パート1腎内皮細胞の表現型の多様性と代謝の特殊化
Mar 21, 2022
連絡先：Audrey Hu Whatsapp / hp：0086 13880143964メール：audrey.hu@wecistanche.com
セバスチャンJ.デュマ1,6、エルダメタ1,6、ミラボリ1,6、Yonglun Luo 2,3、Xuri Li4 、Ton J. Rabelink5 とピーター・カーメリエット1,4
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要約|
哺乳類の複雑な多細胞生物は、生物全体の生存のためにさまざまな器官の機能的協力に依存しています。 The腎臓体液量と組成の恒常性を維持することにより、このプロセスで重要な役割を果たします。これにより、他の臓器がそのタスクを実行できるようになります。 腎内皮は、他の臓器の内皮とは異なる表現型および分子特性を示します。 さらに、成人の腎臓血管系は、ほとんど静止しているが代謝的に不活性ではない内皮細胞（EC）の多様な集団で構成されており、肝臓糸球体、皮質、および延髄。 これらの各集団は、血漿のろ過、水と溶質の再吸収と分泌、尿の濃度など、特定の機能をサポートします。 これらの多様なEC集団の転写プロファイリングは、それらが局所的な微小環境条件（低酸素、せん断応力、高浸透圧）に適応し、腎臓機能をサポートできるようになったことを示唆しています。 微小環境由来の血管新生因子へのECの曝露は、ECの代謝に影響を及ぼし、持続します肝臓EC由来の内分泌因子が明確な微小環境のニッチを維持するのに対し、発達と恒常性。 腎疾患との関連で、腎ECは、局所微小環境の病理学的変化に応答して代謝と表現型の変化を示し、腎機能障害をさらに促進します。 腎臓ECの多様性と専門性を理解することは、腎臓病の治療のための新しい道を提供する可能性があります。肝臓再生。
哺乳類の血管系は、全身に広がる2つの接続された高度に分岐したネットワークで構成されており、それぞれに特定の役割があります。 血管系は、実質組織に酸素と栄養素を供給し、老廃物の除去、免疫監視、免疫細胞の輸送、凝固、および組織の維持と再生のための内分泌シグナルの生成を促進します1。 対照的に、リンパ管系は、血管外漏出した間質液を透過性の毛細血管から静脈に排出し、免疫細胞の輸送と脂質の輸送を促進します2。 すべての血管は血液内皮細胞（BEC、以下ECと呼びます）で裏打ちされていますが、リンパ管内皮細胞（LEC）はリンパ管の最内層を形成し、各集団がその血管系固有のタスクをサポートします。 ただし、内皮の不均一性は、血液とリンパ管内皮の幅広い違いをはるかに超えています。 特に、さまざまな臓器のECは、臓器の特定の機能をサポートする独自の分子プロファイルを示します3–6。 The肝臓利点腎臓上皮系に密接に関連している高度に専門化された血管系から7。 具体的には、表現型が異なる腎内皮細胞（REC）の集団が、肝臓、糸球体、皮質、および髄質—特定の腎臓のタスクをサポートします8,9。 重要なことに、技術の進歩により、単一細胞レベルでのRECの不均一性の研究が可能になり、腎臓の健康と疾患におけるそれらの専門的な役割についての新しい洞察が得られました。6,10,11.
The肝臓体液の量と組成を調節し、生物の恒常性を維持するために重要です7。 腎臓は心拍出量の20〜25％を受け取り、ステレオタイプの血管構造を示します。 このアーキテクチャは、酸素と栄養素の供給を可能にするだけではありません。腎臓、しかしまた、血漿のろ過、ろ液からのイオンと代謝物の再吸収、一次尿中のイオンと代謝物の分泌、および尿中濃度への参加を可能にします7,8。 これらの高度に調整されたプロセスにより、細胞外液量、血圧、浸透圧、およびイオン濃度の微調整が可能になります7,8。 腎臓はまた、代謝廃棄物を排出するだけでなく、例えば、グルコース（糖新生を介して）およびアミノ酸を放出することによって、循環代謝物レベルを調節します。12。 哺乳類の臓器は、循環を介して代謝物を継続的に交換し、選択的に使用して自身の代謝活動をサポートします12.
したがって、異なる臓器内のECの代謝機能は、異なる臓器におけるECの代謝トランスクリプトーム分析からの所見によって裏付けられているように、おそらく臓器固有の違いを示しています。6。 さらに、ECの代謝可塑性により、ECは、代謝のニーズと機能に関して環境の変化に適応し、対応することができます3,13。 新たな証拠は、肝臓腎臓機能をサポートするように代謝トランスクリプトームを調整する10.
RECの機能障害は、急性または進行性の喪失を伴う肝臓関数14,15。 この機能不全は、動脈血管収縮の増加および腎血流の減少、免疫細胞の接着および浸潤に有利な炎症誘発性および血栓形成促進性の表現型の獲得、ならびに微小血栓の形成、内皮からの壁周囲細胞の解離に関連している。層、間質性浮腫をもたらす内皮バリアの破壊、尿細管周囲毛細血管の希薄化（それにより腎臓低酸素症を促進する）、および腎臓線維症に寄与する内皮から間葉への移行16,17、これは内皮が腎臓から保護するために標的とされる可能性があることを示唆している損傷および/または腎機能の再生。
このレビューは、私たちの現在の理解を要約したものです肝臓血管系、微小環境に関連するRECの表現型、分子、および代謝の不均一性の理解における最近の進歩に焦点を当てています。 また、治療戦略としてREC代謝を標的とする潜在的なアプリケーションについても説明します。肝臓病気または腎臓の再生のため。
キーポイント
•内皮は、おそらく異なる臓器機能をサポートするために、異なる臓器間で異なります。
•複数の特殊な内皮細胞表現型が、腎糸球体、皮質、および髄質内に共存します。 これらは、糸球体濾過、イオンと代謝物の再吸収と分泌、および尿中濃度をサポートするように機能します。
•のさまざまなローカル微小環境肝臓腎内皮の分子的および代謝的不均一性を形成します。 逆に、内皮細胞由来の内分泌因子は、さまざまなニッチを維持します肝臓微小環境。
•腎内皮細胞の代謝は、以下の状況で変化する可能性があります肝臓部分的に微小環境の変化の結果としての怪我や病気。
•腎内皮細胞の表現型の多様性と代謝の特殊化についての理解を深めることで、の治療肝臓病気と肝臓再生。
腎内皮の不均一性
腎臓の血管の解剖学
The肝臓腎動脈を介して血液が供給されます。肝臓腎門を介して、分節動脈、腎葉間動脈、弓状動脈、および小葉間動脈に分岐し（図1a）、最終的には、糸球体血流および糸球体濾過率（GFR）の制御に関与する高抵抗血管である輸入細動脈に分岐します。 18.18。 輸入細動脈から、血液は糸球体房に入ります。これは、高度に有窓の糸球体毛細血管のネットワークであり、成人では血漿の限外濾過が約120〜140 ml / minの速度で発生し、低分子量の溶質が糸球体から通過できるようにします。ボーマンのスペースへの毛細血管19。 血漿の一部がろ過された後、血液は輸出細動脈を通って糸球体房を離れ、遠位尿細管と近位尿細管を血管新生し、皮質の傍尿細管毛細血管網を形成します。 傍尿細管毛細血管内の血液は、高分子量の溶質が豊富であり、糸球体限外濾過中に体液が失われるため、体液含有量が低くなります。 したがって、傍尿細管毛細血管は、近位からの水、イオン、および必須栄養素の再吸収に専念しています7,20および遠位尿細管21。 H plus（ref。22）やK plus（ref。23）などのいくつかのイオン、およびクレアチニンなどの分子24および薬物代謝物25糸球体毛細血管によって完全に濾過されなかったが、それでも体から排除する必要がある—傍尿細管毛細血管から近位尿細管または遠位尿細管の上皮細胞に移動して、尿中に分泌および排除されます21。 傍髄質ネフロンからの輸出細動脈は、毛細血管叢を介して上行直細動脈（AVR）と相互接続する下行直細動脈（DVR）を生じさせます。 AVRとDVRはヘンレループに対して向流を実行し、髄質の向流交換に参加します。これは、後で説明するように、尿濃度の浸透圧勾配を維持するために必要です26。 最終的に、皮質および髄質の毛細血管系は、AVRとともに、皮質髄質接合部で静脈系に合体します。 より具体的には、腎静脈血管系は、傍尿細管毛細血管およびAVRから小葉間および弓状静脈に血液を排出し、次に葉間静脈に排出し、最終的に腎静脈を形成します。肝臓hilumそして最後に下大静脈に分岐します7.
The肝臓リンパ管からも供給されます。リンパ管は、肝臓血管系27（図1a）。 それらは主に腎皮質に存在し、その主な役割は、尿細管と毛細血管の間の間質腔から体液と高分子（アルブミンなど）を除去することです。28。 それらはまた免疫細胞の浸潤およびその後の炎症において役割を果たします29。 糸球体では、糸球体の房に侵入することなく、ボーマン嚢を取り囲んでいます。28。 対照的に、従来のリンパ管が腎髄質に存在することはめったにありません。 この領域では、間質液と高分子がAVRによって除去されます。これは、リンパのような特徴を持つハイブリッド血管の一種です。28,30.
腎内皮細胞の表現型
異なる臓器からのECは表現型的に異質である3–6,31。 REC、特に糸球体ECのユニークな特性は、長い間高く評価されてきました。 マウスからのECのグローバルな転写プロファイリングにより、臓器特異的なトランスクリプトームシグネチャーの存在が確認されました3,4,6。 注目すべきことに、これらの研究は、RECが脳、心臓、肺、筋肉、精巣などの他の臓器からのECと最も類似していないことを示しています4（図1b）インターフェロンシグナル伝達に関連する遺伝子、および内分泌因子FGF1およびIL -33をコードする遺伝子の発現を介して（参照4,6）。 ECの臓器特異的不均一性は、おそらく特定の機能的役割を果たすための分子適応の根底にあります。3–6,31.
ただし、RECの不均一性は器官型レベルを超えて広がり、肝臓電子顕微鏡およびマイクロアレイ研究によって最初に示され、続いて単一細胞分析によって示される血管系6,32,33。 The肝臓皮質、糸球体、および延髄には、固有のEC集団（それぞれcREC、gREC、およびmREC）が含まれています。 EC集団におけるこの多様性は、これらの地域のさまざまな微小環境への曝露から生じる可能性があります。 たとえば、糸球体内皮は高い血管圧にさらされ、有足細胞と緊密に相互作用して限外濾過を調節しますが、mRECは浸透圧勾配と尿濃度の維持に関連する高い浸透圧と低酸素にさらされます6,9,10,32（図1c）。 コンパートメント間の不均一性を超えて、RECはコンパートメント内の不均一性も示します。これは、血管床のタイプ（動脈、毛細血管、静脈）、他の細胞タイプとの相互作用（たとえば、 、平滑筋細胞、周皮細胞、顆粒細胞、有足細胞、および尿細管上皮細胞）、および同じ区画内の異なる微小環境へのそれらの曝露（異なるタイプの流れまたは異なるレベルの浸透圧への曝露など）34（図1c）。 シングルセルトランスクリプトミクス技術の開発により、マウスRECの不均一性を非常に高い解像度でマッピングできるようになりました6,10,11、最大24の転写的に異なるREC集団を明らかにする6,10,11。 注目すべきことに、以下に要約する単一細胞RNA-seq研究の結果は、予測されるタンパク質の空間的局在を包括的に検証し、翻訳後変化の知識を統合するため、および/またはタンパク質の活性に影響を与える可能性のあるシグナル伝達メカニズム。 また、シングルセルシーケンシングによって決定された特定のREC集団内の遺伝子の相対的な濃縮は、その遺伝子の発現がその特定の細胞集団に制限されていることを必ずしも意味しないという事実も注目に値します。
糸球体腎内皮細胞の不均一性。The肝臓糸球体は高度に特殊化された構造であり、血漿をろ過して一次尿ろ液を生成すると同時に、必須の血漿タンパク質が血液中に保持されるようにします。 それは、毛細血管の血流と圧力の両方を制御する抵抗血管である求心性細動脈と輸出細動脈の間にある糸球体毛細血管で構成されています。 ネフロンの細動脈は、傍糸球体装置（JGA）と部分的に接触しています。これは、遠位尿細管の緻密斑、輸入細動脈および糸球体外メサンギウム細胞に関連する顆粒状のレニン産生細胞を含む特殊な構造です（図。 2a）。 JGAは、尿細管糸球体フィードバック、筋原性反応、およびレニンの放出を通じて、単一ネフロンGFRと血圧を調節します。19,35–37.
糸球体毛細血管内皮は、大量の液体の濾過を可能にする非ダイヤフラム開窓を備えた独自のECで構成されています38（図2b）。
開窓は50〜100 nmのサイズで、細胞の表面積の約20％を占め、電子顕微鏡画像では経細胞の穴として現れます。38。 これらの開窓の直径は、理論的には、体液や大きなタンパク質が尿細管に入るのに十分な大きさです。 ただし、キャピラリーgRECは、負に帯電した糖タンパク質と、タンパク質の通過に対するバリアとして機能する多糖類を含む糖衣の厚い層も生成します。39,40。 さらに、血漿成分は糖衣に吸着され、内皮表面層と呼ばれるより広いコートを形成します41。これは、その糸状構造により、糸球体内皮バリアの選択透過性をさらに高めます。42。 確かに、アルブミン尿とタンパク尿は糖衣障害時に観察されます39,43,44。 毛細血管gRECは、有足細胞とともに、糸球体基底膜（GBM）として知られる共通の細胞外マトリックスを合成および共有します。これは、主にIV型コラーゲン、ラミニン、および硫酸化プロテオグリカンで構成されます42。 GBMの成分のいずれかの合成に影響を与える突然変異はタンパク尿を引き起こします45,46。 したがって、毛細血管gREC、有足細胞、およびGBMは、効率的な糸球体濾過バリアを形成します。 注目すべきことに、糸球体毛細血管内皮はダイアフラムを欠いているため、Plvap10によってコードされ、内皮の架橋ダイアフラムに関連する有窓ECの典型的なマーカーであるII型膜貫通糖タンパク質形質膜小胞関連タンパク質1（PV1）を発現しませんfenestraeとcaveolae47
毛細血管gREC開窓の発達と維持には、内皮VEGF受容体2（VEGFR2、KDRとしても知られる）を介してパラクリン様式で作用する有足細胞由来の血管内皮増殖因子（VEGF）が必要です。48。 VEGFの過剰発現は、糸球体の崩壊、毛細血管gRECの急速な喪失、および大量のタンパク尿を引き起こします49。 したがって、胚発生中に糸球体血管系を確立するため、および成熟した糸球体毛細血管における開窓を維持するために、有足細胞VEGFの厳密な調節が必要である。38,42。 同様に、尿細管上皮細胞由来のVEGFは、尿細管周囲の毛細血管網の維持を可能にします50
他の毛細血管ECとは異なり、gRECは高血圧と高血流にさらされ、糸球体濾過プロセスを促進し、gRECをかなりのせん断応力にさらします。51。 したがって、gRECは高レベルのせん断応力調節トランスクリプトPi16を発現します（参照6,10,11,52）（図2c;補足表1）。 キャピラリーgRECは、他の多くのマーカーも表現します10,11,32,53、EHDタンパク質ファミリーのメンバーをコードするEhd3を含む10,11,38,54,55これはエンドサイトーシスのリサイクルを調節し、EHD4（参照54）とともにキャピラリーgREC（図2c）でのVEGFR2のリサイクルを調節すると考えられています。 したがって、EHD3は糸球体毛細血管開窓の維持に寄与する可能性があります。 毛細血管gRECは、糸球体毛細血管形成に関与するTGF –BMPシグナル伝達経路（Eng、Smad6、Smad7、Xiao、およびHipk2（refs10,56–58））に関連する遺伝子の豊富な発現も示します。 TGFの過剰発現はタンパク尿と糸球体硬化症を誘発します59したがって、gRECのSmad6およびSmad7によってコードされるような抑制性SMADの存在は、過剰なTGFシグナル伝達および糸球体機能障害を防ぐ可能性があります。 対照的に、有足細胞由来のBMPは、正常な糸球体毛細血管形成に重要です60。 キャピラリーgRECも特にノストリンを発現します32、そのタンパク質産物は、内皮型一酸化窒素シンターゼ（eNOS）に結合して、原形質膜から小胞様細胞内構造への移行を引き起こし、GFR32の重要な調節因子である一酸化窒素（NO）の産生を減衰させます。 さらに、毛細血管gRECへのリポタンパク質リパーゼ（Lpl）の制限された発現は、糸球体内皮が限外濾過液への酪酸の放出に不可欠である可能性があり、その後、尿細管上皮細胞によるエネルギー源として、または血中脂質含有量、または病理学的状況で観察される糸球体脂質の蓄積に寄与する可能性があります6,10,61,62。 興味深いことに、脂質代謝に関与する遺伝子の腎臓での発現は、GFRおよび糖尿病肝臓疾患、一方、尿細管細胞の欠陥のある酪酸酸化（FAO）は、肝臓線維症61,62.
それぞれ動脈および静脈のRECにおけるSOX17およびCOUP-TFII（Nr2f2によってコード化される）などの転写因子は、トランスクリプトミクスの特徴と特定の血管床の同一性を促進します63,64。 gRECの同一性は、少なくとも2つの転写因子の活性に依存しています。GATA5とTBX3（refs10,11,32）（図2c）は、ヒト臍帯静脈で一緒に過剰発現した場合にgREC様遺伝子発現プロファイルの獲得を仲介します。 EC（HUVEC）、一般的に使用されるECモデル11。 GATA5レギュロンは、gRECでアップレギュレーションされますが、他のREC集団ではアップレギュレーションされません。10,11ECにおけるGata5の選択的欠失は、糸球体病変を引き起こします65。 さらに、Tbx3のEC特異的欠失は、糸球体のサブセットにおける微小動脈瘤、毛細血管gREC開窓の数の減少、および変形した有足細胞の足突起などの形態形成欠陥を引き起こし、糸球体毛細血管の構造組織の維持におけるこの転写因子の役割を示唆している11。 さらに、GATA5とTBX3の両方が血圧の調節に関与しています。 GATA5は、典型的な血管機能、プロテインキナーゼA、およびNOシグナル伝達経路に影響を与えます65、一方、TBX3はレニン分泌の調節を介して血圧を調節すると考えられています肝臓11.
糸球体濾過に必要な常に高い糸球体毛細血管圧を維持するには、求心性および輸出細動脈の血管緊張の調節が必要です。18。 この規制プロセスにより、全身圧と心臓出力の変化にもかかわらず、一定のGFRを維持することができます66。 輸入細動脈は、血管平滑筋細胞（VSMC）の1〜3層を持ち、JGAの近くで、レニン産生顆粒細胞に部分的に置き換わっています67（図2d）。 ECの不均一性は、輸入細動脈内にも存在し、JGA68,69に最も近い内皮の非ダイヤフラム開窓（糸球体毛細血管内皮の開窓と同様）により、おそらくレニンの血液への迅速な輸送が促進されます18（図2d）。 Gja5（コネキシン40をコードする）の発現は、gRECのこのサブセットで強化されています10,70レニン放出を調節するために、JGAの内皮細胞と顆粒細胞の間のコミュニケーションに重要な役割を果たしています35,70,71。 これらのECは、WntおよびNotchシグナル伝達経路、エフリンおよびサイトカイン、ケモカイン（図2c）に関連するものなど、細胞間相互作用に関与する他の遺伝子にも富んでおり、メサンギウム細胞および/またはJGAの顆粒細胞とgRECであり、自動調節と血圧調節に寄与する可能性があります10.
対照的に、輸入細動脈の上流（最も遠位）部分のgRECは、Edn1（エンドセリン1をコードする）、Alox12（アラキドン酸12-リポキシゲナーゼ）、S1pr1（スフィンゴシン{{6 }}リン酸受容体1）10,72,73（図2c）。 S1P–S1PR1シグナル伝達経路は、eNOSシステムを活性化することにより、輸入細動脈ガソリンを強力に調節します。74–76。 この役割に沿って、S1P受容体は輸入細動脈のgRECに富んでおり、輸出細動脈では検出されません。10.
輸入細動脈のgRECとは対照的に、輸出細動脈のgRECは、コネキシンの発現が低く77、特にコネキシン37とコネキシン40（それぞれ、Gja4とGja5によってコード化されています）10を示します。 ただし、輸入細動脈からのECと同様に、輸出細動脈からのECのトランスクリプトーム分析は、2つのgREC集団の存在を示しています。これは、輸出細動脈の遠位部分（高浸透圧応答に関与する遺伝子が豊富）に対応します10（図2c）。
これらの洞察は、gRECの表現型および機能の多様性が、糸球体血流の能動的調節および糸球体濾過効率の確保を通じてGFRを維持するこれらの内皮の能力の根底にあることを示唆しています。 尿細管糸球体フィードバックと筋原性シグナルの統合により、特にJGAに関連するgRECは、おそらくGFRの重要な調節因子です。
皮質腎内皮細胞の不均一性。糸球体毛細血管内皮および糸球体前および糸球体後の求心性および輸出細動脈に加えて、肝臓皮質には、リンパ管、および関連する脈管の脈管、毛細血管後細静脈、および傍尿細管毛細血管とともに大きな動脈および静脈が含まれています。 溶質、イオン、および水の再吸収と分泌におけるそれらの役割と一致して、皮質の傍尿細管毛細血管は、尿細管上皮に機能的に結合されたECを含む薄壁の毛細血管です9（図3a）。 gRECおよびmRECと比較して、cREC、特に傍尿細管毛細血管ECは、高レベルのIgfbp3（インスリン様成長因子結合タンパク質3をコードする）およびNpr3（ナトリウム利尿ペプチド受容体3をコードする）を発現します10,11（図3b） 。
皮質の傍尿細管毛細血管は、輸出細動脈から生じ、近位尿細管と遠位尿細管を取り囲み（図3a）、酸素と栄養素を供給し、尿細管内腔からの溶質の取り込みと水の再吸収に寄与します9。 糸球体毛細血管とは異なり、傍尿細管毛細血管ECはPlvapを発現し、そのタンパク質産物（PV1）は傍尿細管毛細血管EC窓にまたがっています。 これらの横隔膜窓は直径62〜68 nmであり、おそらく水、イオン、および小さな溶質の近位および遠位尿細管との交換9,10
糸球体は1日あたり約180gのブドウ糖をろ過し78、生理学的条件下では、ほとんどすべてが近位尿細管に再吸収されます。 ろ過されたブドウ糖は、最初にナトリウム-ブドウ糖共輸送体（SGLT）を介して上皮細胞内の近位尿細管の内腔から再吸収されます。 細胞内グルコース濃度が間質の濃度を超えると、特定の促進グルコーストランスポーター（GLUT）を介して間質空間に拡散し、そこから血流に再吸収されます79。 このプロセスにおける役割と一致して、傍尿細管毛細血管ECは他の腎血管床のECよりも高レベルのSlc2a1（GLUT1をコードする）を発現し11（図3b）、グルコースの再吸収が傍尿細管毛細血管ECのGLUT1によって促進される可能性があることを示唆しています。
皮質の傍尿細管毛細血管には、2つのEC集団が含まれます。1つは高レベルのApoe（アポリポタンパク質Eをコードする）を発現し、もう1つはApoe10をほとんどまたはまったく発現しません（図3b）。 Apoe-high集団は、Plpp3やThrsp10,80,81などの脂質代謝に関連する他の遺伝子の豊富な発現を示しています。 対照的に、Apoe-low集団は、VEGF受容体（それぞれVEGFR2、VEGFR1、およびニューロピリン1をコードするKdr、Flt1、およびNrp1）、インスリン様成長因子結合タンパク質、および受容体（Igfbp5、Igfbp3、およびInsr）をコードする遺伝子を発現します。 、および血液量とナトリウム排泄を調節するナトリウム利尿ペプチドの受容体をコードするNpr310,82–85。 これらの2つのEC集団が近位尿細管または遠位尿細管と相互作用する別々の毛細血管に存在するかどうか、またはそれらが同じ毛細血管に存在するかどうかは現在不明です。
驚くべきことに、2つの追加の毛細血管EC集団がマウス腎皮質にも記載されています。血管新生様EC集団と、インターフェロン刺激遺伝子および抗原処理と提示に関与する遺伝子の発現を特徴とする集団です10（図3b）。 。 血管新生様ECは、損傷したRECの再生に関与している可能性がありますが、インターフェロン活性化ECは免疫監視に関与している可能性がありますが、この可能性を調査するにはさらなる研究が必要です10。
大動脈のcRECは、動脈転写因子遺伝子Sox17と密着結合遺伝子Cldn5（クローディン5）の発現を特徴としますが、大静脈のcRECは、転写因子Nr2f2（COUP-TFII）の発現を特徴とします。開窓マーカーPlvap6,10,11,47,63,64,86（図3b）。
動脈cRECは、ECとVSMCにそれぞれオートクリンとパラクリンの影響を与えるセマフォリンをコードする遺伝子Sema3g、筋内皮接合部の構成要素であるコネキシンをコードする遺伝子Gja4とGja5、およびNotchファミリーメンバーJag1を発現します（refs6,10、 11,87–90）（図3b）。 大きな動脈は高血圧にさらされ、血圧の変化に応じて血管の緊張が変化します。 機械的信号に応答するそれらの能力は、弾性繊維が豊富な中膜の弾性層の存在によって可能になります9,91Eln（エラスチン）、Ltbp4（潜在的トランスフォーミング成長因子- -結合タンパク質4）、Fbln5（フィブリン5）、Bmp4（refs6,10,11,92）などの弾性線維集合に関連する遺伝子の発現を介して–95）。 それらはまた、高レベルのMgp（マトリックスGlaタンパク質）6,10を発現し、これはおそらくBMP2およびBMP4シグナル伝達の阻害を通じて血管石灰化を抑制します96。 腎血流の調節におけるそれらの役割と一致して、大動脈のcRECは、Ace、Edn1、およびS1pr1（refs6,10,97–99）などのガソリン調節に関与する遺伝子も発現します（図3b）。
酸素と栄養素の供給、および大きな動脈と静脈の血管壁内に放出された老廃物の除去は、vasavasora100によって促進されます。 脈管の脈管RECは、マウスの単一細胞RECの公表された研究では同定されませんでした。これは、おそらく内腔の直径が<0.5mm (the="" diameter="" of="" normal="" vessels="" in="" mice)="" do="" not="" normally="" have="" vasa="">6,10,11,100。 より大きな動物またはより大きな腎血管を有するヒトでそのような研究を行うことは、脈管の脈管RECを捕捉する可能性を高める可能性があります。 現在、脈管の脈管に由来するRECについて記載されているマーカーはありません。
血管系を超えて、腎皮質には2セットの腎リンパ管も含まれています。 これらは両方とも、腎小葉の盲端毛細血管として発生し、そこから一方のセットが門に向かって動脈をたどって門と莢膜系を接続し、もう一方のセットが莢膜を貫通して莢膜リンパ管に結合します28,101（図1a）。 腎リンパ毛細血管は、主に間質に存在し、盲端であり、周皮細胞を欠いているため、血管毛細血管と区別することができます。28,29。 腎リンパ毛細血管は、単層の「オークの葉」の形をした、部分的に重なり合うLECで構成されています28,29。これは、いくつかのマーカーの発現によってBECと区別できます。6その中で最もよく知られているのは、Pdpn（ポドプラニン）102、ヒアルロン酸受容体をコードする遺伝子Lyve1（ref。103）、Flt4（VEGFR3をコードする）104、および転写因子遺伝子Prox1（ref。105）です（図3b）。 。 これらのマーカーは他の細胞型でも発現していますが、2つの主要なEC型を区別するために使用できます29。 人間の中で肝臓、ポドプラニンはLECの最も信頼できるマーカーであると説明されています28,29。 それにもかかわらず、2つのどちらも知られていない肝臓LEC集団は、公開されている単一細胞RNA-seq研究で特定されています6,10,11おそらく、技術的な処理ステップ中（たとえば、酵素消化またはEC精製中）の損失、および/または腎臓のBECの母集団と比較してEC画分が小さすぎるためです。 したがって、腎リンパ管内皮の不均一性を特徴づけるには、さらなる研究が必要です。
髄質腎内皮細胞の不均一性。腎髄質の主な役割は尿中濃度です9。 直細動脈の解剖学的配置と腎髄質の低血流量（総腎血流量の10％9）は、尿素やNaClなどの溶質の洗い流しを防ぎ、髄質外から腎乳頭への浸透圧勾配を作成します、これは尿濃度に不可欠です26,106。 この勾配は、水和状態によって異なります106。
腎髄質内皮は、尿中マーカーであるIgfbp7（refs10,11）の発現を特徴としています。肝臓急性腎障害（AKI）107後の腎回復を予測する損傷、および循環からの長鎖酪酸の取り込みに関与するスカベンジャー受容体をコードするCd36（refs10,32）108（図3c）。 したがって、脂質はCD 36-に依存して、髄質内皮を介して髄質間質細胞に移動する可能性があります。これは、脂肪滴を特徴とする線維芽細胞様の細胞集団であり、その存在量は利尿の状態と相関しています109。 マウスにおけるCd36の欠失は、自然発症高血圧の腎臓依存性リスクの増加と関連していた10,110、しかしの開発を弱めた肝臓高脂肪食に反応した線維症111（図3c）、したがって、これらのプロセスにおける脂質輸送の保護的役割と病理学的役割の両方を示唆しています。
皮質および糸球体の内皮と同様に、腎髄質の内皮は、コンパートメント内の広範な不均一性を示します10,11。 DVRは、血管作用性刺激に応答して腎髄質の血流を制御する平滑筋様周皮細胞またはVSMCに囲まれた連続内皮を含む動脈様血管です。 細動脈のような表現型と一致して、DVR ECはSox17（refs10,55）、Cldn5（refs10,55、86、112）、Fbln5、Gja4、およびCxcl12（CXCL12、SDF1としても知られています—ケモカインタンパク質）を発現しますVSMCおよび周皮細胞によって発現されるCXCR4およびCXCR7のリガンドとして機能します）10,63,113。 DVR ECは、尿素輸送体B（UTB）をエンコードするSlc14a1およびAqp1も発現します。10,11,112および水路アクアポリン1（参照10,11,55）、どちらも尿中濃度に必要です114,115（図3c、d）。 これらのECは、シンダーをコードするScinも発現します。これは、おそらくアクアポリン2の輸送を促進するために、集合管上皮細胞の多タンパク質複合体のアクアポリン2に結合するタンパク質です116。 DVR ECでのAqp1とScinの共発現は、髄質内皮における同様の相互作用を示唆しています10.
浸透圧勾配は、腎髄質の細胞、特に浸透圧が最も高い腎乳頭の細胞に対して敵対的な環境を確立します（浸透圧が全身血漿よりも高い生理学的高浸透圧の状態に対応します）117。 マウスDVRECは、腎乳頭または髄質の外側または内側の位置に応じて2つの主要な表現型に分けられ10、高浸透圧誘発遺伝子と血管緊張調節遺伝子の発現によって区別されます10（図3c）。 腎乳頭DVRECは、S100a4やS100a6（refs10,118）などの高浸透圧誘導性転写因子NFAT5の標的遺伝子を含む高浸透圧応答性遺伝子を発現しますが、内側および外側髄質からのDVR ECは、Hpgdの豊富な発現を示します。血管作用性プロスタグランジンの異化作用に関与する主要な酵素である、血管収縮剤エンドセリン1をコードするEdn1、および血管拡張作用を誘発するアディポネクチンの受容体をコードするAdipor2119,120（図3c）。 この発現パターンは、DVRの外側髄質部分における平滑筋様周皮細胞のより顕著な存在と一致しており、したがって、より低いDVR部分と比較して、血管作用因子に対するこの領域の応答性が高い9,121。
DVRとは異なり、AVRは有窓の静脈様血管です（図3d）。 これらの血管は、集合管、ヘンレループ、およびDVRによって尿濃縮中に蓄積する腎髄質間質から水を再吸収し、リンパ管の機能と同様の方法で全身循環に戻します30。 この役割に沿って、AVR ECは静脈転写因子Nr2f2（refs10,11,64）とPlvapを発現します—おそらく水の再吸収におけるそれらの役割を維持するためです10,11,47,122（図3c）。 AVR ECは、開発中のAVR形成に必要なアンジオポエチンTie2受容体をコードするTekも発現します。 マウスでTekを削除すると、髄質間質に体液と嚢胞が急速に蓄積し、髄質維管束が失われ、尿濃縮能力が低下します。30.
DVRと同様に、AVRは、乳頭と外側および内側の髄質に位置する2つの転写的に異なるEC集団に分離できます。 乳頭のそれらは、高浸透圧応答性遺伝子（Cryab、Fxyd2およびCd9（refs10,123,124））、解糖系遺伝子（Ldha、Aldoa、およびGapdh10,125,126）、および炭酸脱水酵素2酵素をコードするCar2の発現によって特徴付けられます、その欠如は尿中濃度を損ない、マウスの多尿を引き起こします127（図3c）。 乳頭状AVRECは、Naプラス/ KプラスATPaseサブユニットをコードする遺伝子Fxyd2を特異的に発現しますが、代替サブユニットをコードする遺伝子Fxyd6は、外側および内側の髄質のAVRECでアップレギュレーションされます。10 （図3c）。
AVRとDVRの乳頭部分は、異なる遺伝子発現プロファイルを示しますが、グルコースの変換に関与するポリオール経路の律速酵素であるアルドースレダクターゼをコードするAkr1b3を含む、いくつかの高浸透圧応答性遺伝子の発現を共有します。ソルビトール、高浸透圧の条件下での細胞体積の維持に重要な不活性有機浸透圧調節物質117。 また、S100a6や、Fxyd5（別のNa + / K + ATPaseサブユニットをコードする）、Nrgn（カルモジュリン結合タンパク質ニューログラニンをコードする）、Crip1（システインリッチタンパク質1をコードする）などの他の遺伝子も発現します。 10,118 —これは高浸透圧環境に関連している可能性があります（図3c）。
DVRとAVRをつなぐ腎髄質毛細血管叢（図3a）は、Plvap陽性の有窓内皮と、Kdr、Flt1、Nrp1などのVEGF受容体をコードする遺伝子の豊富な内皮発現を特徴としています。酪酸の輸送と代謝に関与する遺伝子として（Cd36とPlpp3）10（図3c）。 mRECには、毛細血管後細静脈からのEC、ならびに腎皮質の毛細血管と同様の血管新生およびインターフェロン活性化EC集団も含まれます10。
RECの不均一性と腎臓病
生理学的条件下では、内皮は静止状態にあります。これは、eNOS由来のNO128,129によるタンパク質と転写因子のS-ニトロシル化によって大部分が維持される状態です。 eNOS自体の活動はせん断応力によって調節されます130eNOS基質であるl-アルギニンやその補因子であるテトラヒドロビオプテリンなどの細胞内代謝物131。 特定の条件下で（たとえば、感染に応答して）、この静止状態をオフに切り替えて、ECの活性化と免疫細胞の動員を誘導することができます。 酸化還元シグナル伝達、特に、NOの代わりにスーパーオキシドの生成をもたらすeNOS酵素の脱共役は、この活性化プロセスにとって重要です。 eNOSの脱共役は、内皮表面層のリモデリングにつながり、血小板および免疫細胞と相互作用できる受容体の発現を誘導するカスケードを開始します132。 内皮の活性化は宿主防御システムの一部を形成しますが、この分子機構は、自己免疫疾患などの病状や、心血管の危険因子や感染症の状況で不適切に活性化される可能性があります。 注目すべきことに、有害な信号に対するRECの応答には不均一性が存在します133。 たとえば、非定型溶血性尿毒症症候群では、補体阻害因子Hの変異は、糸球体内皮ヘパラン硫酸へのH因子結合の低下と関連しており134、糸球体血栓性微小血管症を誘発します。 別の例は、傍尿細管毛細血管が損傷の主な標的であると思われる慢性体液性同種移植片拒絶反応です。135; 傍尿細管毛細血管網の関連する喪失は、肝臓失敗136。 COVID -19のパンデミックの状況では、AKIが重度の疾患の患者で頻繁に観察されることに注意してください（集中治療室の患者の最大50％に影響を及ぼします）137、広範囲にわたるEC機能障害が、血管漏出、凝固障害、および炎症の悪化の結果として疾患の悪化を促進する可能性がある138,139.
内皮活性化応答の不均一性に加えて、循環からの環境手がかりに対するRECの応答は部位特異的である可能性があります。 たとえば、1型糖尿病の患者からのgRECは、糸球体の成長と続発性ポドシトパシーをもたらす調節不全の血管新生反応を示します140,141。 虚血性損傷（特に傍尿細管毛細血管）では、内皮の活性化とECの脱落により、いわゆる「リフローなし」現象が発生します。これにより、開存性が回復しても灌流が回復せず、尿細管上皮細胞損傷とAKIが発生します。142。 RECの活性化によって誘発される臨床病理は他の場所で詳細に議論されています.
シングルセルRNA-seqなどの高解像度技術の出現により、内皮表現型の不均一性の分子調節とそれに関与するプロセスに新たな洞察がもたらされました。肝臓けが。 私たちのグループや他のグループによる過去数年間の多くの研究は、内皮の不均一性が細胞内代謝と相互に関連しているという概念を前進させました3,6,10,143–145。 以下に説明するように、RECがさらされるさまざまな微小環境は、表現型の多様性と代謝の特殊化の両方を確立するのに役立ちます。
RECの代謝的特殊化
ECは、静止状態でも活発な代謝を示し、エネルギー産生、バイオマス合成、レドックスホメオスタシスなどのプロセスを維持します。これらのプロセスは、血管バリアの完全性、血管調節機能、溶質輸送、血栓症および血管炎症の抑制に必要です。 たとえば、静止状態のECは、高レベルのFAOを維持します。これは、活性酸素種（ROS）146に対する保護を提供するNADPHの再生を通じて、血管バリアの完全性を維持するのに役立ちます。 この役割に沿って、ECにおけるFAOの阻害は、酸化ストレス、内皮バリア透過性、白血球浸潤146、および内皮から間葉への移行を増加させます147、FAOが内皮機能と表現型の維持に必要であることを示唆している。 RECは、マウスの他の臓器から分離されたECとは異なる代謝プロファイルとトランスクリプトームを示します3,6。 特に、それらは、グルコース代謝だけでなく、アミノ酸およびピリミジン生合成に関与する遺伝子のアップレギュレーションによって特徴付けられます。6。 さらに、一部の代謝遺伝子は、動脈、毛細血管、または静脈のECで選択的に濃縮されており、臓器内の代謝の不均一性を示しています。6。 以下で説明するように、さまざまなREC集団がさらされるさまざまな微小環境条件も、それらの代謝プロファイルに影響を及ぼし、REC表現型の不均一性と疾患刺激に対する応答をサポートする可能性があります。
酸素分圧の変化に対するRECの反応
それでも腎臓体内で最も灌流されている臓器であり、血液が血液を通過する際に消費される循環酸素は10％未満です。腎臓148。 The肝臓延髄は低酸素分圧にさらされており、腎臓皮質の50 mmHgと比較して10〜20 mmHg（低酸素）のpO2があります117（図4a）。 皮質乳頭軸に続く酸素勾配は、髄質内のAVRとDVRの並列配置に起因する動静脈酸素シャント、溶質の洗い流しを最小限に抑えるための髄質へのおよび髄質内の制限された血流を含む、いくつかの要因の結果です。 、および酸化的リン酸化を使用して、Naプラス/ KプラスATPアーゼがNaプラスを再吸収し、他の細胞膜溶質トランスポーターの適切な機能を可能にするために必要な高レベルのエネルギーを生成します117。 したがって、低酸素症は延髄の尿濃縮メカニズムに固有のものです10,117.
適切なためにも必要です肝臓開発149。 しかし、低酸素症は有害である可能性があり、AKI150の主な原因であり、慢性腎臓病（CKD）151の危険因子であると考えられています（図4a）。 腎臓の低酸素症は、腎臓移植中、または傍尿細管毛細血管の希薄化、糸球体損傷、アテローム性動脈硬化症、動脈血管緊張の調節不全、貧血、および線維症による酸素拡散障害による異常な腎灌流の結果として発生する可能性があるなどの虚血性イベントから生じる可能性があります152（図4a）。 血管系内では、低酸素への短期間の曝露は血管の緊張と血流の可逆的な調節を引き起こしますが、長期の曝露は血管系と周囲の組織の不可逆的なリモデリングをもたらし、VSMCの増殖と線維化を引き起こします153。 低酸素に対する細胞応答は、Fe2プラス依存性オキシゲナーゼおよび2-オキソグルタル酸（2- OG）依存性オキシゲナーゼ152の不活性化、およびその後の低酸素誘導性転写因子（HIF）依存性およびHIFに依存しない経路。 低酸素への曝露は、ECs154のHIF1とHIF2の両方の活性化を引き起こします（図4b）。 の中に肝臓、RECは低酸素時にHIF2を広く発現しますが、HIF1のタンパク質発現は、解糖を刺激する可能性のある乳頭155〜157のmRECに限定されます（図4b）。 RECにおけるHIF2の活性化は、一般に、赤血球形成を促進し、腎炎症、毛細血管希薄化、線維症を抑制することにより、虚血性腎障害からの保護と回復を仲介します156（図4b）。 の状況における低酸素へのRECの曝露肝臓したがって、疾患は、mRECとは異なる応答をgRECとcRECで誘発する可能性があります。 たとえば、低酸素症は、培養されたECのHIF1 -依存性の増殖と移動を促進します158,159。 ただし、非コンフルエントな条件では、培養されたgRECは、低酸素への曝露時にミトコンドリア依存性アポトーシスを起こします155,160,161。これは、gRECの低酸素への不適応を示唆しています。 gRECはinvivoで低酸素症に非常に耐性があるようですが、おそらく有足細胞由来のVEGF161のパラクリン効果のために、低酸素症はHIF{{のgRECで密着結合タンパク質オクルディンとZO-1の進行性喪失を誘発する可能性があります11}}依存的に、最終的に内皮バリア透過性を増加させます162。 低酸素に対するmRECの反応についてはほとんど知られていない。 特に、AVRとDVRのmRECは、生理学的条件下で乳頭の低酸素分圧にさらされ、Epas1レギュロン（HIF2をコードする）は、おそらく水制限によって引き起こされる低酸素症の増加に応じて、mRECでアップレギュレーションされます。尿濃縮プロセス10.
酸素分圧の変化に対するECの代謝適応。正常酸素状態では、ECはミトコンドリアの酸化的リン酸化ではなく、主にATP生成の解糖に依存しています163。 低酸素に応答して、これらの代謝反応は悪化し、解糖がさらに強化され、ミトコンドリア呼吸が抑制され（図4b）、グルコースが利用可能である限りECが低酸素に抵抗する理由を説明します164。 虚血性イベントなどの急性低酸素にさらされると、ECはミトコンドリアおよび/またはNAD（P）Hオキシダーゼ由来のROSの急速な増加を示し、HIF1を安定させ、より高い解糖フラックスを可能にします164 —HIFと一致する応答{{6 }}誘導されたグルコース代謝のアップレギュレーションとミトコンドリア活性のダウンレギュレーション164,165 （図4b）。 さらに、髄質またはCKDの状況で発生する可能性があるなど、慢性低酸素にさらされたECの代謝経路分析により、解糖系遺伝子のHIF2 -依存性のアップレギュレーションが明らかになりました。166。 興味深いことに、グルコースからATPとピルビン酸を生成するために必要な酵素エノラーゼ1とアルドラーゼAをコードするEno1やAldoaなどの解糖系遺伝子は、cRECやgRECよりもmRECで大幅にアップレギュレートされました10。 より具体的には、AVRの乳頭部分（低酸素に最もさらされる腎血管床の部分）からのmRECは、マウスのすべてのmRECの中で解糖系遺伝子Aldoa、Ldha、およびGapdhの最も高い発現を示しました10。 したがって、乳頭状mRECは、低酸素微小環境の結果として、他のRECよりも高い嫌気的解糖フラックスを示す可能性があります。 同様に、髄質上皮細胞は、近位尿細管細胞よりも嫌気的解糖系ATP産生の能力が高い117。 mRECはまた、上記のHIF2活性の増加と同時に、水分欠乏時にいくつかの解糖系遺伝子をアップレギュレーションします。10.
ECでは、HIF2は、ミトコンドリアNADと依存性デアセチラーゼサーチュイン3（SIRT3）の活性化に続いて部分的にアップレギュレーションされます（参照167）（図4b）。 SIRT3の喪失は、ECの低酸素シグナル伝達を損ない、酸素非依存性解糖からミトコンドリア呼吸への代謝スイッチに続発する、血管新生の欠陥と微小血管機能障害を引き起こします。 この代謝スイッチは、解糖およびROS形成の正の調節因子として作用する酵素である6-ホスホフルクト-2-キナーゼ（PFKFB3）の発現の減少に関連しています。167（図4b）。 低酸素状態になると、SIRT3はFOXO3に依存する方法でミトコンドリアの抗酸化酵素をアップレギュレートします（参照。168）—HIF1によってもアップレギュレーションされる転写因子169 （図4b）。 興味深いことに、SIRT3–FOXO3抗酸化経路は、gRECで機能し、内皮から間葉への移行を防ぎます。肝臓アンギオテンシンII誘発性高血圧の動物モデルにおける線維症170（図4b）。 SIRT3を増加させる薬理学的アプローチは、尿細管損傷から保護し、改善することにより、シスプラチン誘発性AKIも制限します。肝臓関数171。 対照的に、Sirt 3-ノックアウトマウスはより重症のAKIを示しますが、これらの効果に対するRECの寄与は決定されていません。171。 このSIRT3–FOXO3抗酸化経路が、延髄の低酸素症に対するmRECの生理学的反応にも関与しているかどうかはまだ決定されていません。
低酸素症は、脂肪酸生合成経路の重要な速度制御酵素である脂肪酸シンターゼ（FAS）の発現と活性の増加を引き起こし、マロニルの減少をもたらすため、脂肪酸の代謝は酸素の利用可能性によっても影響を受けます-CoAプールとECs172のパルミチン酸レベルの増加（図4b）。 ヒト肺動脈ECでは、FASの阻害は、HIF1の安定化の障害につながり、その後のHIF 1 -を介したグルコース輸送と代謝の変化、およびeNOS機能の回復につながり、脂肪酸合成の阻害が有益である可能性があることを示唆しています。低酸素症におけるEC機能のために172（図4b）。 の中に肝臓、FASをコードするファン—慢性腎不全の実験モデルでアップレギュレーションされ、高トリグリセリド血症の一因となった173。 ファンおよび他の低酸素応答性遺伝子のアップレギュレーションは、肝臓進行性の糸球体および尿細管損傷を示した鎌状赤血球貧血のマウスモデルの皮質174。 脂質代謝の変化はタンパク尿性CKDの特徴であり、臨床的および実験的証拠の両方が、脂質代謝の変化が腎臓病の病因および進行に寄与する可能性があるという考えを支持しています。175。 それにもかかわらず、以下の状況における調節不全の酪酸代謝におけるRECの役割肝臓疾患さらに明確にする必要があります。
低酸素症はまた、HIF2の活性化に依存する方法でアルギナーゼIIのアップレギュレーションを誘発します176またはHIF1177、およびECにおけるその基質であるアルギニンの合成および輸送を減少させる178,179（図4b）。 アルギナーゼIIは、特に腎臓そして、l-アルギニンの尿素とl-オルニチンへの加水分解を触媒します。 アルギナーゼII活性の増加は、アルギニンのバイオアベイラビリティを低下させ、eNOS活性を弱め、内皮NO産生を減少させ、eNOS脱共役を引き起こし、最終的にROSとニトロソ化ストレスの産生をもたらします176。 これらのステップは、内皮機能障害、糖尿病性腎疾患、および肝臓食事による肥満との関連での炎症180,181。 生理学的条件下では、アルギナーゼIIは主に延髄外に発現し、この代謝適応はおそらく低酸素に最もさらされているmRECでは起こらないことを示唆しています。181.
最後に、乳頭状mRECの急性低酸素への曝露は、細胞外空間でのUTPおよびUDPとともに、プリンおよびATPの放出を引き起こします。182–184。 ATPは内皮P2Y受容体を活性化し、NO産生、血管拡張、および組織灌流の増加をもたらします185。 ATPはまた、外部酵素によるATPの代謝に続いてアデノシンを形成します185,186。 重要なことに、低酸素症は、ECでアデノシンA2a受容体（ADORA2Aによってコードされる）のHIF2 -依存性アップレギュレーションを引き起こします187,188、その活性化はHIF1タンパク質合成を増加させ、解糖系遺伝子発現と解糖系フラックスをさらに促進します187（図4b）。 ほとんどの場合、ECおよびVSMCによって発現されるA2aおよびA2b受容体の活性化は、低酸素時に放出されるアデノシンの血管拡張作用を仲介します185。 の中に肝臓、血管系のさまざまな部分にさまざまなアデノシン受容体が存在します189、および細胞外ATPとアデノシンは、腎血行動態と微小循環の調節に重要な役割を果たします185,190。 髄質では、アデノシンは、酸化ストレス後のヘンレ係蹄（TALH）の髄質の厚い上肢で生成されます191血管拡張剤として機能し、DVRmRECが関与する可能性のあるメカニズムを介して髄質血流の増加を誘導します192。 しかし、他のほとんどの血管での効果とは対照的に、アデノシンを介したA2a受容体の活性化は、特に輸入細動脈で発現し、腎血管系の血管収縮を引き起こし、それによって腎血流と糸球体濾過に影響を与える可能性があります185,193。 注目すべきことに、CKDの進行におけるプリン作動性受容体の役割が特定されています194.
