パート2：慢性腎臓病における貧血の負担：エリスロポエチンを超えて
Mar 17, 2022
連絡先：Audrey Hu Whatsapp / hp：0086 13880143964メール：audrey.hu@wecistanche.com
開発中のHIF-PH阻害剤
他のいくつかのHIF-PH阻害剤が開発中であり、固体（BAY 85-3934）、エナロダスタット（JTZ -951）、およびデシダスタット（Zyan1）のデータが利用可能です（表2）。 これらの研究は、固体[109]、エナロダスタット[111、112]、およびデシダスタット[113]について、用量依存的なHbの増加とHbの維持（NDD-CKD）およびHbの維持（DD-CKD）を示しています。 しかし、高いHbまたは急速な増加率は、モリデュスタットのいくつかの研究からの早期中止の高い発生率につながりました[109]。 長期延長研究では、DIALOGUE3およびDIALOGUE
5、Hbは、ダルベポエチンまたはエポエチンと同様の効果で、モリデュスタットを使用して最大36か月間目標範囲（10〜12 g / dl）に維持されました[110]。 TIBCの増加および/またはヘプシジンおよび/またはフェリチンの減少がこれらの薬剤で観察され、これらは一般に忍容性が良好でした[109、112、113]。 さらに、動物実験では、ロキサデュスタットへの長期暴露は発癌促進活性とは関連がないことが示されています[131、132]。 ただし、心血管イベントと発がんに関するHIF-PH阻害剤の安全性を確認するには、長期的な臨床データが必要です。
HIF-PHの臨床使用の可能性
阻害剤
HIF-PH阻害剤は、CKD貧血の患者にいくつかの実用的な利点をもたらす可能性があります。 経口投与経路に加えて、HIF-PH阻害剤は、ESA療法で達成される断続的な高レベルよりも生理学的EPOレベルに近い可能性があります[87、95]。 赤血球生成促進を超えて、HIF-PH阻害剤は鉄の恒常性を改善し[133]、したがって患者の鉄補給の必要性を減らし、したがって潜在的にコストと投薬負担を減らすかもしれません。 HIF-PH阻害剤の費用対効果に関するデータは限られていますが、NDD-CKDの中国人患者におけるロキサデュスタットの費用対効果を評価するためにメタ分析が行われ、ロキサデュスタットはプラセボと比較して費用対効果が高いことが確認されました[134]。
証拠は、HIF-PH阻害剤が炎症状態を増加させることなく有効である可能性があることを示唆しており[88]、糖尿病および非糖尿病に関連する炎症のある患者に利益をもたらす可能性があります腎臓病急性炎症（例えば、感染症に関連する）を伴うものと同様に。 ESAの反応性が低い患者の臨床データは限られていますが、主要な研究には、ESA療法に対する反応性の低下に関連する中等度の炎症のある患者が含まれていました[135]。 中国のフェーズでは、DD-CKD患者を対象としたロキサデュスタットの3つの研究で、Hbレベルの同様の増加が正常および上昇したC反応性タンパク質レベル（B4および[4mg / l）の患者で観察されました[35]。 さらに、予備的な第3相データは、ロキサデュスタットとエポエチンアルファ（DD-CKD）[91]またはプラセボ（NDD-CKD）[98]を投与された高感度C反応性タンパク質レベルが上昇した患者のHbの平均変化が大きいことを示しました。 ESA療法に反応が鈍くなる可能性のある中等度の炎症を伴うこれらの患者では、HIF-PH阻害剤が高用量ESA療法の必要性を回避する効果的な代替法となる可能性があります。 ESA反応低下のある患者におけるHIF-PH阻害剤の有効性を確認するには、さらなる研究が必要です。 最後に、HIF-PH阻害剤は、予備的な第3相プール分析でMACEおよびMACEのリスクが低いことが示されたため、インシデント透析患者のESAと比較して心血管イベントのリスクが低下する可能性があります。 ロキサデュスタットとエポエチンアルファの比較[130]。 CKD貧血患者におけるHIF-PH阻害剤の実際的な利点を確認するには、さらなる研究が必要です。
HIF転写因子は多くの生物学的プロセスを調節するため、HIF-PH阻害剤がコレステロール代謝に悪影響を与える可能性があることが懸念されていました[136]。 動物実験に基づくと、構成的HIF -2活性化は、理論的には肝臓の酪酸のβ酸化と脂質合成を抑制し、脂質貯蔵能力を高める可能性があります[136]。 しかし、臨床研究では、19〜24週間にわたるロキサデュスタット[87、94]および24週間にわたるダプロデュスタット[103]による総および低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）の減少、およびバダデュスタットによる血清脂質の変化は見られませんでした。 16週間または20週間[106、107]、16週間にわたるモリデュスタットによるLDL-Cのわずかな変化[109]。 Roxadustatフェーズ3データは、プラセボ（NDD-CKD患者）[96]またはESA（DD-CKD患者）[35]と比較して低密度リポタンパク質コレステロールの減少を示しました。 ロキサデュスタットによる血清コレステロールのこの減少の1つの潜在的なメカニズムは、コレステロール生合成経路の律速酵素である3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素AレダクターゼレベルのHIF依存性の減少であると考えられています。 [137]。
Cistancheは腎臓病を効果的に治療することができます
在宅貧血管理
CKDの在宅ケアは、最近の大統領令、AdvancingAmericanで概説されている目標の1つです。肝臓CKDの診断と治療を改善することを目的とした健康[138]。 従来の血液透析と比較して、在宅血液透析の利点には、貧血管理に観察された違いはありませんが、LV量と高血圧の減少、およびHR-QOLの増加が含まれます[139、140]。
それらは経口投与されるため、HIF-PH阻害剤は在宅CKDケアに利点をもたらす可能性があります。 在宅透析のより一般的なモダリティである腹膜透析を受けているESRD患者では、ロキサデュスタットはHbを目標範囲内に増加させ[141]、ダプロデュスタットの薬物動態は腹膜透析またはセンター内血液透析を受けている患者で類似していたが、Hbは腹膜透析を受けている人[142]。
結論
CKDの貧血は、患者と医療システムの両方にかなりの負担をかけます。 効果的ではありますが、現在の標準治療は、心血管イベントや死亡のリスクの増加など、固有の実際的な困難や安全上の懸念に関連しています。 HIF-PH阻害剤は、CKDの貧血を治療するためのより生理学的かつ効果的な手段を通じて、ESAよりも優れている可能性があります。
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謝辞
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