パート1心筋虚血再灌流傷害の改善における中国の漢方薬の効果とメカニズム

Qing Liu、1,2 Jiqiang Li、2 Jing Wang、2 Jianping Li、1 Joseph S. Janicki、1およびDaping Fan1

1サウスカロライナ大学医学部、コロンビア、SC 29208、米国の細胞生物学および解剖学科

2広州大学第2臨床医学部漢方薬、広州510405、中国

連絡はDapingFanに宛ててください。 daping.fan@uscmed.sc.edu2013年7月24日に受領。 2013年8月26日改訂。 2013年9月4日受理学術編集者：John-Rong Sheu

Copyright©2013QingLiuetal。 これは、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンスの下で配布されるオープンアクセスの記事であり、元の作品が適切に引用されている限り、あらゆる媒体での無制限の使用、配布、および複製を許可します。

心筋虚血再灌流（MIR）損傷は、冠状動脈疾患に関連する罹患率と死亡率の主な原因であり、米国だけで年間約450人000人が死亡しています。中国の漢方薬、特に組み合わせたハーブ製剤は、伝統的なもので広く使用されています漢方薬何百年もの間心筋梗塞の治療のために。 の有効性が中国の漢方薬十分に文書化されているが、根底にある分子メカニズムはとらえどころのないままです。 このレビューでは、実験環境で抽出された化合物、単一のハーブ、またはハーブ製剤を使用して、細胞および分子のメカニズムを解明することに焦点を当てた最近の研究に焦点を当てています。 これらの研究は、古代の謎の間のギャップを埋めるための最近の取り組みを表しています中国の漢方薬心筋梗塞の治療における現代の細胞および分子生物学の概念。

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1.はじめに

心筋梗塞（MI）とそれに伴う生存可能な心筋の急性喪失は、先進工業国の主要な死因です。 患者がMIの急性期を生き延びたとしても、その後の有害な心筋リモデリングと心機能の障害は、患者の生活の質と5-年の生存に深刻な影響を及ぼします。 虚血性心筋への血流の早期回復は、心筋梗塞のサイズを制限することを目的とした一般的な治療戦略です。 ただし、再灌流は追加の細胞死を引き起こす可能性があり、多くの場合、逆説的に梗塞サイズが大きくなります。これは、心筋虚血再灌流（MIR）傷害と呼ばれる状況です。 MIRは、サイトカインとケモカインの急速な増加と、梗塞部位に隣接する脆弱な領域への白血球の流入を特徴としています。 この炎症反応は心筋細胞をもたらすだけではありませんアポトーシス急性期の間だけでなく、心臓機能をさらに損なう有害な心筋リモデリングをもたらす。 したがって、虚血再灌流（I / R）によって誘発される心筋炎を制限すると、急性死亡率が低下するだけでなく、長期生存率と生活の質も向上する可能性があります[1]。 中国の漢方薬、特に組み合わせた薬草製剤は、何百年もの間、MIの治療のために伝統的な漢方薬で広く使用されてきました。 このレビューの目的は、MIR損傷に関与することが知られているいくつかの要因と経路に対する、抽出された化合物、単一のハーブ、またはハーブ製剤の機械的効果に実験的に取り組む最近の研究を強調することです。

2.心筋虚血-再灌流傷害

2.1。 酸化ストレス。

活性酸素種（ROS）は、環境要因への細胞および組織の適応において生理学的および病理学的な役割を果たします。 通常、低レベルの酸素ラジカルと酸化剤が細胞内に存在し、細胞の恒常性、有糸分裂、分化、およびシグナル伝達を維持する上で重要です[2]。 しかし、MIRの間、ROS形成は著しく増加し、細胞傷害が発生します（図1）。 哺乳類細胞は、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）、カタラーゼ（CAT）、グルタチオンペルオキシダーゼ（GPx）などの内因性フリーラジカル捕捉酵素を発現しますが、これらの抗酸化防御はMIRでは不十分です[3、4]。 MIR損傷時の酸化ストレスは、ミトコンドリアの機能障害、興奮毒性、脂質過酸化、および炎症を促進するため、悪循環の一因となります[5–7]。

2.2。 無菌性炎症。

虚血と再灌流は無菌性炎症を引き起こします。 それにもかかわらず、MIRの結果は、侵入する微生物に向けられた宿主免疫応答の活性化と多くの表現型の類似点を共有しています[8]。 この無菌性炎症は、主にトール様受容体（TLR）と、アポトーシス細胞破片、フィブリノーゲン、高移動度群ボックス（HMGB）1、熱ショックタンパク質（HMGB）などの虚血性および再灌流心筋で生成される内因性リガンドとの相互作用によって引き起こされます。 HSP）[9]。 免疫細胞と心筋細胞のTLRおよびその他のシグナル伝達経路の活性化は、I / R領域での炎症反応の悪循環を引き起こし、重大な心筋細胞を引き起こしますアポトーシス（図1）。 急性I/R期間に続いて、心臓機能は有害な心筋リモデリングによってさらに損なわれます[10]。 急性期の炎症の大きさは、次の心筋リモデリング段階で心臓機能が損なわれる程度を決定します。 MIRの無菌炎症段階では、広範な実験的証拠によって示されるように、TLRは有害な役割を果たします[11]。 現在までに、11のTLR（TLR1–TLR11）が哺乳類で同定されています。 MIRの間、TLR4の発現は、機能不全の心筋と浸潤したマクロファージの両方で有意に増加するため、TLR4は炎症と心臓損傷の中心的なメディエーターであると考えられていることに注意してください。 TLR4は、MIRを含む無菌組織損傷のいくつかのモデルで炎症と臓器損傷のメディエーターとして同定されており、TLR4の可溶性阻害剤は野生型細胞の収縮機能障害を防ぐことができました[12]。 一時的な左前下行枝（LAD）動脈閉塞モデルを使用して、大山等。 影響を受けた心筋への好中球浸潤の減少を伴う、機能的なTLR4シグナル伝達を欠く2つの異なる系統のマウスで最初に観察された心筋梗塞サイズの減少[13]。 心筋細胞や他の多くの細胞型で発現するTLR2も、MIR中の心機能障害の病因に関与しています[14、15]。 TLR2、TLR4、およびTLR5の活性化は、炎症性サイトカイン、ケモカイン、および細胞表面接着分子の心筋レベルを増加させます[16]。 MIRにおけるTLR4およびTLR2の既知の役割を考えると、TLR4およびTLR2シグナル伝達の阻害は、MI患者の罹患率および死亡率を低下させるための有望なアプローチです。 MIR中に生成されるさまざまなTLRリガンドがあります。 たとえば、熱ショックタンパク質（HSP）は、細胞内タンパク質の折り畳みを促進する分子シャペロンのクラスです。 それらは、細胞外傷後に細胞外空間に放出され、血流送達を介して隣接する細胞または離れた細胞と相互作用する可能性があります[17]。 細胞外HSP60誘導アポトーシスTLRの活性化を介して[18]。 別の例は、損傷した細胞から分泌されるダメージ関連分子パターン（DAMP）タンパク質であるHMGB1です[19]。 これは、TLRおよび糖化最終産物（RAGE）の受容体に結合することにより、初期のMIRで主要な役割を果たし、炎症性経路の活性化と心筋傷害の増強をもたらします[20]。 実際、好中球を介した組織損傷の前提条件は、HSP60やHMGB1などの損傷した組織がMIR中に生成するさまざまな炎症誘発性刺激の「プライミング」効果です[21]。 腫瘍壊死因子-α（TNF-）やIL -1などのTLR活性化細胞によって放出されるサイトカインは、好中球の分極とマクロファージ接着分子-1（Mac {{ 17}}）[22]; 末梢好中球におけるMac- 1のアップレギュレーションは、MIRの非常に初期のイベントです[23]。

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2.3。 アポトーシスとミトコンドリア機能。

MIRは、以下を含む細胞死プログラムの活性化につながりますアポトーシス、オートファジー関連の細胞死、および壊死[24]。アポトーシスカスパーゼ-3とカスパーゼ-9を含む、組織化されたカスパーゼシグナル伝達カスケードが関与します。これは、細胞とその核の収縮を特徴とする細胞死の自己完結型プログラムを誘発し、原形質膜の完全性はプロセスの後半[25]。 アポトーシス因子Bcl-2とBaxのバランスは、虚血時に心筋細胞で変化することがわかっています[26]。 オートファジーは、細胞が外部の栄養素を取り込むことができない場合、栄養素の飢餓と成長因子の欠乏によって刺激されます。 オートファジーは、細胞がエネルギー恒常性と生存を維持するために、ATPの減少によっても活性化されます。 オートファジーは、主に急性虚血時のエネルギー産生を維持するのに役立つ可能性がありますが、再灌流の慢性虚血時に損傷した細胞小器官を取り除くように切り替えます[27]。 AMPK、JNK、NF-𝜅B経路などの複数の細胞シグナル伝達経路がMIR誘導心筋細胞に関与していることが示されていますアポトーシス（図1）。 AMPKは、エネルギー生成経路とエネルギー消費経路の調節を調整します。 その活性化は、虚血性損傷から心臓を保護することが示されています[28、29]。 特にミトコンドリアで活性化されたJNKシグナル伝達は、酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害、および細胞死に関連しています[30]。 これは、活性酸素種と窒素種によって媒介される細胞死の重要な調節イベントです[31]。 JNKは、TNF-𝛼刺激によるROS産生とシトクロムcを介した細胞死にも必要です。 Bcl -2ファミリーのメンバーは、このミトコンドリアのアポトーシス機構の重要な構成要素です。 研究によると、JNKミトコンドリア転座の遮断またはJNK阻害は、ROS産生およびミトコンドリア機能障害を予防し、I / R誘発性心筋細胞死の効果的な治療法となる可能性があります[32–35]。 核因子カッパB（NF-B）は、虚血および再灌流中のアポトーシスも調節します[36]。 TLRシグナル伝達経路は、NF-κBの核への移行を引き起こし、炎症性サイトカインの発現をアップレギュレーションします。 ただし、TLR/NF-BとPI3K/Aktのシグナル伝達経路間のクロストークとクロストークの変調により、心筋がI/R損傷から保護される可能性があります[37]。 さまざまな病的条件下で心臓細胞損傷に重要な機能を有するミトコンドリア依存性の内因性アポトーシス経路内で[38]、ミトコンドリア透過性遷移孔（MPTP）の開口部が極めて重要な役割を果たします[39]。 MPTP開放のイベントは、細胞内Ca2プラス、酸化ラジカル、ATPレベル、Bcl-2ファミリータンパク質のレベルなどのさまざまな要因の影響を受けます[40]。

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2.4。 骨髄幹細胞の移動。

骨髄間葉系幹細胞（BMSC）は、血管新生因子を分泌する多能性細胞です。 損傷した組織は、CXCR4などの特定の受容体、および/または間質細胞由来因子-1（SDF -1）を含むそれらのリガンドを発現し、BMSCの輸送、接着、浸潤を促進します。 MIRの間、BMSCは虚血組織に優先的に引き付けられて保持されます[41、42]。 低酸素微小環境の結果として、これらのBMSCは高レベルの血管内皮増殖因子（VEGF）を産生し、血管密度の増加をもたらし、心筋の再生とリモデリングを促進します[43、44]（図1）。 2.5。 血管新生。 血管新生とは、毛細血管の発芽、架橋、腸重積症、および/または肥大を指します。 MI修復の後期段階では、虚血性心筋への血流の増強は、真の血管新生または既存の冠状動脈側副血行路の動員のいずれかから生じる可能性があります[45]。 VEGFは内皮細胞特異的な血管新生因子であり、内皮細胞の増殖、遊走、およびタンパク質分解活性を刺激する血管新生の重要な調節因子でもあります[46]。 虚血または冠状動脈閉塞は心筋のVEGF発現を誘発し、これは血管新生によって誘発される組織血流の回復とさらなる組織損傷の防止につながります（図1）。 さらに、VEGFは生理学的および腫瘍血管新生中の強力な生存因子であり、内皮細胞で抗アポトーシスタンパク質の発現を誘導することが示されています[47、48]。

2.5。 その他の要因。

ATP感受性カリウム（KATP）チャネルサブユニットとATPase、およびカルシウム（Ca2 plus）4の活性化も、MIRに関与しています（図1）。 虚血再灌流は、通常の生理学的条件下では開かないいくつかのイオンチャネルを活性化する可能性があります。 そのようなチャネルの1つはKATPチャネルであり、その活性化はカリウムイオンの流出、過分極、および活動電位の再分極を促進します。 結果として生じる活動電位持続時間の短縮は、ナトリウムとカルシウムの総流入を減少させ、細胞内カルシウム（Ca2 plus）の過負荷を軽減し、それが次に心筋収縮力を弱め、心筋酸素消費を減少させます。 したがって、KATPチャネルの開放は、MIR損傷から心臓を保護する上で積極的な役割を果たします。

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