パート2：多発性硬化症における神経保護および神経再生治療戦略の試験
Mar 22, 2022
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3.2神経再生アプローチ
MS病変では、髄鞘再形成は自然に発生する修復メカニズムであり、回復します神経軸索関数[86]。 跳躍伝導の再確立を通じて、髄鞘再形成は臨床症状からの回復を誘発します[6]。 注目すべきことに、不十分なミエリン修復はMSのすべてのコースで説明されており、再ミエリン化促進療法は再発型と進行型の両方のMSの有望なアプローチとなっています[87]。
3.2.1 LINGO‑1-オピシヌマブ
3.2.1.1背景
前臨床データについて、最も有望な髄鞘再形成に影響を与える標的の1つは、ロイシンリッチリピートおよび免疫グロブリン様ドメインを含むNogo受容体相互作用タンパク質-1（LINGO - 1）です。 LINGO -1は、高度に保存された膜貫通型タンパク質であり、ニューロン、オリゴデンドロサイト、およびOPC[88]。
LINGO -1の阻害は、軸索の再生、最終的なOPCの分化、およびニューロンオリゴデンドロサイトと同様に[89]。 その結果、LINGO -1-を介した経路の遮断は、MSの明確な病態生理学的側面をカバーするいくつかの動物モデルで臨床的改善と髄鞘再形成をもたらしました[90-92]。 これらの中には、AON、EAE、およびキュプリゾン誘発性脱髄などの非炎症モデルがあります。 ミエリン修復プロセスとは別に、養子移入EAE実験の結果は、抗LINGO -1-の減少した有益な効果（例えば、神経軸索の完全性の維持）が免疫調節とは無関係であることを示しています[92]。
再ミエリン化を強化するために、ヒトモノクローナルIgG抗体イピリムマブ（BIIB003）は、直接結合を介してLINGO-1-を介した経路を抑制するように設計されました[93]。 二相、私は健康なボランティアと再発性多発性硬化症患者におけるイピリムマブ治療の評価を研究し、許容できる安全性プロファイルを示しました[94]。
カンカニクジュヨウvsdeserticolaADの場合
3.2.1.2研究
AONのオピシヌマブ2012年に開始された二重盲検第II相試験（RENEW）は、最初の片側AONの患者82人を対象に実施されました[95]。 静脈内メチルプレドニゾロン（IVMPS）による標準的な高用量治療に続いて、参加者はいずれかを受けるように無作為化されました
症状発現後28日以内に100mg/kgのイピリムマブまたはプラセボ。 治療は、20週目まで4週間ごとに実施され、その後12-週間の観察期間が続きました。 pSEは、24週間後の視覚誘発電位（VEP）の観点から、影響を受けた視神経伝導の回復を評価しました。 イピリムマブ治療はP100潜時を改善しましたが、この違いは重要ではありませんでした。 有意性は、32週目のプロトコルごとの集団でのみ達成されました。さらに、イピリムマブ治療は、光コヒーレンストモグラフィーによって評価されたVAまたはRNFLの厚さの保存などの副次的評価項目を改善しませんでした。
39人の患者がさらにサブスタディに登録されました。このサブスタディでは、多焦点VEP測定を使用して視神経の修復を調べました[96]。 潜時の延長の減少とVEP振幅の回復の増加に向けた有意でない傾向が、積極的な治療群で観察されました。
最近、RENEW試験の2-年の追跡調査の最初のデータが発表されました（RENEWED）[97]。 イピリムマブまたはプラセボを少なくとも1回投与され、この試験に参加できたRENEW試験のすべての参加者のうち、52人が試験に参加しました。 pSE（VEP潜時）の調査は、イピリムマブ群で観察された正の傾向が2年間維持されたことを示しました。 ただし、この傾向は重要ではありませんでした。
RRMSおよびSPMSにおけるオピシヌマブ二重盲検第II相SYNERGY試験には、3、10、30、または100 mg /のいずれかに1：2：2：2：2の比率でランダムに割り当てられた再発を伴う330人のRRMSおよび89人のSPMS患者が含まれました。 kgイピリムマブまたはプラセボ[98]。 患者は、インターフェロンへの追加薬として、4週間ごとに72週間、積極的な治療またはプラセボを受けました- 1a。 pSEは、EDSSスコア、時限25-フットウォーク（T25FW）[99]、9穴ペグテスト（9HPT）[100]、または3秒ペース聴覚連続追加テスト（PASAT）の改善が確認された参加者の割合で構成されました。 -3）[101]。 3、10、および100 mg/kgのイピリムマブによる治療に関して有意な利益は示されませんでした[98]。 プラセボと比較して、30 mg / kgの局所投与量でのみ、障害が改善した参加者のかなり高い割合が検出されました。 しかし、有意な用量線形の改善は観察できなかった。 二次（同じ基準で測定された疾患の悪化が確認された患者の割合）および三次エンドポイント（上記の基準で構成される全体的な反応スコア）の評価は、10または30 mg/kgのイピリムマブ治療に有利ないくつかの軽度の効果を示しました。
2017年には、263人のRRMSおよびSPMS患者が、プラセボ対照、ランダム化、二重盲検第II相試験（AFFINITY）に登録されました[102、103]。 この研究では、DMTへのアドオンとして、10 mg/kgの用量に対応する750mgのイピリムマブの投与を評価しました[104]。 pSEには、SYNERGY研究ですでに使用されている統合応答スコアが含まれていました。 2020年10月、Biogenは、AFFINITY試験がpSEに適合しなかったことを発表しました[105]。
3.2.1.3コメント
LINGO -1の阻害は、動物モデルにおけるOPCの分化と髄鞘再形成に関して印象的な結果を示しましたが[90–92]、これまでのところ、患者の臨床パラメーターを効果的に改善することはできませんでした。 イピリムマブの例は、髄鞘再形成を促進するアプローチを人間のアプリケーションに変換することに関する課題を典型的に示しています。 まず、これらの治療を開始するための適切なタイミングはまだとらえどころのないです。 再ミエリン化は脱髄の開始直後に始まり、数週間または数ヶ月以内に終了するようです[6]。 したがって、脱髄直後に、したがって症状の発症時に投与された場合、再ミエリン化促進戦略が最も効果的であると推測することができる。 この仮説は、RENEW試験の事後分析によってさらに裏付けられており、AON発症後早期にイピリムマブ治療を開始した患者がより多くの利益を得たことを明らかにしています[106]。 同じ試験で、視覚障害の開始からイピリムマブの最初の適用までの平均期間は24日でした[95]。 ただし、現時点では、ほとんどの網膜の菲薄化がすでに発生しており、抗LINGO-1治療によって誘発される潜在的な改善が制限されています[95]。
さらに、再ミエリン化が臨床的および準臨床的の両方でどのように確実に測定できるかはまだ明らかではありません。
したがって、SYNERGY研究では新しいpSEが使用されました。 驚くべきことに、このエンドポイントは、疾患の進行の遅延または停止ではなく、障害の改善を評価しました[98]。 したがって、SYNERGY研究の第3の目的として、およびAFFINITY試験のpSEとして使用される統合スコアは、より適切であるように思われます[102]。 さらに、SYNERGY研究では、探索目的としての髄鞘再形成の特定の評価に、磁化移動比（MTR）や拡散テンソル画像（DTI）などの革新的な画像技術を利用しました[98]。 ただし、これらの方法の有効性は十分に検証されていません。 再ミエリン化の（パラ）臨床パラメーターに関する前述の経験の欠如と効果量に関する不確実性の結果として、議論された研究（SYNERGYとRENEW）も力不足であったことは驚くべきことではありません[95、98]。
最後に、髄鞘再形成を促進するアプローチから利益を得る可能性のある患者の適切な選択に関する経験が不足しています。 RENEW研究では、事後分析により、イピリムマブが高齢のAON患者（33歳以上）およびベースラインでより重度の視覚障害のある患者に利益をもたらすことが明らかになりました[106]。 おそらく、これは、これらの亜集団での治療なしでの内因性回復の可能性の低下によるものです。 たとえば、髄鞘再形成能力は年齢とともに低下します[107]。 この減少は、OPCの数の不足ではなく、OPCの鞘形成オリゴデンドロサイトへの分化の障害によって引き起こされているようです[108]。 したがって、イピリムマブは、高齢の患者でより頻繁に不十分になる可能性のある、まだ利用可能なOPCの分化を回復させる可能性があります。 ただし、イピリムマブ治療がベースラインで重度の視覚障害のある患者に最大の利益をもたらしたという観察結果は、平均への回帰から生じる可能性もあります。
再発性MSに関して、SYNERGY試験の亜集団分析により、RRMSおよびSPMS患者におけるイピリムマブの有効性の予測因子が特定されました[98、109]。 これらの分析は、特に疾患期間が短く（症状発現から20年以下）、ベースラインで脳の完全性が維持されていることを示すMRI基準（DTI放射状拡散係数が低い）の患者がイピリムマブの恩恵を受けることを示唆しています。 言及された予測因子は、再ミエリン化の前提条件として機能的な無傷の軸索を定義する報告と一致しています[6]。 さらに、ニューロン機能性は、髄鞘再形成の程度だけでなく、領域固有の要因、および不可逆性の程度にも依存しますニューロンネットワークの損傷[110]。 ほとんどの場合、病気の期間が短い患者は、ニューロン進行した病期のネットワークと比較したネットワーク[111]であるため、髄鞘再形成を促進するアプローチの恩恵を受ける可能性があります。 しかし、イピリムマブの場合、観察期間が長く、疾患期間が短い患者を含めることでさえ、AFFINITY試験で肯定的な結果をもたらすことはありませんでした。 AFFINITY研究には、SYNERGY試験中に最大の利益をもたらすことが示された患者が含まれていました。 したがって、この研究の失敗は、サブグループ分析で示された肯定的な結果が、多重検定の観点から統計誤差にかなり関連している可能性があるかどうかという疑問を提起します。
上記の臨床試験でイピリムマブが失敗したことを考えると、再発性MSにおけるイピリムマブの有益な効果はほとんどありません。 インラインで、Biogenは2020年にMSでのイピリムマブの開発の中止を発表しました[105]。
ホンオニクサルサの利点ADの場合
3.2.2ヒスタミンH3受容体-GSK239512
3.2.2.1背景
ヒスタミンH3受容体（H3R）は、主に中枢神経系で発現する抑制性Gタンパク質共役型受容体です[112]。 H3Rの活性化は、ヒスタミン、およびアセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニンなどの他の神経伝達物質の放出を阻害します[113]。 この機能に基づいて、H3Rは神経精神障害の治療の魅力的な標的になりました[114]。 H3Rの高レベルの自発的シグナル伝達のため、（前）臨床研究はこの受容体のインバースアゴニストに焦点を合わせました[115]。 インバースアゴニストは、アゴニストの結合を阻害するだけでなく、構成的、すなわち自発的な受容体活性を阻害することによって反対の効果を誘発する薬剤である[116]。 したがって、選択的H3RインバースアゴニストGSK239512は、統合失調症[117]およびAD[118]の認知変化の治療のための臨床第II相試験に入りました。
の分野で神経炎症性研究では、H3Rが注目を集めました。これは、Chen et alが、この受容体のインバースアゴニストがOPCの分化を促進することを示したためです[115]。 さらに、彼らは、脱髄したヒトMS病変のオリゴデンドロサイトでのH3Rの発現の増加を観察しました。 興味深いことに、H3Rインバースアゴニストの投与は、脱髄のマウスモデルにおいて軸索の完全性の維持を伴う再ミエリン化の増強をもたらしました。 MSの病因におけるH3Rの関与のさらなるサポートは、H3Rをコードするヒト遺伝子におけるエキゾニック一塩基多型（SNP）とMSに対する感受性の増加との関連に由来します[115]。
3.2.2.2研究
フェーズI試験[119]で許容可能な安全性プロファイルを示した後、GSK239512の二重盲検フェーズII試験がRRMSで実施されました[120]。 この研究には、前年内に疾患活動性を示した131人の患者が含まれていました（MRIで1 GEL以上、または再発が報告されています）。 GSK239512は、インターフェロン- 1 aまたは酢酸グラチラマー（GA）の追加治療としてテストされました。 患者は1日1回、プラセボまたはGSK239512のいずれかを投与され、4〜5週間以内に、最大許容用量である最大80 µg/日まで漸増されました。 最終線量は、90パーセント以上の脳内のH3R占有率に対応しました[121]。 co-pSEは、新しく開発されたGELまたはDelta-MTRで定義された病変におけるMTRの平均変化を評価しました。 しかし、43〜44週間の治療後、GSK239512は目標効果量0.5を逃しました。 さらに、二次臨床評価項目の関連する改善はありませんでした（例えば、EDSSスコア、CogStateバッテリーでのパフォーマンス[122]、ARR）。 MRIスキャンの分析は、新しいまたは拡大するT2病変の発生に関してプラセボを支持することさえありました。 最後に、プラセボを投与された3人の患者のみが研究を中止しましたが（AEによるものはありませんでした）、治療群の14人が脱落しました（AEによる7人、研究者の裁量による2人）。
3.2.2.3コメント
観察時間が短いことに加えて、効果量が小さいことの1つの説明は、試験を完了する参加者の数が少ないことである可能性があります。 根本的な理由の1つは、積極的治療群での脱落頻度が高いことでした[120]。 また、ベースラインの疾患活動性が高い患者のみが含まれていることを考慮すると、予想外に多くの患者が新しいMRI病変を発症しませんでした。 114人の参加者のうち55人だけが分析に病変を提供しました。 したがって、研究コホートの疾患活動性は、GSK239512治療の潜在的効果を適切に評価するには不十分でした。 高い脱落率と新しいMRI病変の低い率を合わせると、この研究はおそらく力不足でした。 さらに、0.5の目標効果量は一般的に疑問視される必要があります。 基礎となるメカニズムの複雑さ、サンプルサイズの縮小、およびコホートの不均一性を考えると、ターゲット効果サイズは過大評価されている可能性があります。 したがって、GSK239512は、この効果量を満たさないという理由だけで破棄されるべきではありません。
さらに、H3Rの病態生理学的役割神経炎症まだ物議を醸している議論されています。 MSにおけるH3Rインバースアゴニストの有益な役割とは対照的に、H3Rを欠損したマウスは、活動性EAEにおいてより早くより激しい疾患の進行を示しました[123]。 この症状の悪化は、BBBの透過性の増加を伴い、より重度の炎症性浸潤を引き起こしました。 同様に、脳マラリア[124]および脊髄損傷[125]のモデルで取得されたデータは、BBBの完全性に対するH3Rの保護的影響を示しています。 これらの観察はまた、GSK239512で治療された患者におけるT2病変の増加率を説明するかもしれません[120]。 これらの結果と一致して、H3Rを活性化する薬剤によるマウスの治療はEAE症状を改善し、CNS浸潤を減少させました[126]。 したがって、H3Rのアゴニストでさえ、MSの治療選択肢と見なされています[127]。
もう1つの注目すべき点は、グリア細胞に対するH3R変調の影響です。 たとえば、ミクログリアでは、H3Rは炎症性サイトカインの産生、走化性、および食作用を抑制します[128]。 アストロサイトへの影響に関して、H3Rはアストロサイトによって誘発される炎症性サイトカインの減少と神経栄養因子の分泌に寄与します[129]。 さらに、H3Rアゴニストの適用により、樹状細胞（DC）の共刺激分子の発現が減少し、病原性Tヘルパー1（TH 1）および17（TH 17）細胞のDC誘導性分化が阻害されました[126]。 したがって、グリア細胞およびDCにおけるH3R遮断は、緩和するのではなく増強する可能性があります神経炎症.
研究デザインの欠点と相反する前臨床結果を考えると、MSにおけるGSK239512の役割はとらえどころのないままです。
3.3その他のアプローチ
3.3.1ATP感受性Kプラスチャネル-ジアゾキシド
3.3.1.1背景
カリウムチャネルは、CNS自己免疫を改善する有望な標的です[130、131]。 過去数年間で、アデノシン三リン酸（ATP）感受性カリウム（KATP）チャネルは、そのために関心が高まっています。神経保護容量[132]。 KATPチャネルは、血漿（sarcKATP）とミトコンドリア膜（mitoKATP）の両方に存在します[133]。 KATPチャネルのよく知られた活性化因子の1つは、低用量で投与された場合のmitoKATPチャネルの選択的アゴニストであるジアゾキシドです[133]。 ジアゾキシドは、抗炎症作用と神経保護脳卒中[134]、PD [135]、およびAD[136]の動物モデルにおけるプロセス。神経保護ミトコンドリアの恒常性の維持、酸化ストレスの軽減、興奮毒性に対する保護、および好ましいエネルギープロファイルの実装によって媒介されるようです[137–139]。 さらに、ジアゾキシドはEAEでも評価されました[140、141]。 そこでは、予防的および治療的適用の両方が、神経炎症。 この改善は、ミクログリアの炎症誘発性活性の阻害、DCによる抗原提示の制限、および星状細胞活性の低下によって媒介されました。
3.3.1.2研究
多施設二重盲検第IIa相試験では、RRMSの102人の患者を対象にジアゾキシドの有効性と安全性が評価されました[142]。 患者は1：1：1の比率で無作為化され、0。3または4mg/日の用量でプラセボまたはジアゾキシドのいずれかを投与されました。 24週間の治療後、患者はさらに24-週間の観察期間に参加することができます。 新しいT1GELの累積数をpSEとして調査しました。 副次的評価項目には、さらなるMRI（例、新規または拡大T2病変およびPBVC）および臨床基準（例、EDSSおよび無再発状態）が含まれていました。 特に、ジアゾキシドで治療された患者は、有意に高い割合の新しいGELと、より頻繁な新しいまたは拡大するT2病変への傾向を示しました。 また、MRI基準に関連するより強い疾患進行のわずかな傾向が、0.3mg/日のジアゾキシドで治療された患者と比較して4mg/日のグループで観察されました。 ただし、治療は脳のボリュームの損失を大幅に削減し、ブラックホールへのT2病変の進化が減少する傾向を示しました。 臨床転帰パラメーターに関する違いは観察されませんでした。
3.3.1.3コメント
方法論の制限により、この試験から導き出された結論は注意して解釈する必要があります。 否定的な結果は、少なくとも部分的に不均一なベースライン特性に起因する可能性があります。 治療群は、ベースラインでのT2病変の増加と拡大によって示される疾患活動性の増加を示しました[142]。 一方、プラセボ群はブラックホールの量が多かった。 したがって、プラセボ群の患者は、優性に関連して、疾患のより進行した段階にあった可能性があります神経変性それよりも神経炎症性特性。 ただし、これは、積極的な治療群で観察された新しい病変の発生率の上昇と脳萎縮の減少を完全には説明できない可能性があります。 脳萎縮に関しては、他の説明として、体液の移動やジアゾキシドの直接的な血管拡張作用が含まれる可能性があります[142]。 さらに、ジアゾキシドはおそらくより顕著な役割を果たしています神経変性よりも神経炎症、ADおよびPDのモデルにおける言及された影響と、ニューロンの保存に関する広範な欠陥を考慮します[135、136]。
この試験の著者はまた、作用機序としてジアゾキシドによるBBBの完全性の調節を仮定した。 驚くべきことに、BBBに関連するジアゾキシドの有益な作用は前臨床的に示されていませんでした。 さらに、ジアゾキシド治療は、EAEにおけるリンパ球性CNS浸潤に影響を与えませんでした[140]。 また、コハク酸デヒドロゲナーゼに対するジアゾキシドの阻害効果が実証されたが[143]、初期の研究は、BBB機能に対する後者の保護効果を示唆している[144]。 結論として、特に治療群におけるGELの頻度が高いことを考えると、BBBの完全性に対するジアゾキシドの有益な影響は非常に疑わしいものです。
さらに、動物実験のデータは、ジアゾ化合物を介した効果が正確な投与量に大きく依存することを示唆しています。 いくつかの実験では、ジアゾキシドの低用量は、おそらくmitoKATPチャネルへのより選択的な結合のために、より良い結果をもたらしました[137、141]。 0。3mg/日[142]を投与された患者と比較して、4 mg /日で治療された患者で観察されたより強いMRI疾患活動性のわずかな傾向は、選択された投与量をさらに再考することを引き起こします。
さらに、ジアゾキシドはOPCの増殖とオリゴデンドロサイトの分化を促進し、in vivoでの髄鞘形成を促進することが示されました[145、146]。 残念ながら、再ミエリン化はレビューされた試験では評価されませんでした。
前に述べたように、電位依存性カリウム（VK）チャネルなどの他のタイプのカリウムチャネルは、神経炎症と神経変性[147]。 VKチャネルのよく知られたブロッカーの1つである4-アミノピリジン（4- AP）は、MSの歩行障害の治療にすでに承認されています[148]。 対症療法を超えて、最近のデータは、4-APが神経軸索喪失も予防する可能性があることを示しています。 たとえば、4- AP投与は、慢性EAEおよび網膜の臨床的兆候を軽減するようでした神経変性実験的AON中[149]。 103人のMS患者を含むレトロスペクティブ試験で、同じ著者は、乳頭周囲のRNFLの厚さまたは網膜全体の保存に関して有意な利益なしに、2年間の4-AP摂取後の黄斑RNFL喪失の改善を報告しました[149]。 神経軸索損傷に対する4-APの有益な影響と矛盾しますが、GöbeletalとMoriguchiet alは、慢性EAEの4- AP治療の比類のないモデルの影響を観察しませんでした[150、151]。 さらに、Ruck et alらは、4- AP治療を受けたMS患者のMS機能複合体（MSFC）[152]の有意な改善を検出できず、4-によって誘発された障害進行の改善にさらに疑問を投げかけました。 AP [153–155]。 これらの相反する結果とジアゾキシドのあいまいな性能は、MSにおけるカリウムチャネルモジュレーターの治療の可能性を活用するための継続的な研究の重要な必要性を浮き彫りにします。
Cistanchetubilosaは非常に優れた神経保護効果があります
3.3.2.1背景
ミノサイクリンは、テトラサイクリンクラスの第2世代抗生物質です。 それは最初に神経保護1998年に虚血性脳損傷に有益な効果を誘発することが示された薬剤[156]。 それ以来、ミノサイクリンはさまざまな分野でテストされました神経変性病気[157]。 EAEでは、ミノサイクリン治療は、単剤として投与された場合[158]、またはインターフェロン[159]やGA [160]などの承認されたDMTと組み合わせて投与された場合、臨床的および組織学的改善をもたらしました。 これらの改善は、多数のアクションによって仲介されます。 第一に、ミノサイクリンはミクログリア[161]および星状細胞の活性化[162]の強力な阻害剤であることが知られています。 第二に、それはMMPの活性を低下させます[163]。 他の有害な影響にもかかわらず、MMPは血管周辺の細胞外マトリックスタンパク質を分解します[158、163]。 それにより、MMPの活性化はBBBの分解と炎症性CNS浸潤を促進します[158]。 第三に、ミノサイクリンは免疫応答をTH1からTH2細胞にシフトさせることが示されました[162]。 上記の効果とは別に、ミノサイクリンはアポトーシス[162]、グルタミン酸興奮毒性[164]、および酸化ストレス[165]を減らすこともできます。
のさらなるサポート神経保護ミノサイクリンの免疫調節の役割は、臨床研究に由来します。 これらの試験は、RRMS患者における臨床的に孤立した症候群のMSへの変換の減少とGELの数の減少を示しています[166–168]。
3.3.2.2研究
RRMSにおけるミノサイクリンの役割は、二重盲検ランダム化第II相試験（リサイクル）でさらにテストされました[169]。 3か月の慣らし期間の後、149人と155人の患者がそれぞれミノサイクリンまたはプラセボをインターフェロン- 1aと組み合わせて96週間投与されました。 pSEは、最初の適格な再発までの時間を評価しましたが、二次エンドポイントには、ARR、新規または拡大したT2病変の数、および脳容積の変化が含まれていました。 しかし、試験はこれらのエンドポイントのいずれにも適合しませんでした。 ミノサイクリン群ではARRが低下する傾向のみが観察されましたが、障害の進行と脳容積の変化の結果はプラセボを支持する傾向がありました。 特に、ミノサイクリンの生産が停止したため、研究は時期尚早に終了しました。 しかし、研究終了の影響を受けたのは2人の患者だけでした。
3.3.2.3コメント
RECYCLING研究の方法論で最も印象的なのは、予想外に低い再発率です。 全患者の23パーセントだけが治療の96週間以内に再発を経験しました[169]。 したがって、pSEの評価、つまり最初の適格な再発までの時間は妨げられます。
この制限にもかかわらず、ミノサイクリンによって誘発される長期的な改善を疑うこともできます。 アストロサイトとミクログリアの抑制、およびMMP活性の低下は、急性炎症反応の際に有益です。 しかし、これらの細胞とタンパク質は、炎症と組織修復の解決に重要な機能を持っています[6]。 たとえば、ミエリンの除去は再ミエリン化の前提条件です[170]。 さらに、ミクログリアと星状細胞は必須の因子を供給し、髄鞘再形成に決定的に必要な好ましい微小環境を作り出します[171、172]。 同じことがMMPにも当てはまります。 たとえば、MMP9は、プロテオグリカンの神経/グリア抗原2を除去することで髄鞘再形成を促進します[173]。 したがって、ミクログリア、星状細胞、およびMMPの非選択的阻害は打ち消す可能性があります神経再生。 組織の修復と髄鞘再形成の障害も、RECY-CLINE研究でのミノサイクリン治療後の障害進行の増加傾向を部分的に説明している可能性があります[169]。
最後に、インターフェロンはミノサイクリン治療に最適な併用薬ではない可能性があります。 ミノサイクリンと同様に、インターフェロンの有益な効果は、少なくとも部分的にMMP活性の低下[37]およびT細胞分化のTH2応答へのシフト[174]に依存します。 との組み合わせ治療法ミノサイクリン以外のプロセスを誘発することは、さまざまな標的に対処するのにより適しているかもしれません。
