パート2海洋天然物：神経保護に向けた脳腸軸の調節における有望な候補

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アスタキサンチンの神経保護特性は、神経可塑性の維持に加えて、その抗炎症、抗アポトーシス、および抗酸化効果を通過することが最近注目されています[156–158]。 この機能のコレクション、神経変性疾患の治療薬としての候補アスタキサンチン。 しかし、その抗炎症作用と抗酸化作用のために、心血管の健康、メタボリックシンドローム、胃潰瘍の管理、および悪性腫瘍で調査されてきました。これらはすべて、炎症および酸化ストレス[159]。 アスタキサンチンは、老化によって悪化する酸化ストレスに対して細胞膜を構築する際に、SOD、ヘムオキシゲナーゼ-1（HO -1）、GSHなどの関連する抗酸化剤を適用することによって重要な役割を果たします。 ケトンを含むイオノン環の独特の構造は、ポリエン骨格と相乗的にラジカルを安定化し、抗酸化能力を向上させます[160]。 アスタキサンチンを使用することにより、ROSをinvitroで枯渇させることができることが実証されました[161]。 ミクログリアの活性化を抑制し、その結果、細胞毒性化合物の産生を低下させることは、アスタキサンチンのもう1つの機能です[118]。 中にミクログリアからNOを放出炎症、スーパーオキシドと反応して、ROSであるペルオキシナイトライトを形成し、タンパク質/脂質/DNAを破壊することが最終的な結果になります[162]。 IL -6、COX -2の発現と放出は、invitroでLPS誘導性の活性化ミクログリアにおいてアスタキサンチンによってダウンレギュレーションされることが実証されました[163]。 アスタキサンチンの投与により、宿主の免疫システムを高めることができます。 その結果、T細胞が刺激され、IFN-、B細胞が産生されてIgAが分泌され、ナチュラルキラー細胞が生成され、IFN-cとILが生成されました-6 [164] 。

Wuらによる最近の研究では、アスタキサンチンは腸の抑制に向けてGMをシフトさせました炎症/結腸NLRP3インフラマソーム活性化を阻害することによる酸化ストレス経路[165]。 全体として、一方で、アスタキサンチンは潜在的にニューロンの調節不全経路を弱める。 その上、それは腸の調節に向けてGMを調節しました炎症/酸化ストレス/アポトーシス。 一方、TNF-およびINF-を含む炎症性因子の発現は減少しましたが、IL-10の発現は増加しました。 別の研究では、盲腸の微生物叢を調節することにより、アスタキサンチンはMyD88、TLR4、およびp-p65の発現を有意に減少させ、p65の発現を増加させました[166]。 したがって、腸と脳に対するアスタキサンチンの同時調節的役割を考慮すると、神経保護に向けて腸脳軸を調節する際の優れた候補としてアスタキサンチンを導入します。

リコピンは、腸と脳がそれらの有益な関係を強化する別のカロテノイドです。 赤唐辛子、パパイヤ、トマト、スイカなどの野菜や赤い果物、そして藻類にも含まれています。 リコピンの食事療法の5日後、リコピンの関連する血漿量は、血液と脳の分布に向かって大幅に増加します。 リコピンは脳腸の調節に関与しているようで、特に人体から消化されずに排出されます[167]。 研究によると、GMバランスは大腸炎の発生/発症に極めて重要な役割を果たしており、これは腸の生理機能の調節によって脳機能に影響を及ぼします[3,168]。 カロテノイドとして、大腸炎および関連する行動障害において重要な役割を示しています。 雄マウスでの40日間のリコピン療法（50 mg / kg体重/日）は、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）によって誘発される腸の損傷と炎症反応を予防したことが示されています。 リコピンは、シナプスの損傷を抑制し、抑制することにより、不安様行動とうつ病のDSS誘発性機能障害を軽減しました神経炎症、および神経栄養因子とシナプス後肥厚タンパク質の発現を増加させます。 さらに、リコピンは、プロテオバクテリアの相対的な存在量を減らし、ラクトバチルスとビフィズス菌の相対的な存在量を高めることによって、大腸炎マウスのGMリモデリングをもたらしました。 また、大腸炎マウスのSCFA産生を刺激し、LPS透過性を抑制しました[169]。 最近の結果は、GMがバクテロイデスおよび他のいくつかのSCFAを発芽させることを示しました。 その中で、プレボテラ、ルミノコッカス、バクテロイデス、クロストリジウム、およびストレプトコッカスは酢酸を生成し、バクテロイデス、コプロコッカス、およびルミノコッカスはプロピオン酸を発芽させ、ラクノスピラ科ビフィズス菌、およびコプロコッカスは酪酸を収穫します[170]。 グラム陰性菌（プロテオバクテリアやバクテロイデスなど）の細胞壁は、炎症反応を引き起こすTLR4の活性化抗原であるLPSで主に構成されています[169]。 ビフィズス菌と乳酸桿菌の食事の供給も、うつ病のような行動障害に対して有望な効果を示しています[168]。 成長する報告は、腸の障壁の破壊も腸の透過性の増加をもたらすであろうことを示しています。 続いて、いくつかの病原性化合物（LPSなど）の生成に続いて、腸上皮と血液入口を通過してトリガーします神経炎症[171]。 報告によると、ミクログリアの活性化と炎症誘発性サイトカイン（IL -1やTNF-など）は、感情障害やうつ病のような行動に対するシナプス可塑性を調節不全にする可能性があります[127]。 したがって、リコピンは、微生物の腸-脳軸のバランスをとることによってDSS誘発性行動障害と大腸炎を軽減し、それによって脳ミクログリアの活性化と腸/脳の炎症性サイトカインを減少させます[172]。 最近の研究と一致して、低レベルのBDNFは、前脳ニューロンの構造に影響を与えるストレス感受性を高める可能性があります。 したがって、これは関連薬の抗うつ反応陽性の縁起の良いマーカーでした[3]。 さらに、リコピンは、BDNFの脳発現、および関連するシナプス可塑性を調節することにより、行動障害から脳を保護しました。 双方向的には、SCFAやLPSなどのGM代謝物のDSSによる変化を制御しています。 したがって、リコピンはDSS誘発性大腸炎マウスのGMを再形成しており、脳腸軸バランスが根本的なメカニズムであることを示しています[167]。 全体として、研究は、リコピンがDSS誘発性大腸炎、ならびに関連する不安様症状およびうつ病を改善できることを示しました。 それは、腸バリアの完全性に対するリコピンの有用な効果、ならびにGMおよび関連する代謝物の産生に対するその調節的役割によって明らかにすることができます[172]。

前述のように、リコピンは中枢神経系で有益な効果を示しています。 酸化ストレスとtert-ブチルヒドロペルオキシドによって誘発される細胞アポトーシスを減少させるその活性は、ADでリコピンを使用することで約束されました。 リコペンには、GSH / GSSG酵素レベルの上昇、ミトコンドリア膜電位の維持、ROSの枯渇[173]、炎症性サイトカインレベルの低下、TLR4およびNF-κBp65mRNAおよびタンパク質発現のダウンレギュレーション[174]などのさまざまな活性があります。 その上、神経学的回復に対するリコピンの効果と抗炎症脊髄虚血/再灌流傷害の管理のためのラットモデルでも活動が調査された[175]。 臨床試験中、リコピンは、BifidobacteriumadolescentisやBifidobacteriumlongumなどのGMプロファイルの相対的な存在量を増加させました[176]。 したがって、GMおよび脳腸軸の関連メディエーターの調節におけるリコピンの重要な役割によれば、それは神経保護に向けた有望な薬剤となるでしょう。

5.2。 多糖類：フコイダン、キトサン、アルギン酸塩、ラミナラン

藻類から得られる可能性のある他の抗炎症分子は、キトサン、ラミナリン、フコイダン、アルギン酸塩などの多糖類です[177]。 LPSによって誘発されたBV2ミクログリアにおけるNF-κBおよびERK/MAPK / Akt経路の減弱は、フコイダンと呼ばれる硫酸化多糖による抗炎症反応の抑制をもたらしました[178]。 Shangらによるinvivo研究では、フコイダンはルミノコッカス科と乳酸桿菌の存在量を増加させることにより、マウスのGMを弱めました[179]。 別の研究では、IL -10を増加させながら、IL -1、IL -6、およびTNF-を阻害することにより、結腸の炎症とGM腸内毒素症を軽減しました[180]。 より最近の研究では、沖縄モズクからフコイダンを給餌すると、成体ゼブラフィッシュの腸内細菌叢の組成が変化しました。これは、コマモナダ科とリゾビウム科に関連する複数の細菌の出現と優勢を特徴としています。 彼らはまた、腸のIL-1[181]の発現の減少を発見しました。 Shi et al。はまた、Acaudina molpadioidesからのフコイダンが、短鎖脂肪酸の生産者であるCoprococcus、Butyricicoccus、およびRikenellaの存在量を増加させ、それによって腸の粘膜損傷を軽減することを示しました[182]。 最近の二重盲検プラセボ対照試験では、フコイダンの併用療法により、糞便SCFA、Pseudocatenulatum、Bifidobacterium、Bacteroides intestinalis、Eubacterium siraeumが増加し、Prevotellacopriが減少しました[183]​​。 追加の研究では、抗酸化メディエーター（Nrf2、GSH / GSSGなど）を標的とすることによるGMの調節におけるフコイダンの可能性にも焦点が当てられています[184]。 大藻類UlvaLactucaとEnteromorphaproliferaの硫酸化オリゴ糖は、炎症誘発剤を減少させ、p53とフォークヘッドボックスタンパク質O1（FoxO1）遺伝子を減少させ、SAMP8マウスでSirt1遺伝子の過剰発現を引き起こしました[185]。 さらに、ERK / CREB ​​/トロポミオシン関連キナーゼ受容体B（TrkB）経路およびHO -1、NAD（P）Hキニーネオキシドレダクターゼ-1（NQO { {30}}）、およびAktを介したグルタミン酸-システインリガーゼ触媒サブユニット（GCLC）[186]。

2番目に豊富な多糖類はセルロースに次ぐキチンです[187]。 脱アセチル化誘導体であるキトサンは、抗菌/抗真菌[188,189]、抗酸化[19 0]、および抗腫瘍[191]効果を含むいくつかの治療用途を示しています。 多くの研究は、キトサンの神経保護、抗酸化、および抗炎症特性を示しました。 脱アセチル化度と鎖サイズは、これらの特性の2つの決定要因です[192]。 He et al。による研究では、キトオリゴ糖がH2O2によって引き起こされる酸化ストレスに対する保護剤として使用され、最高の有効性を持つ最低濃度は0.02 mg/mLと報告されました。 カルボキシメチル化キトサンは、ミトコンドリア依存性経路を介した過酸化水素誘発性損傷からシュワン細胞を保護するのに十分な効果があることも実証されました[193]。 最近の報告では、キトサンはヘリコバクターを抑制し、アッケルマンシア[195]を促進し、IL-6およびIL-1[196]の血清レベルを低下させることによってGM[194]を潜在的に調節しました。 Yu et al。はまた、キトサンの補給がブタの盲腸のプレボテラを改善することを示しました[197]。 藻類から抽出された別の多糖類は、アルギン酸塩由来のポリマンヌロン酸塩から調製されたセレノポリマンヌロン酸塩である。 アルギン酸塩は茶色の大型藻類の主要な構造多糖類であり、望ましい物理化学的特性と腸の生態系に対するよく知られた有益な効果により、食品添加物や機能性食品成分として広く使用されています[198]。 Bacteroides ovatusは、腸内でのアルギン酸塩の発酵に関与しています。 腸内微生物によるアルギン酸塩の発酵結果はSCFAであり、腸および免疫細胞のエネルギー供給源として機能します[199]。 アルギン酸塩による治療は、IL -1およびCD11c炎症マーカーを減少させ、マウスにおけるGM Lactobacillus gasseri、Lactobacillus reuteri、およびAkkermansiamuciniphilaの増殖を改善しました[200]。 GMにおけるアルギン酸塩のそのような有益な役割は他の研究でも報告されました[201]。 さらに、アルギン酸由来のオリゴ糖は、LPS/Aによって誘発されたBV2ミクログリアにおける炎症誘発性薬剤の発現と酵素をダウンレギュレーションしました。 このオリゴ糖はTLR4とNF-κBの発現も減少させました[202]。 メカニズムの観点から、アルギン酸塩は、神経損傷を保護するために、酸化経路（例えば、ROS）および神経炎症（例えば、TLR4）を標的としてきました。 したがって、アルギン酸塩によるGMおよびニューロンの調節不全経路の調節は、有望な脳腸軸を達成するための道を開く[203]。 GMによって発酵される可能性のある他の多糖類にはラミナリンが含まれます[204]。 ソースとしてのコンブ科や、二次としてのラミナリア、サッカリーナ、またはエイセニア種などの褐藻[205]には、ラミナリンと呼ばれる線状多糖類が含まれています。 研究は、神経膠症の減少および炎症誘発性ミクログリアの制御を介した脳虚血イベントにおけるその神経保護特性を示した。 インビボ研究では、ラミナリンはGMファーミキューテスを有意に減少させ、バクテロイデス門を増加させました[206]。 一方、ラミナリンは、炎症や酸化ストレスの軽減によって潜在的な神経保護効果を示します。 この点で、ラミナリンは、老化したスナネズミのSOD、IL -4、およびIL -13を増加させながら、IL -1、TNF-を減少させました[207]。 したがって、GMを標的とし、抗炎症および抗酸化メディエーターを誘発することにより、ラミナリンは脳腸軸の神経保護への調節への道を開くことができます。 その上、紅藻に由来するカラギーナンは高分子量の生体高分子分子であり、線状の硫酸化ガラクタンを含みます[205]。 Hypnea musciformis紅藻から抽出されたκ-カラギーナンは、ミトコンドリア膜電位を調節し、カスパーゼの活性を低下させることにより、SH-SY5Y細胞上の6-ヒドロキシドーパミンを介して引き起こされる神経毒性の神経保護特性を示しました-3[208]。 Porphyra yezoensisのポルフィリンは、iNOS発現のダウンレギュレーションによってLPS刺激RAW264.7細胞のNO生成を抑制しました[209]。 さらに、ポルフィラの毛羽立ちからの硫酸化多糖画分は抗酸化特性を持ち、ラット肝ミクロソームでの脂質過酸化を回避しました[131]。

一般に、海洋由来の多糖類は、GMを調節するか、脳腸軸の減衰と神経保護の発達に向けてニューロンの調節不全を抑制します。

5.3。 マクロラクチン/アントラキノン：マクロラクチンA

海洋天然物の別の例は、マクロアクションです。 それらは、グルコース-ピラノシドの結合などの変化を伴う24-メンバー環ラクトンからなるポリエン環状骨格です。 これまでに、7- O-サクシニルプロラクチンA、マクロアクションA–Z、7- O-サクシニルプロラクチンF、7- O-マロニルプロラクチンA、 3つのエーテル含有プロラクチンA。それらの供給源は海成堆積物と土壌分離物です。 マクロラクチンAは、S。aureusおよびB. subtilisに対して、それぞれ5および20 µg /ディスクの濃度で抗菌効果を示し、invitroでB16- F10ネズミメラノーマ癌細胞、哺乳類単純ヘルペスウイルスを阻害する能力があります。 、およびウイルス複製を阻害することによるHIVに反対するリンパ芽球細胞の保護[210]。 深海堆積物の生息地であるグラム陽性菌は、プロラクチンAのもう1つの供給源です。この化合物は、抗菌、抗ウイルス、および細胞毒性の活性を持っています。 これは、哺乳類の単純ヘルペスウイルス（タイプIおよびII）の強力な阻害、HIV複製に対するT細胞の保護、およびinvitroアッセイでのB16-F10マウスメラノーマ細胞の抑制を示しています[211]。 海洋微生物由来のマクロ作用は、HO -1 / Nrf2を調節し、TLR4を抑制することによって炎症性メディエーターを阻害します[212]。 ヤンら。 マクロ作用による治療がinvitroでiNOS、IL -1、およびIL-6のmRNA発現を阻害することを示した[213]。 それらはすべて、脳腸軸の有望なモジュレーターとしてマクロ作用を導入する可能性があります。

プロラクチンAに加えて、カロテノイドのようなアントラキノンは抗酸化特性を持っており[88,214]、この特性はキノイド構造に起因しており、還元酸化反応に参加することができます[215]。 抗酸化剤/酸化促進剤[216]、抗菌剤/抗ウイルス剤/抗寄生虫剤[217]、免疫調節剤[218]、利尿剤/下剤[109]、血管弛緩剤[219]、脂質/ブドウ糖低下[220]、およびエストロゲン活性[221 ]海洋源から抽出されたアントラキノンの報告もあります[222]。 これらのクラスの海洋薬は、炎症/アポトーシス/酸化経路を抑制することにより、潜在的な神経保護反応を示しています[223]。 脳腸軸を参照すると、アントラキノンはアッカーマンシア・ムシニフィラの優勢な増殖を有意義に促進し、クロストリジウム・チロブチリカムとクロストリジウム・ブチリカム、および酪酸産生菌の増殖を抑制し、それによって酪酸レベルを低下させました[224]。

したがって、マクロラクチン/アントラキノンの神経保護の役割と、GMに対するそれらの調節効果を考慮すると、神経保護に向けた脳腸軸での許容可能な将来を作ることができます。

5.4。 ジテルペン/セスキテルペン：ロボクラソル、エクスカバトリドB、クラスモールE、およびゾナロール

ソフトコーラルは、抗酸化特性を持つ二次代謝産物として、他の海洋由来の構造的に名付けられたジテルペンの貯蔵所です。 それらは、さまざまなレベルでのNF-κBシグナル伝達経路の調節を介して免疫応答に関与します[225,226]。 ExcavatolideBと呼ばれる培養台湾ゴルゴニアンBriareumexcavatumからのジテルペンは、抗炎症効果を通じてLPS誘発マクロファージ活性化マウスモデルにおけるCOX-2およびiNOSのmRNA発現を抑制する可能性があります[227]。 NF-κBの活性化は、さまざまな疾患の炎症部位でTNF-によって誘導され、それによって、NF-κBの活性化の強力な阻害がロボクラソルAおよびBおよび他のセンブラノイドジテルペン（クラスモールEおよび（1R、4R、2E、7E、 11E）-ベトナムのソフトコーラルLobophytumcrassumのメタノール抽出物から得られた-cembra-2、7、11- trien 4- ol）[228]。 L. crissum由来の新規ジテルペノイド化合物も、COX-2およびiNOSを阻害することにより抗炎症効果を示しました[229]。 その後、セスキテルペンとして、コントロールは、脳腸軸を調節する潜在的な抗酸化作用（NQO -1、HO -1、およびPRDX4の増加）を伴うDictyopterisundulata海洋源に由来します[139,230]。 これらの効果は、脳腸軸および神経機能障害の調節における有望な治療薬としてジテルペン/セスキテルペンを導入する可能性があります。

5.5。 植物ステロール：フコステロールとソロモンスターロールA

強力な抗炎症作用と免疫応答抑制を備えたステロイドは、海綿に見られます。 ファルネソイドXおよびプレグナンXの受容体は、ステロイド分子によって調節されていました[231]。 プレグナンX受容体のアゴニストは、腸を下げるのに有望な効果を示しました炎症およびNF-κB活性[232]。 植物ステロールとしてのフコステロールは、抗酸化作用、抗炎症作用、抗コリンエステラーゼ作用、神経保護作用など、さまざまな活性を持って褐藻から抽出されます。 さらに、アセチルコリンエステラーゼおよびブチリルコリンエステラーゼ（AChEおよびBChE）および-セクレターゼ（ADの主要なプレーヤーであるA産生に関与する酵素）を阻害し、A誘発性の神経細胞死を減少させることができます[233]。 最近の研究は、フコステロールが神経変性疾患に使用される可能性を証明しています。 その正確なメカニズムは不明ですが。 そのコレステロールのような構造のために、細胞内タンパク質のような標的はこの化合物に到達可能であり、それらは細胞膜を通過することができます。 文献の証拠は、フコステロールの標的タンパク質が、TNF、低酸素誘導因子1- alpha（HIF -1）、NF-κB、および血管内皮増殖因子（VEGF）シグナル伝達などの炎症経路に関与していることを示しています。 転写因子としてのNF-κBは炎症および免疫応答に関与しているため、神経変性疾患において主要な役割を果たしています。 研究では、フコステロールが弱体化効果を持っていることが示されました炎症RAW264.7マクロファージのLPSによって誘発される[234]。 脳内のコレステロール恒常性は、コレステロール感知能力を持つ核内受容体であるLXRによって調節されています。 これらの受容体の活性化後、それらはTNF-およびIL-1などの炎症誘発性サイトカインの産生を阻害します。 脂質代謝に関連する遺伝子の発現に影響を与えるLXRに加えて、TLRの活性化によって開始される炎症性遺伝子の発現もブロックします[234]。

MAPKシグナル伝達経路と並行したPI3K/Akt経路は、細胞の成長と生存を調節します。 CREB、Bcl -2、カスパーゼ-9、IKK、NF-κBなどのこれらの経路下流化合物も細胞生存プロセスに関与しています。 PI3K/Akt経路からの上流シグナルを感知する転写調節因子であるCREBがフコステロールの標的となることが実証されています。

CREBは、Bcl-2のアップレギュレーションを通じて生存促進活動を行っています。 コリン作動性、ドーパミン作動性、およびセロトニン作動性シナプスはCREBに非常に豊富であり、フコステロールがニューロンの成長、生存、および活動に大きな影響を与える可能性があります。 進化するニューロンの成熟、成長、および成熟ニューロンの生存は、ニューロトロフィンシグナル伝達経路に依存しています。 したがって、この経路に異常があると神経変性を引き起こします。 証拠は、ニューロトロフィン模倣剤がADの治療に使用できることを示した。 BDNFの受容体としてのTrkBは、そのニューロトロフィン模倣活性を確認するフコステロールの標的の1つです[234]。

初代海馬ニューロンにおけるTrkBを介したERK1/2シグナル伝達の活性化による1-42-誘発細胞毒性は、Ohらがin vitroアッセイで行った研究に基づいて、フコステロールによって阻害される可能性があります。 インビトロ結果の翻訳は、老化したラットにおける1-42-刺激された精神障害の減弱に対するフコステロールの効果を示すことによって行われた[15]。 インシリコ分析における分子ドッキングおよび結合エネルギーの計算により、フコステロールのTrkBに対する強い結合親和性が確認されました。これは、フコステロールのBDNF模倣活性の追加の証拠と見なすことができます。

フコステロールの抗酸化活性は、グルタチオンペルオキシダーゼ（GPX1）、SOD、CAT、HO-1などの抗酸化酵素のレベルをNrf2活性化およびTrkB結合に関するinsilicoデータを介して上昇させる効果によって証明されました[235]。 シナプス可塑性は、Ca2とグルタミン酸作動性シナプスでのシグナル伝達によって調節できます。 フコステロールに親和性のあるGluN2AやAChEなどのシナプスタンパク質は、Ca2とシグナル伝達に関連しているため、記憶と認知に影響を与えるシナプス可塑性に影響を与えます。 上記の情報に基づいて、GluN2ANMDA受容体アゴニストとしてのフコステロールを使用してAD患者を改善することができます[234]。

コリン作動性欠乏症は、ADの病理に役割を果たしています。 AChE阻害剤は、アセチルコリンの利用可能性を高めることにより、この欠乏を補うことができるため、AChE阻害特性を持つフコステロール（分子ドッキング所見によって確認）は、AD患者の治療に効率的に使用できます[236]。 TLRは、病原体関連分子パターンを検出することにより、自然免疫の重要な役割を果たします。 神経変性を含む慢性疾患の病因は、TLRシグナル伝達の機能不全に関連しています。 タンパク質標的としてTLRを用いたインシリコ分析は、フコステロールとTLR2およびTLR4の両方との相互作用を示し、炎症誘発性神経変性に使用するという考えにつながりました。

SOD、GPx、およびCATの抗酸化活性のレベルは、フコステロールによって誘発されたラットモデルで上昇しました[237]。 Jungらは、フコステロールがtert-ブチルヒドロペルオキシド（t-BHP）によって誘発されたRAW264.7マクロファージでのROS生成を回避したことを示しました[238]。 また、別の研究では、HepG2細胞はフコステロールを介して酸化から保護されていると結論付けられ[239]、肺上皮細胞が保護されるメカニズムは、SOD、CAT、およびHOの上昇でした-1。 Nrf2の核転座[240]。 U. pinnatifidの糖タンパク質はSODの活性を上昇させ（53.45％）、キサンチンオキシダーゼの活性は82.05％低下しました。 岡村石毛のジフロレトヒドロキシカルマロールと6、60 -ビエコールは、RAW264.7細胞で抗酸化活性を示し、ROSレベルを低下させました[131]。

その後の研究では、LPSによって誘発された炎症がRAW264.7マクロファージ[112]および肺胞マクロファージ[241]でフコステロールを使用することによって軽減されることが観察されました。 刺激されたミクログリア細胞におけるLPSまたはAを介した神経炎症もフコステロールによって弱められました。 エクロニア属 ディレクター、フロロフコフロエコールA [242]、フロロフコフロエコールB 6、60 -ビエコール、8、80 -ビエコールなどのフロロタンニンを生成し、NF-κBおよびMAPK経路の抑制を介して抗炎症作用を発揮します[243]。

前述のように、他のいくつかのクラスの海洋天然物も、脳腸軸の調節に重要な役割を果たしています。 それらのうち、Eurotiumsp。から抽出されたアルカロイドとしてのネオエキヌリンB。 SF-5989海洋菌類。 このように、神経炎症の抑制に向けてNF-κBとp38MAPKを抑制します[244]。

一般に、カロテノイド、多糖類、フィトステロール、テルペノイド、フェノール化合物、および海洋資源から抽出されたアルカロイドは、いくつかの生物学的活性と健康上の利点を持っています。 図1は、神経保護に向けて脳腸軸を調節することができる前述の候補海洋天然物の化学構造を示しています。

それらは、神経保護に向けてGMを調節する可能性があり、それによって脳腸軸を減衰させます。 表2は、海洋由来の化合物、および神経保護反応に関連する情報源を示しています。

GMと脳の双方向の関係、および海洋天然物の重要な役割を図2に示します。説明したように、海洋天然物は、神経変性疾患における重大な調節不全の炎症/アポトーシス/酸化ストレス経路の調節に向けてGMを変更しています。 、それによって神経保護を明らかにします。

6.結論

腸内毒素症の調節におけるGMの役割に加えて、神経変性疾患（AD、ASD、ALS、MS、PDなど）の予防/治療におけるGMの重要な役割、および関連する合併症は否定できません。 増大する証拠は、脳腸軸が神経障害の減弱における可能な主要な標的であることを示唆しています。

海洋天然物は、腸および腸上障害を同時に調節するマルチターゲット剤です。 したがって、カロテノイド、多糖類、フィトステロール、テルペノイド、フェノール化合物、およびアルカロイドは、GMの間接的な調節または神経炎症/アポトーシス/酸化ストレスの直接抑制のいずれかによって、神経変性疾患と闘うための潜在的/効率的な戦略と見なすことができます。 そのようなことをするために、海洋天然物は潜在的に有害なGMの相対的な存在量を減らし、炎症性メディエーター（例えば、NF-kB、TNF-、IL、COX -2、およびTLR）、アポトーシス（例えば例：カスパーゼ、Bax / Bcl -2）、および腸内の酸化ストレス（例：ROS、Nrf2、HO -1、およびARE）。 これらの化合物は、PI3K / Akt / mTOR、MAMP、BDNE、ERK / CREB/MAPKなどの腸内の関連する重要な経路も調節します。 腸と脳の間の双方向の関係を考慮すると、腸内のこれらのメディエーター/シグナル伝達メディエーターの調節は、神経保護に向けた脳内のそれらの調節をもたらすであろう。

さらなる研究分野は、脳腸軸の正確な分子通信を明らかにするための前臨床研究に焦点を当て、その後、十分に管理された臨床試験を行う必要があります。 このような研究は、神経保護に向けた脳腸軸の予防、管理、および治療において、より潜在的な海洋由来の天然物を調査するのに役立ちます。