パート2：スターメン試験は、原発性膜性腎症において、コルチコステロイドとシクロホスファミドの交互治療がタクロリムスとリツキシマブの連続治療よりも優れていることを示しています
Mar 11, 2022
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討論
この研究は、連続療法による仮説を支持することができませんでしたタクロリムスとリツキシマブ周期的交互治療よりも優れていたコルチコステロイドとシクロホスファミドPMN患者に持続的な寛解を誘導すること。 実際、私たちはコルチコステロイドとシクロホスファミド連続治療よりも効果的でしたタクロリムスとリツキシマブ寛解を誘導することにおいて。 寛解の発生はまた、コルチコステロイドでより速かった-シクロホスファミドグループ、すでに3ヶ月で寛解の数に有意差があります。 さらに、ほとんどの寛解はコルチコステロイド-シクロホスファミド群で完了しましたが、ほとんどの寛解はタクロリムス-リツキシマブ群で部分的でした。
カルシニューリン阻害剤とリツキシマブこれらの薬がPMNの寛解を誘導するのに効果的であることを示しました。 PMNにおけるカルシニューリン阻害剤の好ましい効果は、主に有足細胞の細胞骨格に対するそれらの効果に起因する可能性があり、非特異的なタンパク尿の減少をもたらすと仮定されている。23 しかし、私たちはそれを見つけましたタクロリムス以前の研究と一致して、抗PLA2Rレベルの急速な減少を誘発した。24
カルシニューリン阻害剤の主な制限は、中止後の再発率が高く、患者の40％〜60％で発生することです。 メンター研究では、20 リツキシマブ（ランダム化後1日目と15日目に1 g、患者が完全寛解に達していない場合は6か月目に他の2回の注入）を12か月間投与されたシクロスポリンと比較しました。 12ヶ月での寛解数に有意差はありませんでした。 しかし、シクロスポリン群の患者のより高い割合が治療中止後に再発し、24ヶ月で寛解した患者の数はリツキシマブグループ（60パーセント対20パーセント）。
私たちの研究では、6ヶ月での寛解の数はタクロリムス-リツキシマブグループよりもコルチコステロイド-シクロホスファミドグループ。リツキシマブ6ヶ月目の注入は寛解率の差を弱めませんでしたが、完全寛解の数はその後増加しましたリツキシマブ注入。 重要な発見は、その後の再発数が少ないことでしたタクロリムス中止。 この発見は、リツキシマブ、カルシニューリン阻害剤の漸減の開始時に注入され、シクロスポリンまたはタクロリムス.15
後の再発の病因タクロリムスPMNの廃止とそのメカニズムリツキシマブこの合併症を防ぐことができるかどうかは不明です。 特に、リツキシマブまた、微小変化群や巣状糸球体硬化症などの他の腎疾患におけるネフローゼ症候群の再発数を減らすのにも効果的です。25,26 本研究では、再発の数が少ないことで、24か月での寛解数が予想よりも少なかったことを補った。 その結果、寛解の最終的な応答率はタクロリムス-リツキシマブグループは58％で、リツキシマブ-最近の試験でのみ19,20シクロスポリンまたはタクロリムスの報道なしで中止リツキシマブ注入。13,14,24一方で、タクロリムス-リツキシマブグループには72％の男性被験者がいました（対55％コルチコステロイド-シクロホスファミドこのグループでは、抗PLA2Rレベルが高く、タンパク尿の四分位範囲が高く、血清アルブミンの四分位範囲が低い傾向がありました。 重要ではありませんが、ベースラインでのこれらの違いにより、結果が劣った結果に偏っている可能性があります。タクロリムス-リツキシマブグループ。
PMN患者の70％〜80％で、この疾患の病原性ドライバーとして抗PLA2R自己抗体が発見されて以来、累積的な数の研究により、臨床転帰を予測するための抗PLA2Rレベルの連続測定の重要な役割が確認されています。治療反応を評価し、免疫抑制療法の長さを導くのに役立ちます。2,27–31両方のコルチコステロイドがシクロホスファミドとタクロリムス-リツキシマブレジメンは抗PLA2Rレベルの有意な低下を誘発しましたが、免疫応答はコルチコステロイド-シクロホスファミドグループ。シクロホスファミド一般化された白血球および成熟した形質細胞の除去を誘発し、その結果、リツキシマブまたはカルシニューリン阻害剤、および以前の研究は、PMNの最も攻撃的な症例におけるアルキル化剤の有効性を示しています。32–34 初期の免疫応答に続いて、大多数の患者で臨床的寛解が見られ、これにより、疾患の個別化治療のための抗PLA2Rモニタリングの有用性が確認されました。
副作用の割合は、治療を受けた患者の間で有意に高かったコルチコステロイド-シクロホスファミド、重篤な有害事象の数に差はありませんでしたが。 いくつかの研究はシクロホスファミドPMNでのベースの治療は、深刻な厄介な合併症を伴います。35,36ただし、累積線量シクロホスファミド私たちの研究で使用されたものよりも高かった。 観察研究は、シクロホスファミド低用量の薬剤を使用するベースの治療は、PMNで満足のいく結果を達成することができます。37 抗PLA2Rモニタリングは、迅速な免疫応答が観察される患者の治療期間を短縮するのに役立つ可能性があります。 他の後ろ向き研究では、静脈内パルスを使用した有望な結果が報告されています。シクロホスファミド経口の代わりとしてシクロホスファミド交互の周期的レジメンで治療された患者ではコルチコステロイドとシクロホスファミド.38,39 一方、低用量の使用がコルチコステロイド治療の効果を低下させることなく副作用を減らすことができます。 これらの新しい治療計画コルチコステロイドとシクロホスファミド理想的には、カルシニューリン阻害剤に基づく治療法と比較する必要がありますリツキシマブ。 で治療するかどうかタクロリムス6ヶ月以上およびそれ以前の用量のリツキシマブで治療された患者の寛解率を高める可能性がありますタクロリムス-リツキシマブ将来の研究で調査する必要があります。
現在の研究には重要な制限があります。 介入と結果の評価に関して盲検化の欠如がありました。 サンプルサイズが限られているため、事前に指定されたサブグループによる分析や、抗PLA2R動態および抗PLA2R抗体の詳細な分析が多くの患者で測定されませんでした。 CDだから19þB細胞は測定されておらず、リツキシマブ用量が利用可能でした。 ただし、この研究は、古典的な周期的交互治療と比較した直接対決の前向き対照試験でした。コルチコステロイドとシクロホスファミド対新しい治療法の選択肢（タクロリムスとリツキシマブ）、サンプルサイズとフォローアップ期間により、臨床診療におけるネフローゼ症候群の治療について、治療よりも有意に多くの患者でPMNの治療について重要な結論を導き出すことができました。タクロリムス-リツキシマブ、前者のグループでは副作用がより頻繁でしたが。
方法
研究デザイン
2-グループ並列デザイン（図4）を使用したこの多施設、前向き、非盲検、ランダム化、対照試験は、主任研究者によって設計され、20のサイト（スペインで19、オランダで1）で実施されました。 研究サイトと調査員の完全なリストは、補足資料に記載されています。 試験の運営委員会およびその他の研究委員会のメンバーは、補足資料に記載されています。 研究プロトコールは以前に公開されていました40。データと安全性の監視委員会は、参加者の安全と試験の完全性を保証しました。 適切に認可された倫理委員会は、すべての参加サイトで試験を承認しました。 試験はClinicalTrials.govに登録されています：NCT01955187
忍耐
生検で証明されたPMNの成人患者（18歳以上）が適格でした。 すべての適格な患者は、少なくとも6か月の観察期間にわたって追跡されました。 選択基準はeGFRでした。1.73mあたり45ml/分以上2, nephrotic-range proteinuria (>4 g/24 h, without a decrease of >観察期間中は50％）、および低アルブミン血症（観察期間中は3.5g / dl以下）。 すべての患者は、標準的なケア（アンジオテンシン変換酵素阻害薬/アンジオテンシン受容体遮断薬による治療を少なくとも2か月間、血圧の制御（150/90 mm Hg以下）を少なくとも3か月間受けました。ただし、場合を除きます。スクリーニング期間前の不耐性、禁忌、または低血圧の症状。肥沃な女性の場合、尿妊娠検査が陰性であることが必須でした。除外基準は、膜性腎症（自己免疫または感染症、新生物など）、HIV感染症、肝疾患、別の治験薬による治療、研究からの薬物に対する疑わしいまたは既知の過敏症またはアレルギー反応、以前の治療コルチコステロイド（スクリーニングの3か月前）、他の免疫抑制剤（スクリーニングの6か月前）、リツキシマブ、または他の生物学的薬剤（スクリーニングの2年前）、以前の免疫抑制剤に対する無反応、患者の転帰の潜在的リスクを伴う他の重篤な状態または異常な臨床検査、および現在の薬物またはアルコール依存症。 完全な適格基準、および包含基準と除外基準は、補足方法に記載されています。
介入とフォローアップ
中央コンピュータシステムで乱数生成アルゴリズムを使用して、単純なランダム化を行いました。コルチコステロイド-シクロホスファミドまたタクロリムス-リツキシマブ。 被験者番号は、各被験者が研究に参加するときに順番に割り当てられました。
の中にコルチコステロイド-シクロホスファミドグループでは、患者は1、3、および5か月目にメチルプレドニゾロンを投与されました（1、2、および3日目に1 gを静脈内投与し、その後0。5 mg / kg /日を4日目から30日目に経口投与）。 2、4、および6か月目に、患者は経口投与を受けましたシクロホスファミド年齢と腎機能（1. 0 –2。0 mg / kg / day、30日間）（補足方法）。
Cistanche腎臓の保護と改善にも使用されます原発性膜性腎症.
の中にタクロリムス-リツキシマブグループ、患者は経口投与されたタクロリムス（0 .05 mg / kg / day）、6か月間、5〜7 ng/mlの目標血中濃度に到達します。 180日目に、患者は静脈内投与を受けましたリツキシマブ（1 g）およびタクロリムス投与量は月に25％減少し、9か月目の終わりに完全に中止されました（補足方法）。
タクロリムス腎機能障害の場合は用量を減らした（補足方法）。 注入反応を最小限に抑えるためにリツキシマブ、患者は100 mgのメチルプレドニゾロン、1 gのアセトアミノフェン、および50mgのジフェンヒドラミンを投与されました。 両方のグループは、治療期間中に週に3回、160/800mgの経口トリメトプリム/スルファメトキサゾールによる予防を受けました。 応答がない場合、患者は非研究介入に切り替えられ、ネフローゼ症候群が再発した患者は「応答なし」として分類されました。
結果と定義
主な結果は、24ヶ月での完全または部分寛解（複合エンドポイント）でした。 副次的評価項目には、3、6、12、18、および24か月での完全寛解および部分寛解の割合が含まれていました。 6、12、18、および24か月でのネフローゼ症候群の再発; 3〜24ヶ月での免疫応答; 血清クレアチニンの50％以上の増加がなく、24か月で腎機能が維持されている（eGFR1.73m2あたり45ml/ min以上）患者の割合。 および有害事象。 安全性のエンドポイントは、試験中に薬物関連の有害事象を示した患者の割合と、各試験治療で受けた累積総投与量でした。
Complete remission was defined as a reduction of proteinuria from baseline to a value ≤0.3 g/24 h plus stable kidney function (eGFR ≥45 ml/min per 1.73 m2); partial remission as a reduction of proteinuria >ベースラインから50パーセント。 と値<3.5 g/24="" h="" plus="">腎機能（eGFR1.73m2あたり45ml/ min以上）。 無反応はタンパク尿の減少として定義されました<50% from="" baseline="">
Relapses were defined as a reappearance of proteinuria >3.5 g/24 h and at least ≥50% increase from the lowest value in 3 or more consecutive visits in patients with previous partial or complete remission. Patients were considered to be positive for anti-PLA2R when baseline serum levels were >標準化された市販の酵素結合免疫吸着測定法41（Euroimmune、リューベック、ドイツ）で測定した場合の14RU/ml。 免疫応答は、14RU/ml以下の抗PLA2Rのレベルによって定義されました。 eGFRは、慢性腎臓病疫学コラボレーション方程式。
Cistanche安定性を維持するために使用されます腎機能と助けます慢性腎臓病と原発性膜性腎症
統計分析
以前の研究の結果に基づいて、2年間で60％の寛解率を仮定しました。コルチコステロイド-シクロホスファミドグループと85パーセントタクロリムス-リツキシマブグループ。 80％の統計的検出力を想定して、94人の患者を含めることを計画しました。
一次転帰（24か月での完全/部分寛解）は、治療意図分析およびプロトコルごとの分析によって分析され、95％CIでRRが推定され、ピアソンc2またはフィッシャーの直接確率検定と比較されました。 二次目的の評価のために、3、6、12、および18か月での完全または部分寛解の危険性も推定されました。 主要転帰のサブグループ分析を実施して、ベースライン特性のサブグループ（性別、年齢、アルブミン、タンパク尿、クレアチニン、eGFR、および抗PLA2R）に応じて治療間の差異が異なるかどうかを判断しました。 リスク比と2-側の交互作用のP値は、多変量修正ポアソン回帰モデル（ロバストな誤差分散を伴うポアソン回帰）を使用して計算されました。
二次結果については、連続変数の2つのグループ間の差を、対応のないスチューデントのt検定で分析するか、カテゴリ変数を、必要に応じて尤度c2またはフィッシャーの直接確率検定で分析しました。
ランダム化から3、6、9、12、18、および24か月までの血清アルブミン、血清クレアチニン、eGFR、およびその他の反復測定などの縦断的データを、多変量線形混合モデルを使用して分析しました。 モデルには時間が含まれています、
処理、および構造化されていない共分散行列を使用した、固定効果としての相互作用とランダム効果としての対象。 タンパク尿および抗PLA2Rレベルは、中央値および四分位範囲として分析されました。
カプラン・マイヤー曲線、ログランク検定、およびコックス比例ハザード回帰モデルを使用して、イベントまでの時間分析（寛解までの時間、ネフローゼ症候群の再発までの時間）を実行しました。 一次転帰に到達せずに研究から脱落した患者は打ち切られました。
比例ハザードの仮定をテストするために、時間依存の共分散は、時間変数と問題の共変量の交互作用として定義されました。 比例ハザードの仮定は、時変共変量の係数の有意性が統計的に有意である場合に合理的であると認められました。 主要な結果に関連するベースライン要因は、Cox比例ハザード回帰モデルを使用して決定されました。 関連の大きさは、95％CIのハザード比として報告されました。
統計的手法の詳細な説明は、補足的手法に記載されています。 すべての統計分析は、治療群を知らされていない統計家によって、Stata15とSPSS25を使用して実行されました。
Cistanche回避できます原発性膜性腎症。
付録
スターメン調査員
スペイン。 Hospital Universitario 12 Octubre、Madrid：Manuel Praga、Angel Sevillano、Fernando Caravaca-Fontan、Hernando Trujillo、EduardoGutiérrez; HospitalUniversitarioFundaciónAlcorcón、マドリード：Gema Fernandez Juarez、Amir Shabaka; Hospital Universitario FundacionJiménezDíaz、マドリード：Jorge Rojas-Rivera、Jesus Egido、Alberto Ortiz; マドリードのGregorioMarañón病院総合病院：Marian Goicoechea、ÚrsulaVerdalles; Hospital Universitari Vall d'Hebron、バルセロナ：Alfons Segarra、Irene Agraz; Hospital RegionalUniversitariodeMálaga：GuillermoMartín-Reyes、Lara Perea; Hospital Virgen de la VictoriadeMálaga：Ildefonso Valera、MónicaMartín; セビリアのVirgendelRocío病院：Virginia Cabello、MiguelAngelPérezValdivia; バルセロナのホスピタルクリニック：ルイスF.キンタナ、ミケルブラスコ; Hospital Universitario deACoruña、ACoruña：Mercedes Cao、AndrésLópezMuñiz; 病院Dr.Peset、バレンシア：Ana Avila、Tamara Malek; 病院レイナソフィア、コルドバ：マリオエスピノサ、クリスティーナラバスコ; FundaciónPuigvert、バルセロナ：Montserrat Diaz、Iara DaSilva; 病院ドイツ人トリアス・イ・プジョール、バルセロナ：ジョルディ・ボネ、マルジャ・ナバロ; 病院サンペドロデアルカンタラ、カセレス：フアンラモンゴメス-マルティーノ; マドリッドのUniversitarioLaPaz病院：BegoñaRivas; HospitalClínicoSanCarlos、マドリード：AntolinaRodríguezMoreno; マドリードのラモン・イ・カハール病院：クリスティーナ・ガレアーノ; Hospital de Ciudad Real、Ciudad Real：Ana Romera; マドリードのプエルタデヒエロ病院：アナフエルタ; Hospital Universitario de Getafe：EzequielRodrí-guez-Paternina; Hospital Universitario Severo Ochoa、Leganes：Ana Vigil; Hospital Universitario Infanta Leonor、マドリード：RobertoAlcázar; Hospital del Henares：VicenteParaíso; Hospital UniversitarioInfantaSofía、マドリード：VicenteBarrio。
オランダ。 ラドバウド大学医療センター、ナイメーヘン：ジャック・ウェッツェル、アン・エルス・ファン・デ・ログ、ジュリア・ホフストラ。
開示
GLはEuroimmuneからロイヤルティ料金を受け取りました。 MPは、大塚、アレクシオン、フレゼニウス、レトロフィンからコンサルタント料と講演料を受け取り、アレクシオンから研究助成金を受け取っています。 他のすべての著者は、競合する利益を宣言しませんでした。
データ共有
患者レベルのデータを含むSTARMEN試験のデータは、データ共有契約を結ぶことができます。 データ共有については、対応する作成者にお問い合わせください。
謝辞
この研究の研究は、Instituto de Salud Carlos III / Fondo Europeo de Desarrollo Regional（ISCIII / FEDER）助成金PI13/02495およびICI14/00350、ReddeInvestigaciónRenal（RedInRen）（RD12 / 0021/0029）、EuropeanRenalによってサポートされました。 Association-European Dialysis and Transplant Association（ERA-EDTA）、FundaciónRenalIñigoÁlvarezdeToledo（FRIAT）、FundaciónparalaInvestigaciónBiomédicaHospital12 de Octubre（iþ12）。 資金提供機関は、調査のどの段階にも参加していませんでした。 GLは、Centre National de la Recherche Scientifique、Fondation Maladies Rares（LAMRD _20170304）、National Research Agency（ANR、Grants MNaims ANR -17- CE 17-0012-01）から助成金を受け取りました。 「LaboratoryofExcellenceSIGNALIFE、ライフサイエンスにおけるシグナル伝達経路の革新のためのネットワーク（ANR -11- LABX -0028-01）、博士号を取得。 JJ、Initiative of Excellence（IDEX; UCAJedi ANR -15- IDEX -01）、およびFondation pour laRechercheMédicale（FRM、ING20140129210、DEQ20180339193、およびFDT201805005509 [GLおよびJJ]）のフェローシップ。
すべての参加サイトの試験スタッフと試験に参加した患者に感謝します。
著者の貢献
GF-J、JR-R、GL、PR、JW、MPが原稿を起草しました。 GF-J、JR-R、セビリアーノ、FC-F、AA、CR、VC、AV、MD、GM-R、MGD、LFQ、IA、JRG-M、MC、AR-M、BR、CG、JB、 AR、AShabaka、EP、ME、JE、Segarra、PR、JW、およびMPがデータ収集に参加しました。
FC-Fは統計分析を行い、原稿の執筆に貢献しました。 すべての著者は、原稿の内容に同意し、ドラフトをレビューし、最終版を承認しました。
補足資料
補足ファイル（PDF）
調査員および委員会メンバー。 補足方法。
表S1。 抗PLA2R陽性による感度分析。
表S2。 ベースラインでの抗PLA2R測定の有無にかかわらず患者の感度分析。
表S3。 の平均用量と平均血中濃度タクロリムスの中にタクロリムス-リツキシマブグループ。
表S4。 研究の任意の時点で完全または部分的な寛解を達成した患者および無反応の患者のベースライン特性。
表S5。 グループ別のタンパク尿と血清アルブミンおよびランダム化からの時間。
表S6。 グループ別およびランダム化からの時間による血清クレアチニンおよびeGFR。
表S7。 非応答者患者における抗PLA2Rの進化と免疫応答の発達。
表S8。 再発を示した患者におけるタンパク尿および抗PLA2Rの進展。
図S1。 ベースライン時の患者の事前に指定されていない特性による、24か月での主要な複合転帰（完全/部分寛解）のサブグループ分析。
CONSORTチェックリスト。
参考文献
1.クーザーW。原発性膜性腎症。 Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12：983–997。
2. Beck LH Jr、Bonegio RG、Lambeau G、他。 特発性の標的抗原としてのM型ホスホリパーゼA2受容体膜性腎症。 N EnglJMed。 2009; 361：11–21。
3. Ronco P、DebiecH.の分子病因膜性腎症。 AnnuRevPathol。 2020; 15：287–313。
4. Tomas NM、Beck LH Jr、Meyer-Schwesinger C、他。 特発性のトロンボスポンジンタイプ-1ドメインを含む7A膜性腎症。 N EnglJMed。 2014; 371：2277–2287。
5. Polanco N、GutiérrezE、CovarsíA、他。 特発性膜性腎症におけるネフローゼ症候群の自然寛解腎症。 J Am Soc Nephrol 2010; 21：697–704。
6. Waldman M、オースティンHA。 特発性膜の治療腎症。 J Am Soc Nephrol 2012; 23：1617–1630。
7. Hofstra JM、Fervenza FC、WetzelsJFM。 特発性膜の治療腎症。 ナットレブネフロール。 2013; 9：443–458。
8.腎臓病：グローバル転帰の改善（KDIGO）糸球体腎炎作業部会。 糸球体腎炎のKDIGO診療ガイドライン。 KidneyIntSuppl。 2012; 2、139–27。
9. Ponticelli C、Zucchelli P、Passerini P、他。 特発性におけるメチルプレドニゾロンとクロラムブシルのランダム化試験膜状腎症。 N EnglJMed。 1989; 320：8–13。
10. Ponticelli C、Zucchelli P、Passerini P、他。 メチルプレドニゾロンとクロラムブシルを用いたランダム化試験の10-年の追跡調査膜状腎症。 KidneyInt。 1995; 48：1600–1604。
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