パート1：発達性脳損傷の神経生物学をつなぐ：機能障害と潜在的な治療標的の調節因子としての神経細胞の樹枝状化
Mar 21, 2022
ali.ma@wecistanche.com
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AneGoikolea-VivesとHelenB.Stolp *
英国ロンドン北西部1 0TUの王立獣医大学比較生物医科学科。 agoikoleavive18@rvc.ac.uk
*対応：hstolp@rvc.ac.uk
要約：神経発達障害は、主要な発達過程に対する遺伝的変異と環境圧力の複雑な組み合わせから生じる可能性があります。 この複雑な病因、および神経発達障害の見出しの下で診断された同様に複雑な一連の症候群および状態にもかかわらず、これらの状態の神経病理学には、細胞傷害および機能不全の重複するメカニズムを示唆する類似点があります。ニューロンアーボリゼーションは樹状突起と軸索伸長のプロセスであり、正常な脳機能の根底にあるニューロン間の接続に不可欠です。 神経発達障害では、樹枝状突起の破壊とシナプス形成が一般的に報告されています。 ここでは、破壊されたニューロンアーボリストの証拠を要約します-引用を確認してください：Goikolea-Vives、A .; Stolp、HB発達性脳損傷の神経生物学をつなぐ：ニューロン機能不全および潜在的な治療標的の調節因子としての樹枝状化。 Int。 J.Mol。 科学 2021、22、8220。https：//doi.org/ 10.3390 / ijms22158220
アカデミックエディター：
ジュゼッペ・ラザリーノ
受領：2021年7月2日
承認済み：2021年7月28日
公開日：2021年7月30日
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これらの条件では、主に皮質と海馬に焦点を当てています。 さらに、発達に特有のメカニズムを探求します。ニューロン樹木化は規制されています。 最後に、ニューロン神経発達障害に関連する可能性のある樹枝状突起と、樹枝状化の薬理学的修飾の可能性、および将来治療上の利益をもたらす可能性のあるシナプス結合の形成。
キーワード：樹状突起の樹状突起; 樹状突起棘; シナプス形成; 神経発達障害; 周産期の脳損傷
1.はじめに
樹状突起アーバーは、とげのあるニューロンの樹状突起棘とともに、ニューロンが受け取る情報と、この情報が処理および作用される方法の両方を制御する上で基本的です。 その結果、樹状突起の樹状突起の変化、または樹状突起棘の形成は、脳機能に劇的な影響を及ぼします。 これは、樹状突起および樹状突起棘の変化を、神経発達障害、神経精神障害、および神経変性障害の認知および行動症状の重症度と相関させるかなりの量の研究によって証明されています。
デンドライトの形成は、増殖期間が長くなった後の比較的遅く、延長された発達イベントであり、すべてのニューロンで広くステレオタイプのパターンに従います。 それは、神経突起伸長の初期段階で特に重要な、内因性の遺伝的に調節されたプロセスの組み合わせによって駆動され、その後、活動依存性の調節を含む多数の外因性の手がかりによって動的に影響を受けます[1–3]。 神経発達障害における破壊された樹状突起と接続性を修正するための潜在的な治療法を特定するには、樹状突起の樹状突起への遺伝的および環境的事象の影響、これらの破壊の時間依存性、および構造的または機能的補償の能力を理解する必要があります。通常の開発の一部として。 これらの分野の多くについての理解は進んでいますが、治療法の発見に必要な進歩を遂げるために必要な情報の概要と統合はまだ不足しています。 この進歩を促進するために、神経ネットワークの機能に対する混乱の潜在的な結果を考慮して、神経発達障害と破壊された樹状突起の発達との間の関連を検討します。 神経発達障害における樹状突起およびシナプス密度の変化の根底にあるメカニズムが探求され、特に治療的介入の可能性を示すメカニズムに焦点が当てられます。
2.神経発達障害における神経細胞の樹状突起の破壊
ニューロン形態はの主要な決定要因ですニューロン接続性と正常な脳機能[4,5]。 樹状突起の分岐パターン、ならびに樹状突起と脊椎の密度、サイズ、および形態は、シナプス入力の伝達、統合、および処理の有効性を決定します[5,6]。 多くの神経発達障害は、樹状突起および脊椎の異常を示します。これを図1に要約します[7–10]。 たとえば、自閉症患者の脳死後研究では、海馬CA1およびCA4領域での樹状突起分岐の複雑さの減少[11]、背外側前頭前野での樹状突起数の減少[12]、および皮質錐体細胞での脊椎密度の増加が報告されました。ニューロン[13]。 樹状突起の異常は、ダウン症候群、レット症候群、脆弱X症候群、フェニルケトン尿症などの症候群の中心的な特徴です。 患者は、樹状突起の数と長さの減少、ならびに大脳皮質の樹状突起棘の異常な形態と数を示しました（[14]でレビューされています）。 興奮毒性が関与するてんかんや外傷性脳損傷（TBI）などの障害も、樹状突起棘の異常な構造と分布に関連しています[15]。 てんかん患者からの死後の報告では、樹状突起の分岐の複雑さが減少し、分岐が少なくなり、第III層皮質錐体ニューロンの脊椎密度と樹状突起の腫れが減少したことが示されました[16]。 これらの患者の海馬では、樹状突起の静脈瘤と樹状突起棘の喪失が観察されています[17]。 周産期の低酸素/虚血性脳損傷は、長期的な神経学的欠陥または新生児の死亡を引き起こす可能性があります（[18]で概説）。 動物実験では、低酸素虚血性イベントが、ラット皮質錐体ニューロン[19,20]およびヒツジ皮質および皮質下ニューロン[21–24]において、樹状突起棘の喪失、樹状突起の多様性の出現、樹状突起の長さの減少、および樹状突起の分岐につながることが示されています。 。
図1.樹状突起の樹状突起形成と脊椎形成における疾患関連の変化をまとめた概略図。 定型発達ニューロンは、複雑な分岐と長くて多数の樹状突起を作り上げます。 また、比較的安定した成熟した棘を発達させます。 ASDのある人は、樹状突起の分岐の複雑さが減少し、未成熟/とげのある棘の存在が増加し、棘密度が増加することがよくあります。 脆弱X症候群およびレット症候群の患者からのニューロンは、より短く、より少ない樹状突起と、密度が増加した異常に長くて細い棘を示すことがわかっています。 てんかんの患者では、ニューロンがより短く分岐の少ないアーバーを形成することが観察されており、静脈瘤や歪んだ脊椎を示すことが多く、脊椎密度も低下します。 統合失調症の人のニューロンは、脊椎のサイズが小さくなり、脊椎の首が異常になり、体細胞が小さくなり、樹状突起の数が少なくなります。 低酸素/虚血またはTBIの被験者では、ニューロンは、静脈瘤と狭窄を伴う樹状突起の作成が少なくなり、短くなり、脊椎密度の低下と異常な脊椎の存在を示しました。 ADおよびPDの患者のニューロンでは、樹状突起の長さおよび分岐の減少、ならびに脊椎の喪失が観察されています。 AD-アルツハイマー病、ASD-自閉症スペクトラム障害、PD-パーキンソン病、TBI-外傷性脳損傷。
3.皮質回路形成の一部としてのニューロンの樹状突起形成とシナプス形成
人間の最も初期の皮質回路は、妊娠5週目までに高位聖職者に形成されます[25–28]。 高位聖職者内のニューロンは、移動するニューロンが到着してより安定した接続を形成するまで、暫定的なターゲットのように機能する隣接する細胞との原始的かつ一時的なシナプス接続を作成します。 これらのプレプレートニューロンは、大脳皮質の外側に投射する最初のニューロンでもあります。 皮質層が発達するにつれて、ニューロンは短距離および長距離の接続を生成して、ローカルおよびグローバルに相互接続されたニューラルネットワークを作成します。 移行と分化に続く発達過程は、最初は過剰になりますニューロンアーボリゼーションとシナプス接続。 これらは、成熟した神経回路を形成して確立するために、最初は自発的な活動によって、後には外因性の刺激依存性の活動によって、改良を必要とします[29]。 自発ニューロン活動は接続性の初期発達に必要であり、皮質ニューロンの放射状の移動が完了する前でさえ、視床皮質経路を介して大脳皮質に到達します[30]。 出生前の猫の視覚系で行われた精力的な研究は、開眼前の活動電位の自発的発火の遮断が網膜神経節細胞の正常な軸索終末分岐を損ない[31]、視床皮質経路ニューロンの遮断が眼優位の異常な形成につながることを示した一次視覚野の列[32]。 発達中のマウス体性感覚皮質では、感覚刺激を受け取る前に、視床に起因する自発的活動がないため、皮質の過興奮回路と機能的な柱状構造の異常な発達が起こります[33]。
脳が成熟して感覚入力を受け取り始めると、シナプスの数、種類、強度は次のように変化します。ニューロンアクティビティ。 この神経活動は、神経パターンへの固有の情報の追加を可能にするだけでなく、回路の改良を促進し、成熟した回路の開発に不可欠です。 出生後、樹状突起の形態形成は特に活動に依存する入力の影響を受けやすく、ニューロン樹枝状構造と確立する接続のタイプ[34]。 さらに、樹状突起の枝は、怪我や病気によって引き起こされた損傷に応じて改造することができます。 形を変えて変化に適応する能力は可塑性と呼ばれ、成人期を通して存在することが示されています[35,36]。
生後18か月の間に、樹状突起の形態形成とシナプス形成の速度が増加し、経験に依存するシナプスのリモデリングや剪定などの発達過程が、いくつかの神経発達の発達につながる誤ったタイミングと速度が提案されている臨界期に近づきます。障害[26,37,38]。 樹状突起およびシナプス刈り込みは、ニューロン、ミクログリア、および星状細胞の相互作用によって促進されます[39]。 剪定は2つの段階で行われます。感覚回路の正しい形成を確実にするために、出生直後（幼児期）。 そして、小児期、青年期、および成人期から、自己調節を含むより高い認知機能に関与する回路を改造するための移行中[39,40]。 異常な剪定は、異常な樹状突起の樹状突起とシナプス機能につながります。
興味深いことに、樹状突起の成熟といくつかの神経発達障害の行動症状の発現は時間的に相関しているようです[41]。 たとえば、自閉症スペクトラム障害（ASD）の発症は、幼児期に発生する樹状突起の成長と樹枝状化[42]、および小児期中期と後期の注意欠陥多動性障害（ADHD）症状の発現、および青年期後期の統合失調症と一致します。樹状突起およびシナプス刈り込み[40,41]。 ASDの病状は、興奮性/抑制性バランスの崩壊と高次の関連領域の異常な接続性に関連しています[43]。 ASDは、生後3年間の脳サイズの増加を伴うことが多いため、樹状細胞の異常増殖または剪定と正常細胞数の維持の不足が原因である可能性があると考えられています[42]。 ADHDとトゥレット症候群は小児期の後半に現れ、自己調節と抑制能力に関連する神経回路の接続性の欠如を特徴としています。 ADHDの患者は、定型発達の患者よりも遅く皮質の厚さのピークに達することも示されています[44]。 統合失調症の典型的な発症は、青年期または若年成人期に発生します。 統合失調症の患者では、思春期に皮質の菲薄化がより速いペースで起こり、年齢を一致させた対照と比較して隣接する領域に広がります[45]。 過度に薄くなる理由は、樹状突起の分岐の減少と細胞数の減少、またはより一般的には過度のシナプス刈り込みまたは不規則なシナプスリモデリングによるものであると提案されています[46,47]。 この情報から、正しい樹状突起の成熟を維持できないと異常につながると結論付けることができますニューロン機能と回路の確立。これにより、最終的に神経発達障害に関連する非定型の行動症状が発生します。 これに関連して、樹状突起の成熟イベントの特定のタイミングと、それらを支えるシグナル伝達メカニズムを検討することが重要です。
4.発達のタイムラインとニューロンの樹状突起形成とシナプス形成の調節
成熟したニューロンの形態は、細胞体から伸びる多数の高度に分岐したプロセスによって特徴付けられます。 これらの神経突起は、特殊化の前に、最初は同様の方法で軸索と樹状突起に広がり、棘ニューロンにおける後期樹状突起の特殊化の一部として脊椎が形成されます[2、3、8]。 樹状突起の樹状突起の段階は、（i）成長（最初の遅い段階とそれに続く速い伸長によって特徴付けられる）、続いて（ii）動的な伸長と収縮、（iii）樹状突起の安定化の最終期間につながると要約できます（図2 ）[2]。 これらに加えてニューロンプロセスに依存するため、特に環境の手がかりに依存する剪定期間が長くなります（[1]で確認）。 したがって、個々の細胞の種類、脳の領域、および種の間でイベントのタイミングにばらつきがありますが、樹状突起の樹状突起のステレオタイプの要素があります。
図2.樹状突起の樹状突起の主要なイベントが発生する比較時間枠をまとめた概略図。 樹状突起の分岐は、直後に続く一次分岐の形成から始まりますニューロン最終的な位置への移行。 次に、分岐のプロセスが発生して、二次および三次分岐、ならびに分岐伸長が形成されます。 この期間中、樹状突起棘の最初の形成であり、その後、シナプスの形成です。 樹状突起の枝、棘、シナプスの再編成と安定化は、発達過程の比較的遅い時期に起こります。 これらのイベントの比較時間枠は、マウス、ヒツジ、非ヒト霊長目、およびヒトの脳について示されています。 E-胚の日、GW-妊娠週、P-出生後の日。
4.1。 デンドライト開発の進行とタイミング
多くの種から収集されたデータは、樹状突起の枝の延長と枝の複雑さの増加がシナプス形成と相関している、人生の初期の樹状突起の拡大の一般的なパターンを示しています。 このプロセスは、青年期初期の再編成とシナプス刈り込みの期間の前に安定します。これは、成体の樹枝状構造とシナプス接続のパターンが確立されるためです（図を参照）。2）。 ゴルジ染色で視覚化された典型的な初期分岐パターンは、3〜9個の基底樹状突起とともに単一の頂端一次樹状突起を示しています[48]。 これらは、移動の完了後に拡張し、この時点で、主要な移動エッジが一次頂端神経突起から移行すると考えられています。 移動から樹状突起への伸長への切り替えは、少なくともマウスでは、出生後早期の皮質におけるSox11阻害の除去によって促進されるように思われる[49]。 軸索は一般に基底神経突起に特化し、残りは樹状突起に寄与します。 人間の脳では、最初の樹状突起の分岐が妊娠16〜26週の間に報告されており、36週まで増加します[50,51]、そして確立された、しかし初歩的な樹枝状構造が満期に存在し、皮質ニューロンはそれらの最大長の30〜55パーセントである[52]。 同様に確立された樹枝状化は、非ヒト霊長類の用語で説明されています[53]。 皮質ニューロンでは、基底樹状突起は尖端樹状突起よりも早く複雑さを確立しているように見え、用語の後に基底樹状突起で識別される新しい分岐順序はありません[52]。 マウスの脳では、これらのステップは主に出生後の最初の週に発生し、出生後の日（P）7-10頃に人間の用語とほぼ同等に分岐します（[の比較データを参照）49,54–56]例として）。 発達性脳損傷をモデル化するための別の一般的な動物である羊では、皮質内の樹状突起の樹状突起は妊娠の{{0}} .7–0.85頃に始まります（[のデータを参照]21,23,24]).
人間の前頭前野のV層ニューロンの分析は、樹状突起の拡張と分岐の急速な段階があり、5歳まで続くことを示唆しています[57]。 その後、樹状突起の枝の局所的な動的再編成が長期間続きます。 動的再編成のこの期間に関するデータの大部分は、樹状突起の樹状突起のこれらの段階を調節する分子メカニズムを調査する齧歯類または細胞培養の研究から得られます（以下で説明します）。 ゼブラフィッシュでのかなりの量の研究も存在し、特定の発達イベントを選択解除するために遺伝的に強化されたタイムラプスイメージングの能力を利用しています。 このレビューは主に哺乳類の脳からの発見に焦点を当てていますが、ゼブラフィッシュのデータはフィールドへの重要な追加であり、[58]。 マウスの脳からのデータは、P10による一次枝の形成を明確に示しており、約P40まで二次および三次枝の精緻化が続けられています[50]。 皮質領域間の樹状突起の樹状突起の変化は、新生児の人間の脳で検出可能であり、一次運動野が最初に発達するように見えます（より長い樹状突起とより多くの樹状突起棘の識別に基づく）[59]。 視覚および聴覚領域のシナプス密度も比較的早期に発達するようです[60]。 どちらの測定でも、前頭前野は成熟が遅れているように見え、樹状突起の枝はそれほど複雑ではありません[52]そして初期のシナプス数の減少[60]。 チンパンジーの脳からのデータは、同様の成熟パターンを示しています。前頭前野のニューロンは、青年期の剪定後まで精巧ではありませんが、最終的には他の皮質領域のニューロンよりも分岐パターンが複雑になります[53].
樹状突起の樹状突起の性差の証拠は、invivoとinvitroの研究の混合から、成長し始めています。 これらの研究は、P28のオスのマウスでは、メスのマウスと比較して、海馬ニューロンの樹状突起内の複雑さが明らかに増加していることを示しています[61]。 この結果はプライマリで複製されましたニューロングリア同じマウス系統のP0海馬組織からの培養物であり、少なくとも部分的にエストロゲン依存性であるように見えた[61]。 男性と女性の間の樹状突起アーバーの形成におけるこれらの違いは、神経発達障害の提示と診断においてよく認識されている性差を説明するのに役立つかもしれません。 Keilらの研究中。 （2017）これらの性差をエストロゲン受容体の活性化に関連付けます[61]、初代マウス中脳ドーパミン作動性に関するBeyer and Karolczah（2000）による研究ニューロン文化は、エストロゲンがニューロンの成長を刺激する可能性があることを示唆しています
CREBのcAMPおよびPKA由来のリン酸化に依存する代わりに、エストロゲン受容体[62]。 さらに、ミクログリアの発達（先天性および炎症後）の性差が観察された違いに寄与する可能性があることを示唆するマウス研究からのいくつかの証拠がありますニューロンアーボリゼーションとシナプス数[63].
4.2。 樹状突起棘とシナプス発達
樹状突起棘は、脳内のシナプスの受容性シナプス後コンパートメントを構成する微視的な膜突起です[15]。 棘には、神経伝達物質、神経ペプチド、受容体、シグナル伝達分子、イオンチャネル、およびシナプス伝達に関与する他のタンパク質が含まれています。 新しく形成された樹状突起は、シナプスと棘を欠いています。 紡錘体形成の間に、糸状仮足と呼ばれる細い指のような動的な突起が樹状突起のアーバーから出現します。 これらの糸状仮足は、軸索と接触すると未熟なシナプスを形成する可能性があります。 シナプスは糸状仮足の全長に沿ってその基部で発生する可能性があり、複数のシナプスを受け取る可能性があります[64]。 棘形成が進むにつれて、糸状仮足の長さと頻度が減少し、樹状突起は、収縮した糸状仮足から薄く、ずんぐりした、成熟したキノコ形の棘を生成し始めます[65].
とげのあるニューロンでの樹状突起棘の形成は、自然な遅延の後の樹状突起の分岐に続き、複数の樹状突起の分岐が存在する時期である妊娠36週までに、ヒト海馬のニューロンで未成熟な棘が検出されます。50]。 シナプスは、皮質領域に応じて3〜10シナプス/ 100umの範囲で、受胎後27週から検出できるため、脊椎形成は皮質のさらに早い段階で発生する可能性があります。60]。 シナプス密度は、約4歳でピーク（〜60シナプス/ 100 um）まで増加し、青年期には約35シナプス/100umの成人密度まで減少します[60]。 マウス皮質では、棘はP10の前は明らかに未成熟な状態で存在し、P20までに目に見えて成熟します[54]。 シナプスはP5から検出可能であり、P10〜17の間に大きな安定した数まで急速に増加します[66]。 シナプス形成のパターンは脳全体で異なり、皮質の裏返しの発達に続いて、外側の皮質層（II、III）と比較して内側の皮質層（V、VI）で早く始まります[60].
