パート 1. 獲得免疫反応の性質、エピトープ特異性、および結果として生じる SARS-CoV からの防御-2
Apr 17, 2023
概要
SARS-CoV-2 のパンデミックに対する世界的な主要な対応は、このウイルス感染に対する免疫を強化すると期待される多数のワクチンをできるだけ早く診療所に届けることでした。 これらのワクチンの迅速な開発と試験（少なくとも短期的な有効性と安全性の観点から）は賞賛に値するが、自然宿主のワクチン耐性の重要な免疫要素についての研究と理解が不足しているにもかかわらず、このようなことが起こったことを認識すべきである。ウイルスの存在により、この取り組みは医学史上でややユニークなものとなっています。 逆に、以下のレビューが指摘するように、粘膜表面での呼吸器感染症は、全身性（血液媒介）病原体によって引き起こされる感染症には典型的ではない免疫クリアランス機構の影響を受けやすいことを示唆する重要な観察が過去にありました。 したがって、ウイルス感染に対する自然免疫と獲得免疫の役割、およびウイルス排除のための最適な獲得免疫抵抗機構 (B 細胞または抗体媒介対 T 細胞媒介) を理解することが重要である可能性があります。 この情報は、ワクチン開発を導き、ワクチンの成功を監視するために必要です。 多くの病原体がその宿主と準共生関係に入り、各病原体は別の病原体によるその存在の変化に応じて連続的な変化を起こすことはすでに知られています。 過去 3-6 か月間に発達した宿主の免疫に伴うその後のウイルス変異体の進化は、完全に予測可能な反応であり、広範な懸念を引き起こしています。 不明な点は、ヒトへの新しいワクチンの使用が、まだ特定されていない他の意図しない副作用を引き起こすかどうか、また、もし発生する場合、これらの副作用をどのように、また回避できるかどうかです。 私たちは、便宜を図るために十分に裏付けられた多数の免疫学的研究を無視するのはよくない習慣であると結論づけています。
キーワード
SARS-CoV-2; 宿主抵抗性。 先天性免疫; 獲得免疫; 粘膜免疫。 ワクチン;シスタンケの利点.
序章
過去 18 か月間、世界は 2019 年末に中国の武漢で発生したコロナウイルス感染症によるパンデミックの惨禍に見舞われてきました。-2020 半ばまでに、この問題に対処する方法については明らかに世界的なコンセンサスが得られました。社会経済的および医療的ジレンマは、ユニバーサルワクチン接種プログラムを迅速に開発して実施することでした。 しかし、過去の先例とは異なり、これは、問題の病原体に対する宿主の耐性の自然な性質に関する詳細な知識と研究が比較的不足しているという状況下で、また、新しいワクチンの設計を「急ピッチで進めている」という状況下で起こっている。この場合も、そのようなワクチン投与の短期的および長期的な影響についての詳細な知識が不足しているため、臨床使用は不可能である。 同様に、そのようなワクチン投与の短期的および長期的な影響についての詳細な知識も不足しています。 最近のレビューでは、SARS-CoV-2の予防接種に関する（当時の）現状の理解と、これが将来の予防ワクチン接種のアプローチにどのような影響を与える可能性があるかについて議論されました。 そのレビューで提起された懸念の 1 つは、最適な免疫防御を提供する可能性のある免疫応答の性質を理解するために投資されている努力が少なすぎるということでした。 以下は、この理解を改善するためになされた進歩の分析であり、これらの進歩が SARS - COV - 2 パンデミックに対する世界的な対応にどのように影響し、さらに影響を与える可能性があるかについて分析したものです。
哺乳類の免疫には、先天性と適応性の両方の側面があります。 自然免疫は、地球上の生物種の 95% で急速に (1-2 日) 発達する唯一の免疫機構であり、免疫記憶を示唆する証拠もいくつかあり、「トレーニングにより (同じ病原体による) 再感染に対する防御が強化され、免疫力も強化されます」この新しいアイデアは、長い間、記憶を示す唯一の免疫システムであると考えられていた適応免疫との密接な関係を示唆しています。
図 1 は、デアミナーゼ変異原性活性、SARS-COV-2 感染、インターフェロン刺激遺伝子 (ISG) 経路の役割、宿主の自然免疫応答および適応免疫応答、およびその後の側副細胞の蓄積の可能性の間の因果関係を示しています。ダメージ。 デアミナーゼを含む自然免疫は、MUL を通じて病原体を抑制することを目的としています。 ほとんどが非遺伝的経路です。 デアミナーゼによる SARs-Cov-2 RNA ゲノムの遺伝的標的化、つまり自然免疫によって誘発される病原体ゲノムの変異は、その複製効果に影響を与えます。 デアミナーゼ APOBEC3B および APOBEC3Gin は 20 年間研究されており、ウイルスの効力と機能に影響を与えるよく特徴付けられたメカニズムを備えているため、現在では一般的に「ウイルス クラッシャー」と呼ばれています。 これは、SARS-CoV-2 ウイルスを抑制または排除するための自然免疫防御の第一線です。 外来病原体に対する ISG 誘発デアミナーゼ攻撃中に、転写された非 g 遺伝子 DNA にいくつかの未修正の de novo 変異が蓄積する可能性があり、感染組織にさらなる細胞損傷を引き起こす可能性があります。
図 1. 病原体損傷後の下流の自然免疫変化と適応免疫変化を関連付けるモデル。
自然免疫トレーニングに関与するメカニズムには、病原体応答に関連する遺伝子のより迅速な活性化につながるエピジェネティックな変化 (DNA メチル化の変化、ヒストン脱アセチル化酵素活性) が関与している可能性があります。 遺伝子部分におけるエピジェネティックな化学的変化は、転写中の脱アミノ化の標的となり得る遺伝子領域の一部またはすべてを構成します。 逆に、生物の生存と正常な機能を維持するために DNA 忠実度を維持する必要がある、脱アミノ化から化学的に保護されている領域は保存されていると考えられます。 Guoらによる画期的な研究では、TET1遺伝子と発がん性アデノシンデアミナーゼAPOBEC1が、領域特異的なニューロン活動によって誘発されるDNAメチル化変化に積極的に関与していることが判明した。 自然免疫応答トレーニングの概念は、BCG ワクチン接種を受けた同じ集団の乳児死亡率、さらには成人死亡率が、そうでない集団よりも低いことをある程度説明するのに役立つかもしれない（アジュバントと混合した BCG は、自然免疫応答の優れた誘導剤である）。 -BCGワクチン接種を受けた集団。 ワクチン開発において、BCGを介した自然免疫訓練は、高齢者ボランティアを対象としたACTIVATE試験の基礎原理であり、細菌性疾患、さらに最近ではSARS-CoVに対する感受性の低下におけるBCGの寄与を評価することを目的としている-2感染。
先天性および後天性免疫不全は、特に高齢者に顕著です。 自然免疫は、I 型および III 型インターフェロン誘導性の抗ウイルス免疫を通じて、感染した健康な被験者のウイルス複製を迅速に制御します。 この素早い先天的反応を欠いている高齢患者は、SARS-CoV-2感染後に罹患率や死亡率の増加などの重篤な転帰を引き起こすリスクが非常に高くなります。 図 1 などで説明されているように、タイプ 1 およびタイプ III インターフェロン誘導性遺伝子には、APOBEC および ADAR 誘導性発現が含まれており、これらは今度は、「ハプロタイプスイッチング」の遺伝子を発現する SARS-COV-2- で発現する可能性があります。その結果、一部の被験者、特に自然免疫が損なわれている人々に見られるように、ウイルスの遺伝パターンの多様化につながります（以下を参照）。
適応（獲得）T および B リンパ球媒介免疫は、確かに主に免疫記憶に関与していますが、病原体にさらされてから約 10-14 日後まで活性化されませんが、通常は自然免疫よりも優れた病原体認識の多様性を示します。 病原体耐性を強化するための意図的なワクチン接種によって獲得免疫機構がどのように発揮されるかを理解した経験と、その結果報告された世界的な疾病制御における数多くの成功を考慮すると、この戦略が過去に重要な戦略として使用されてきたことは驚くことではありません。現在のパンデミックに対処するための 12-18 か月にわたる取り組み。 以下の議論では、自然感染またはワクチン接種後の防御における抗体（B 細胞媒介）および T 効果免疫の重要性について、また、自然獲得またはワクチン誘発による宿主耐性の増加に病原体がどのように反応するかについて、これまでに学んだことを概説します。 。 さらに、現在の「有効な」ワクチンで指摘されている予期せぬ悪影響のいくつかと、それがワクチン学の将来の方向性にどのような影響を与える可能性があるかについて簡単に概説します。
免疫力向上に対するシスタンケの効果
1. SARS-CoV-2 抗体反応と SARS-CoV-2 防御における不均一性
感染者の細胞へのウイルス侵入に関する初期の研究では、ウイルスの侵入が SARS-CoV-2 のスパイク (S) タンパク質の受容体結合構造ドメイン (RBD) に依存していることが示されました。 したがって、自然感染者およびワクチン接種者を対象とした多くの研究は、抗体によって認識される RBD のエピトープ (異なる固有の抗原構成) に焦点を当ててきました (以下の T 細胞を参照)。 自然感染および回復後のウイルス中和力価は低いにもかかわらず、回復した個体では、Sタンパク質のさまざまなRBD構造ドメインに対するIg応答の共通性が見出されました。 注目すべきことに、自然感染した新型コロナウイルス被験者の独立した分析では、抗体力価と商業臨床検査機関を使用して測定された血清中の中和活性との間に非常に弱い相関関係が示された。 独立した研究では、SARS-CoV-2感染後に抗原特異的Ig応答を引き起こすさまざまなB細胞サブセットを調べていたため、これはおそらく驚くべきことではありません。 このグループは、B 細胞がスパイクイン (S)、ヌクレオカプシド (NP)、およびオープン リーディング フレーム (ORF) タンパク質 (一貫して 7a および 8) タンパク質に特異的な個別の機能的部分集団に分離できるが、S 特異的 B 細胞のみが分離できることを報告しました。細胞には記憶 B 細胞クラスターが豊富に含まれており、これらの細胞からのモノクローナル抗体 (mAb) は効率的に中和されました。 対照的に、ORF8 および NP 特異的 B 細胞はナイーブおよび先天性様クラスターに富み、これらの標的に対するモノクローナル抗体は中和されませんでした。 繰り返しますが、15 個の SARS-CoV-2 陽性対照および 30 個の陰性対照のウイルス抗原および抗体プラットフォームに対する血清 Ig の結合が研究され、ウイルスの中和が評価されました。S-IgG3 がウイルスの予測において最高の精度を提供すると報告されました。血清学的に陽性の個人における活性を中和する。
エピトープ結合の最近の分析では、保護効果を評価するために RBD に対する Ig 応答を分析することの複雑さが浮き彫りになっています。 既知の構造を持つ 38 個の RBD 結合中和抗体は、ほとんどがウイルス感染患者から分離され、5 つの一般的なクラスターにグループ化され、RBD 上の異なる非中和表面を記録することができました。 これらの中和抗体は最大で同時に RBD に結合することができ、これはワクチン設計に重要な意味を持ちます。 これらの臨床分析は、保護における S タンパク質の RBD に対する応答の重要性を強調しており、これは動物モデル研究からの独立したデータによって裏付けられています。 シリアンハムスターにおける高用量の SARS-CoV-2 攻撃の後、S タンパク質受容体結合ドメインの RBD 上の 2 つのエピトープへの強力な中和抗体 (nAb) の受動的転移により、体重と体重を維持することで病気に対する防御がもたらされました。低肺ウイルス力価モニタリング。 さらに、改変型SARS-CoV-2-タンパク質（ウイルス感染細胞上の抗rbd Igおよび可溶性ヒトACE2受容体によって認識される）を発現する組換えポックスウイルスでマウスを免疫すると、トランスジェニックヒトを受動的に保護する中和Igが産生された致死性の SARS-CoV-2 感染による ACE2 マウス。 ネオコロナウイルスの感染前に牛痘ベクターを接種して免疫したトランスジェニックマウスは、ネオコロナウイルスの鼻腔内感染後、3週目でも7週目でも罹患や体重減少を示さなかった。 さらに、肺では感染性 SARS-CoV-2 やサブゲノム ウイルス mRNA は検出されませんでした。 さらに、サイトカインおよびケモカインの mRNA の誘導が大幅に減少することが報告されており、2 日目に 1/8 rMVA ワクチン接種マウスの鼻甲介で少量のウイルスが検出されました (その後は検出されませんでした)。
これらのデータにもかかわらず、小児における SARS-CoV-2 感染は同じ臨床症状を示さず、感染後に同じ免疫反応を引き起こさないことを認識する必要があります。 小児は重度の呼吸器疾患をほとんど患っていませんが、川崎病に似た多系統炎症症候群を発症する可能性があります。 SARS-CoV-2- 特異的 Ig の多様性と特異性は、成人に比べて小児では低く、小児と成人の両方が S タンパク質に対して IgG、IgM、および IgA Ab を産生しますが、核キャプシドに対して顕著な反応を示すのは成人だけです（ N) タンパク質。 SARS-CoV-2-に感染した成人コホートと比較して、子供の中和活性は著しく低かった。 ワクチン接種に対する 2 つのコホートの相対的な反応に関するデータは入手できません。
標準化されたシスタンシュ
2. SARS-CoV-2に対する防御における粘膜免疫の役割
鼻または経口経路によって侵入する病原体に対する最良の防御免疫形態は、局所分泌型 IgA 応答であることは長年知られてきました。 ワクチン接種を受けた個人における SARS-CoV-2 の再感染と伝染に関する最近の分析、およびインフルエンザと SARS-CoV-2 の予防接種を評価する研究は、この概念と一致しています。 フロバーグら。 は、血清抗体反応のない自然感染の場合に粘膜 IgA 反応が検出され、この場合、粘膜抗体レベルがウイルスの中和と強い相関があることを報告しました。 現在のパンデミックの臨床的後遺症に対処する主要な手段として SARS-CoV-2 ワクチン接種に焦点が当てられていることを考えると、ワクチン誘発性の粘膜免疫にほとんど注目が払われていないことは憂慮すべきことです。 これは、2021年4月20日に報告された、ワクチンの有効性に関するCDC最新情報で報告された観察結果の少なくとも一部を説明するのに役立つかもしれない。この観察結果では、感染したワクチン接種者では疾患の重症度が大幅に軽減されたにもかかわらず、感染に対する防御はほとんど示されていなかった。 スミスら。 SARS-CoV-2感染後の全身免疫と粘膜免疫は、治療と病理学的解釈に重要な意味を持つ全身免疫と粘膜免疫の間の重要な二分法であると報告しました。 ロペスらによる最近の独立した研究。 およびチーマーラら。 彼らは、抗ウイルス性インターフェロンの供給により、鼻咽頭粘膜上皮細胞がSARS-CoV-2の増殖を阻害できること、したがってインターフェロン誘導性粘膜遺伝子が感染のバイオマーカーとして機能することを示しました（自然免疫のセクションの上記および下記を参照） ）。
別の研究では、SARS-CoV-2に対する体液性反応を測定し、SARS-CoV-2に自然感染した159人の患者の血清、唾液、気管支肺胞液に存在する特異的中和抗体の分析が含まれていました。 ここでも、初期のウイルス特異的な体液性反応は IgA 抗体によって支配され、感染後 3 週間でピークに達し、IgA は IgG または IgM 抗体よりもウイルスの中和に大きく寄与しました。 抗ウイルス IgA 血清濃度は 1 か月後に減少しましたが、IgA は最長 10 週間唾液中で検出可能でした。 同じ結論はバトラーらによっても独立して得られた。 彼らは、血清の中和とエフェクター機能が全身の SARS-CoV-2- 特異的 IgG 反応の量と関連しているのに対し、粘膜の中和は鼻の SARS-CoV-2- IgA およびそれほど重篤ではない疾患と関連していることを認識しました。 最近の研究では、米国の 2 つの独立した mRNA ワクチン (Pfizer/BioNTech の BNT162b2 と Moderna の mRNA-1273) によって誘発される粘膜免疫の性質が調査されました。 どちらのワクチンも、RBDに対する中和抗体（nAb）を含むSARS-CoV-2タンパク質に対する抗体を誘導し、2回目のワクチン接種後に力価の大幅な増加が観察されました。 同様に、mRNAをワクチン接種した医療従事者の唾液サンプル中にsタンパク質とRBD抗体が報告されており、両方のワクチンを接種した被験者の100パーセントが唾液中にIgGを示し、50パーセントが唾液中にIgAを示しました。
動物におけるワクチン誘発性の粘膜免疫に関する研究は限られているが、報告されている。 融合済みの安定したスパイクインタンパク質（ChAd-SARS-CoV-2-S）をコードするチンパンジーアデノウイルスベクターワクチンが研究され、SARSを予防するためにヒトアンジオテンシン変換酵素2受容体を発現するマウスに筋肉内投与されました。 CoV-2感染。 SARS-CoV-2感染後のウイルスRNAアッセイで確認されたように、単回投与は全身性の体液性および細胞性免疫反応を誘導し、無菌免疫を誘導することなくマウスを肺感染、炎症、および病理から保護した。 対照的に、同じワクチンを単回鼻腔内投与すると、高レベルの中和抗体が誘導され、全身および粘膜の IgA および T 細胞反応が強化され、上気道および下気道における SARS-CoV-2 感染が防止されました。 マカクザルを使った研究では、ワクチン変力開始と追加免疫の両方を受けた動物と、ワクチン変力開始のみで鼻腔内追加免疫を受けた動物とが比較されました。 使用されたワクチンは、SARS-CoV-2 S タンパク質アジュバント ワクチンでした。 ワクチン接種は持続的な細胞免疫系と粘膜に結合抗体と中和抗体のみを誘導しましたが、鼻腔内追加免疫戦略の使用ではT細胞とIgGの反応が弱まり、二量体IgAとIFNが増加しました。 元の対照と比較して、SARS-CoV-2攻撃後の動物群の上気道または下気道ではサブゲノムRNAは検出されず、これも粘膜免疫戦略の有効性を裏付けています。
小児を対象とした研究では、粘膜免疫（およびその誘導）の重要性と、SARS-CoV-2感染に対する無効な免疫がさらに明らかになりました。 小児でより重篤になる傾向がある他の呼吸器ウイルスの症状とは異なり、小児の SARS-CoV-2 感染は通常、より良性の経過をたどります。 ピアースら。 SARS-CoV-2のコピー数、ACE 2、およびTMPRSS2遺伝子発現は小児と成人で類似しているが、感染した小児では自然免疫経路刺激分子（IFNシグナル伝達、NLRP3炎症小胞、および他の先天的経路関連遺伝子の発現）。 IFN- 2、IFN-、IP-10、IL-8、および IL-1 タンパク質レベルは、成人と比較して子供の鼻水で高く、SARS-CoV{{17 }}特異的 IgA および IgG レベルは両グループで同様でした。 感染後の病気の経過は、成人コホートよりもすべての小児ではるかに良性でした。 病原体から粘膜表面を保護する際の分泌型二量体 IgA (sIgA) の重要性と、SARS-CoV-2 に対する免疫における粘膜 sIgA の重要性を示唆する証拠 (上記参照) を考慮すると、Quinti の報告によりさらなる関心が高まっています。他。 これは、感受性が高く、疾患の進行がより激しい被験者では、SARS-CoV-2-特異的IgAおよび分泌型IgAが（遺伝的）欠如していることを示している[49]。 彼らが指摘したように、他の一次抗体欠損症とは異なり、選択的 IgA 欠損症は通常「沈黙の」認識されていない疾患ですが、SARS-CoV-2 感染に対する反応の変化の（未解明の）重要な原因である可能性があります。 Colleenらはまた、IgA欠損症患者ではSARS-CoV-2に対する感受性が増加していることを実証した。
カンカンキエキス
3. SARS-CoV-2に対するT細胞免疫
活性化された T リンパ球がウイルス感染に対する防御免疫に重要であることは以前から知られていました。 これは、B 細胞と T 細胞によるまったく異なる抗原認識について我々が知っていることと一致しています。 後者は、ウイルス感染時に変化する細胞表面のMHC提示エピトープを認識するため、感染細胞内で生きたウイルスの複製が完了する前に潜在的な「ウイルス工場」を破壊する可能性があります。 前述したように、（血清）Ig をモニタリングすると病原体に対する免疫応答の発生を評価しやすくなりますが、感染した宿主における防御免疫の発生に関する情報はほとんど得られない可能性があります。 この問題については、最近のレビューでさらに詳しく説明されています。 特に軽度の感染症では、抗体反応と疾患の相関関係は低く、通常、より強い反応はより重篤な臨床疾患を反映しています。 対照的に、ウイルス反応性 T 細胞免疫はより長く持続し、SARS-CoV-2 による自然感染は CD4 および CD8 T 細胞による広範なエピトープ カバレッジを誘導します。 S タンパク質免疫は Ig 応答に比べて制限が緩いですが、疾患の転帰との関連性はまだ解明されていません。 抗体反応だけでなく、臨床結果と細胞性免疫の臨床検査マーカーとの相関関係は、自然感染やワクチン接種後の防御免疫の誘導を最適化する方法をさらに明らかにする可能性があります。 このような調査の予備報告は最近、ChAdOx1 nCoV-19 ワクチンの単回投与後最大 8 週間の 18-55 歳の被験者を対象として発表されました。 CD4 T 細胞応答は、インターフェロンおよび腫瘍壊死因子サイトカインの分泌によって特徴づけられ、IgG1 および IgG3 抗体が優勢でした。 一部の CD8 プラス T 細胞も単機能性、多機能性、細胞傷害性表現型に誘導されていますが、これまでのところ臨床的重要性はほとんど証明されていません。 最近、自然感染後の CD8 T 細胞免疫に関するより詳細な研究も報告されています。 SARS-CoV-2 プロテオームの構造標的と非構造標的を標的としたところ、多数の CD8 プラス エピトープと複数の (6) HLA で非常に不均一な応答が見つかり、最大 52 個の固有のエピトープが記録されましたが、結果との関連性はありませんでした。まだ確認されていない。
Zhuang らは、T 細胞耐性メカニズムをより深く理解するために動物を研究しました。 彼らのデータは、I型インターフェロン経路がマウスのSARS-CoV-2感染後に最適な抗ウイルスT細胞応答を生成するために重要であり、T細胞ワクチン接種が感染動物を重篤な疾患から部分的にさえ保護する可能性があることを示唆しています。
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レジナルド・M・ゴルチンスキー1、ロビン・A・リンドリー2,3、エドワード・J・スティール4,5とナリン・チャンドラ・ウィクラマシンハ6,7,8
1. トロント大学医科学研究所、免疫学・外科、オンタリオ州トロント、カナダ M5S 3G3
