パート Ⅱ アンジオテンシン変換酵素阻害剤は増加する可能性があるが、活性型ビタミン D は SARS-CoV-2 に感染し維持血液透析を受けている慢性腎臓病患者における重篤な肺炎のリスクを低下させる可能性がある
May 19, 2023
結果
1. 患者の特徴
研究期間中、133人の患者が新型コロナウイルスにより入院した-19。 このうち、我々は、胸部CTスキャン、最終的に研究に含まれた85人の記録とともに、完全な入院データへのアクセスを実現した。 このうち男性は52.94％、女性は47.06％だった。 コホートの平均年齢は69.74歳（13.19歳）、透析期間の中央値は38ヵ月（14～84ヵ月）でした。 全体として、62人（72.94パーセント）が回復して退院したが、23人（27.06パーセント）が入院中に死亡した。 退院までの平均期間は17.77(7.37)日、死亡までの期間の中央値は10(3～16)日でした。 表 1 および S1 (補足資料) は、患者の特徴と慢性的な在宅治療を示しています。
2. 入院時の臨床プレゼンテーション
入院時、患者の 29.14% には症状がありませんでした。 これらの患者は、感染者との事前接触後にSARS-CoV-2の検査を受けた際に偶然診断されたものでした。 全コホートで最も一般的に現れた症状は疲労(70.59パーセント)で、次いで発熱(44.71パーセント)、息切れ(40.0パーセント)、咳(30.59パーセント)であった。
発症から最初の 24 時間で、指の平均酸素飽和度 (SD) は 93.47 (5.62) パーセント、体温は 36.92 (0.68) ℃、平均収縮期血圧は 140.76 でした。 (24.54) mmHg。 17 人 (2{{20}.0%) の患者の手指の酸素飽和度は 90% 未満でした。 臨床検査では、平均白血球数が 6.13 (2.87)、リンパ球数の中央値 (IQR) が 0.87 (0.63 ～ 1.27) であることが明らかになりました。 49 人 (57.65%) の患者がリンパ球減少症でした。 すべての患者は血清C反応性タンパク質とDダイマーの上昇を示し、レベル中央値はそれぞれ53（13.6～117.4）mg/L、1161.8（685.89～1842.2）ng/mLでした。 平均動脈分圧 O2 は 67.04 (22.94) mmHg でした。 12 人（14.13 パーセント）の患者は入院時に動脈分圧 O2 値が 60 mmHg 未満でした。 入院時の詳細な所見を表 2 に示します。
3. 画像評価
Among 85 patients included in the study, 66 (77.65%) had CT evidenced COVID-19 pneumonia on admission. The predominant chest CT features in patients with confirmed pneumonia included ground-glass opacities 63 (74.12%), crazy paving pattern 53 (62.35%), consolidation 35 (41.18%), pleural effusion 34 (40%), and linear opacities 24 (28.24%). Typical radiographic changes observed in our patients are shown in Figure 1. These changes had mainly a bilateral distribution—61 (92.42%) in lower lobes. In 25 (37.88%) and 22 (33.33%) patients, pulmonary parenchyma was involved in 1–5% and 5–25%, respectively. In 14 (21.21%) and 5 (7.6%) patients, pulmonary parenchyma was involved in 25–50% and >それぞれ50パーセント。 すべてのコホートにおける TSS 中央値は 7 (4 ～ 11) でした (表 3)。
4. 重篤な新型コロナウイルス肺炎に関連する要因-19
新型コロナウイルスの診断時に肺の広範な炎症性変化（重度の肺炎）に関連する要因には、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）による慢性治療が含まれます{{0}（p=0。{{9 }}2)、一方、活性型ビタミン D による長期治療は限定的な変化 (軽度の肺炎) と関連していました (p < 0.011) (表 1)。 発熱（p=0.01）、指の酸素飽和度の低下（p < 0.001）、動脈血酸素分圧の低下（p=0.02）、炎症の指標の増加に関する臨床的特徴血清C反応性タンパク質（p < 0.001）とフェリチン（p=0.03）、およびリンパ球数の低下（p < 0.001）は、より高いTSSスコアで表される重度の肺炎と関連していました。 詳細な結果を表 1 および 2 に示します。
議論
この研究では、新たにSARS-CoV-2感染と診断されたHD患者の臨床症状を遡及的に分析しました。 入院時の最も一般的な初期臨床症状には、倦怠感、発熱、呼吸困難、咳が含まれており、HD 患者を対象とした他の研究で見られた症状と差異はありませんでした [25-27]。 診断時には、患者の3分の1近くは完全に無症状であったが、残りの被験者は通常、単一の症状を報告する頻度が一般集団よりはるかに低かったが、これは多数の免疫障害と反応性の障害によるものと考えられる[28]。 同時に、20% もの患者が血中酸素化の低下を示し、緊急の酸素療法が必要でした。 他の報告と同様に、症例の半数以上がリンパ球減少症であり、炎症マーカーの増加が頻繁に見られました[26、27、29、30]。
一般集団からの新型コロナウイルス-19感染者に関するこれまでのいくつかの報告と同様に、我々の結果は、HD患者における新型コロナウイルス-19肺炎は主に両側性のすりガラス状陰影を特徴とし、肺の下部領域が主に関与していることを示した[31] ,32]。 すりガラス状陰影は、気管支および血管のマーキングが保存されたコンピューター断層撮影で肺の減衰が増加した領域を指し、肺炎の初期段階の指標として捉えることができます[33]。 不規則な形状の敷石に似た、GGO に重ねられた線状パターンとして定義されるクレイジー舗装パターンが、コホートの 62 パーセントで観察され、重症コースのグループでは 82 パーセントで観察されました。 この出現は病気の進行の指標と考えられるという事実を考慮すると、これは重要です[34]。 一般集団では、これらの変化は 5 ～ 36 パーセントの範囲のはるかに小さい割合で観察されます [35]。 基礎となる気管支血管マーキングが不明瞭になり、肺の不透明度が増大した領域は硬化を指し、これは疾患進行の指標でもあり、疾患の後期段階で一般集団に現れます[36]。 小葉ごとおよび末梢ごとの分布を示すこの混合パターンは、二次的な器質化肺炎の存在を示唆しています[33]。 私たちのコホートでは、患者の 40 パーセント以上ですでに入院していることが観察されました。 重要なのは、これらすべての変化は、症状を報告しなかった患者も含め、SARS-CoV-2感染と診断された全患者のほぼ78%で観察されたことです。 残りの症例も混濁を示しましたが、肺実質の 1% を超えず、この研究では肺炎として扱われませんでした。 Turgutalp らの研究では、 トルコの HD 人口では、この割合は 89.6 パーセントでした [27]。 これらの結果は、胸部CTがHD患者のCOVID-19を診断するための貴重な方法である可能性があることを示しています。 ファングら。 彼らは、新型コロナウイルス-19の診断に対する胸部CTの感度がRT-PCRよりもさらに高いことを発見した(98パーセント対71パーセント)[37]。 私たちの患者のほぼ 30% では、診断時の変化は肺実質の 25% 以上をカバーしていました。 これらすべてのデータは、HD 患者では診断時に重篤な肺病変が頻繁に発生していること、および炎症過程が非常に急速に進行していることを示しており、このグループの患者における極めて高い死亡率と密接に一致しています。 注目すべきことに、平均入院期間は症状発現から2.2日であり、重症経過群の死亡までの中央値は入院後4日であった。 胸水は通常、新型コロナウイルスでは見られないものである-19が、Turgutalpらの研究と同様に一般的(40%)の胸部CT所見であることが判明した。 [27]。 それは透析患者の特異性、より具体的には体液過負荷とそれに伴う心不全に関連している可能性があります。
肺炎が急速に進行し、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を発症するリスクが高い患者をできるだけ早く特定することは、個別の薬物治療と医療資源の最適な利用に役立つ可能性があります。 このような患者では薬物療法を早く開始するほど、生存の可能性が高まることが実証されています[15-18]。 私たちは、TSSの上昇によって特徴付けられる入院時により広範な肺の変化を示した患者は、発熱を呈する可能性が高く、指の酸素飽和度と動脈血酸素分圧が低下し、血清c反応性タンパク質やフェリチンを含む炎症の臨床検査指標が増加し、血清c反応性タンパク質やフェリチンを含む炎症の臨床検査指標が増加していることを発見しました。リンパ球の数。 新型コロナウイルス-19の進行と不良転帰に関する炎症レベルとリンパ球減少の予測値は、以前の研究で報告されている[20,38]。 我々の最近の研究では、入院時の高いCRPおよびDダイマーレベルは、HD患者における3-月の死亡リスクと強く関連していた[39]。 他の研究では、肺炎の重症度および新型コロナウイルス感染症患者の死亡率に対する血液酸素化指数の予測値も示している[21,40,41]。
この研究の重要な部分は、患者の転帰に影響を与える可能性のある修正可能な要因の評価でした。 慢性的な在宅治療は感受性と予後に影響を与える可能性があります。 特に、ACE阻害剤は、ウイルスのウイルス侵入共受容体であるACE2を上方制御することにより、SARS-CoV-2感染および不良転帰の潜在的な危険因子として作用する可能性があると仮定されている[42,43]。 私たちの研究結果は、この仮説を裏付けるようです。 慢性的なACEI治療を受けた患者は、より広範な肺病変を患う可能性が高かった。 しかし、反対の仮説を立てることを可能にする十分な証拠もあります [42]。 第一に、ACEI 後の血清または肺の ACE2 レベルの変化を示す所見は限られています。 第二に、ACE2 とアンジオテンシン (1-7) は、いくつかの異なる急性肺損傷モデルにおいて保護的です [44]。 たとえば、大規模な集団ベースの研究では、ACE阻害剤とCOVID-19発生率の低下との関連が明らかになりました。 この研究で観察された異なる民族間の差異は、ACE阻害剤がCOVID-19病の感受性と重症度に及ぼす民族特有の影響の可能性を高めており、さらなる研究に値する[45]。 ACEI の使用と COVID-19 の発生率と重症度の関係は、特にワクチン接種を受けた HD 患者において、さらなる研究で調査される必要があります。 ACE2 発現の測定は、そのような関係と我々の仮説を確認するのに役立つ可能性があります [46]。
シスタンケ サプリメントとシスタンケ ピル
25-ヒドロキシビタミンD（25-OH D）レベルの低下は炎症誘発性サイトカインレベルと関連しており、一般集団における新型コロナウイルス-19重症度の独立した予測因子であることが実証されている[47]。 しかし、新型コロナウイルス-19の予防と治療におけるビタミンD補給に関する研究では、一貫性のない結果が得られています[48,49]。 最近の研究では、活性型ビタミン D で治療を受けた HD 患者では、3-新型コロナウイルスによる死亡リスクが低い可能性があることを当初発見しました-19 [39]。 実施された研究には実質的な臨床的および方法論的な不均一性があり、主に異なるサプリメント戦略、製剤、参加者のビタミンD状態、および報告された結果が原因でした[50]。 私たちの症例では、25-OH-D レベルが特定されていませんでした。 KDIGO ガイドラインに従って、一部の被験者は、カルシウムとリンのレベルを正常化し、パラソルモンを正常の上限の 2 ～ 9 倍以内に維持することを目的として、1-α-ヒドロキシビタミン D3 (アルファカルシドール) を投与されました [51]。 このような治療は肺の炎症の程度を軽減する重要な要因であることが判明し、ビタミン D が患者の予後に及ぼす有益な効果があるという仮説を裏付けるものとなった。 それは、活性型ビタミンDの抗炎症作用と、新型コロナウイルス感染症におけるサイトカインストームの予防に基づいている可能性があります-19。 ごく最近のデータは、炎症誘発性インターロイキン-6の機能が、活性化されたヒトヘルパーT細胞のビタミンDによる抗炎症性インターロイキン-10の産生に向けられている可能性があることを示唆しています[52]。 ビタミン D は、感染症に対する先天的および後天的防御にも重要な役割を果たしています [53]。 活性型ビタミン D3 は、オートファジーのプロセス、すなわち感染細胞における病原体の細胞内死滅に関与するマクロファージおよびリンパ球における抗菌ペプチド、すなわちカテリシジン LL-37 の生成を上方制御することが示されています [54]。 ビタミン D は、Th1 細胞および Th2 細胞を介する獲得免疫および抗菌活性にも必要です [55]。 最後に、炎症性メディエーターの存在下で内皮の安定化とバリア機能を促進する可能性があります[56]。 この先導を受けて、多くの前臨床研究で、ビタミン D が in vitro で結核菌の複製を抑制し、結核菌の予防と発症につながる可能性があることが実証されています [53]。 ビタミン D の仮説上の抗菌効果は、SARS-CoV-2 肺炎の経過における肺病変の程度に対する潜在的な保護効果にも寄与している可能性があります。 複数の研究で、集中治療室に入院した新型コロナウイルス感染症患者における多剤耐性グラム陰性菌、グラム陽性菌、真菌感染症の発生率が予想外に高いことが報告されている[57]。
HD患者におけるビタミンDの潜在的に有益な効果が、その活性製剤のみに当てはまるのか、それともその天然型、すなわちコレカルシフェロールやエルゴカルシフェロールにも当てはまるのかという疑問が残っている。 血液透析を受けている158人の患者を対象とした非ランダム化試験では、6ヶ月間のコレカルシフェロール補給後に炎症マーカー、血清無傷副甲状腺ホルモン、およびエリスロポエチン刺激剤の用量が減少したことが実証された[58]。 それどころか、ビタミンD補給後に血液透析を受けている患者の炎症を測定した他の研究では、サイトカインやT細胞または単球メディエーターの減少は発見されていません[59,60]。 血液透析を受けている患者の半数以上は、総血清25-ヒドロキシビタミンD [25(OH)D]が欠乏していることが知られており、ネイティブビタミンDの投与により、血清カルシウムやリンが大幅に増加することなくこれらのレベルが修正されます。 。 一方、腎臓における1-水酸化の障害と腎臓外のビタミン活性化が十分に調査されていないことから、この患者グループにおけるビタミンDの栄養形態の有効性について疑問が生じている[61]。
ヘルバ・シスタンケ
私たちの知る限り、この研究は、HD 患者における新型コロナウイルス-19肺炎の潜在的な予測因子を分析した最初の研究です。 この研究の強みには、無症候性の症例から重症の症例までの疾患の全範囲を表現できること、および人工知能を活用した肺の炎症変化の程度の詳細な定量的評価が含まれる。 この研究の限界は、関連性の記述しか許可されていない観察デザインにあります。 第二に、胸部 CT 画像を含む症例のサンプルが比較的少ないため、探索的な特徴しか結論付けることができません。
結論
患者のほぼ 3 分の 1 は完全に無症状で、残りの患者は通常単一の症状のみを報告していましたが、患者の大部分は SARS-CoV-2 感染の診断時に広範な炎症性変化を示していました。 発熱、炎症マーカーの上昇、血液酸素化の低下は、CT での高い TSS スコアによって表される肺の炎症性変化の程度の予測因子です。 ACE阻害剤による慢性治療はリスクを高める可能性がありますが、活性型ビタミンDの使用は重度の肺炎を発症するリスクを軽減する可能性があります。 SAR-CoV-2 感染に関連した ACEI 治療の潜在的なリスクと、ACEI のよく知られた心臓保護特性を比較検討する必要があります。 推奨事項を定義するためのより実質的なデータが入手可能になるまでは、透析患者における ACEI による心不全の慢性治療を中断すべきではありません。 透析患者における活性型ビタミン D の使用は、新型コロナウイルスのパンデミック中に患者の予後を改善する可能性があります-19。 ただし、カルシウム、リンのレベル、副甲状腺ホルモンの濃度を考慮して、現在の KDIGO 勧告 [51] に従って実施する必要があります。
標準化されたシスタンシュ
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ピョートル・ティリツキ 1、カロリーナ・ポレフスカ 1、アレクサンダー・オク 1、アンナ・ススマルスカ 2、エウェリナ・プチャルスカ＝レグリ・ンスカ 3、アレクサンドラ・パルチェフスカ 3、ボグダン・ビエドンキェヴィチ 1、クシシュトフ・ザバット 3、マルシン・レンケ 4、レシェク・ティリツキ 1、 *とアリシア・デブスカ-「スリジー」n 1
1. ポーランド、グダニスク80-210医科大学腎臓内科移植学および内科; ptylicki@gumed.edu.pl (PT); kpolewska@gumed.edu.pl (KP); aleksanderoch@gumed.edu.pl (AO); bogdan.biedunkiewicz@gumed.edu.pl (BB); adeb@gumed.edu.pl (AD-'S.)
2. ポーランド海洋熱帯医学大学センター、81-519 グディニア、放射線科; anna.susmarska@gmail.com
3. ポーランド、グダニスク 80-305 の第 7 海軍病院。 e.puchalska@7szmw.pl (EP-R.); puchola@gmail.com (AP); k.szabat@7szmw.pl (KS)
4. ポーランド、81-519グディニアのグダニスク医科大学健康科学部職業・代謝・内臓疾患学科。 mrenke@gumed.edu.pl