセスにおける酵素活性との関連を明らかにするためのしっかりとした研究はまだ不足しています。 。
マクログリア細胞およびミクログリア細胞およびニューロンにおけるPONの生理学的機能を理解するには、細胞レベルでの研究が必要です。 人体内における PON の分布と特異性の違いは、各酵素に特異的な組織活性がある可能性を示しています。
それにもかかわらず、すべての研究を総合すると、パラオキソナーゼは酸化還元系の不均衡に関連する神経変性プロセスの減少および/または予防に役割を果たしているようです。 この方向でのさらなる研究は、新たな臨床薬理学的介入につながる十分な情報を提供する可能性がある。
著者の貢献: 原稿の作成、COR、DL、および SPB。 執筆、レビュー、編集、COR、DL、SPB。 資金調達、SPB すべての著者は原稿の出版版を読み、同意しました。
資金提供: この研究は、Conselho Nacional de Desenvolvimento Científicoe Tecnológico (CNPq) からの助成金によって支援されました。 ニーベル高等教育センター (CAPES)、国立科学技術研究所 (INCT-FCx)、 Instituto Nacional deCiência e Tecnologia em Medicina Regenerative (INCT-Regenera)、全員ブラジル出身。
謝辞: この出版物の図は BioRender.com で作成されました。
利益相反: 著者は利益相反がないことを宣言します。
参考文献
1. 世界保健機関。 認知機能低下と認知症のリスク軽減: WHO ガイドライン。 WHO: スイス、ジュネーブ、2019;ISBN 9789241550543。
2. 誰。 認知症に対する公衆衛生の対応に関する世界行動計画 2017 ～ 2025 年。 WHO: スイス、ジュネーブ、2017年。 ISBN 978-92-4-151348-7。
3. マシュー、C. パップ、RV; Paul Taylor, J. 凝集を超えて: 神経変性疾患における病理学的相転移。 Science2020、370、56–60。 [相互参照]
4. コロラド州ライチャート。 デ・フレイタス、FA; サンパイオ・シルバ、J. ロキタ＝ローザ、Ｌ． PL、デ・バロス。 レビー、D. Bydlowski、SP 神経変性疾患に関与するフェロトーシスのメカニズム。 内部。 Ｊ．Ｍｏｌ． 科学。 2020、21、8765。[相互参照]
5. シン、A. ククレティ、R. サソ、L. Kukreti, S. 酸化ストレス: 神経変性疾患における重要な調節因子。 分子 2019,24, 1583.
6.モンタナ州リン； ビール、MF 神経変性疾患におけるミトコンドリア機能不全と酸化ストレス。 Nature 2006、443、787–795。[PubMed]
7. リグオーリ、I. ルッソ、G. クルシオ、F. ブリ、G. アラン、L. デラモルテ、D. ガルジウロ、G. テスタ、G. カチャトーレ、F. ボナデュース、D. et al.酸化ストレス、老化、疾患。 クリン。 介入 エイジング 2018、13、757。[PubMed]
8. レヴィ、D. コロラド州ライチャート。 Bydlowski、高齢者および老年期の疾患における SP パラオキソナーゼの活性と多型: 概要。抗酸化物質 2019、8、118。[CrossRef]9。 ローザ・フェルナンデス、L. マセリ、LMF。 ニューヨーク州前田。 パルミサーノ、G. Bydlowski、SP アウトサイドイン、インサイドアウト: 7- ケトコレステロールによって媒介される内皮ストレスのプロテオミクス分析。 化学。 物理学。 脂質 2017、207、231–238。 [相互参照] [PubMed]
10. ローザ・フェルナンデス、L. スターン、ACB; カヴァリエリ、RDC。 ノゲイラ、FCS。 ドモント、G. パルミサーノ、G. Bydlowski、SP 7-ケトコレステロールは、MDR1 メカニズムを超えて慢性骨髄性白血病細胞株の薬剤耐性を克服します。 J. プロテオミクス 2017、151、12–23。 [相互参照]
For more information:1950477648nn@gmail.com
