パート II 子癇前症の鑑別診断における血管新生因子および抗血管新生因子の診断価値
May 22, 2023
結果予測における血管新生因子を含むマルチマーカーモデリング
血管新生因子と抗血管新生因子をマルチマーカーモデリングアプローチに統合することで、疾患の予測が改善されました。 Perry らは、母体因子と sFlt-1 および PlGF を組み合わせて、1 ～ 2 週間以内の PE 関連の出産を予測しました。 彼らは、固定カットオフを使用するのではなく、連続マーカーとして sFlt-1- 対 PlGF 比を含めることの付加価値を示しました。 Salehらは、sFlt-1-対PlGF比の予測値をカットオフ値と比較し、PEが疑われる場合の連続マーカーとして比較し、sFlt- 1-を測定する際の有害な母体および胎児の転帰に対する良好なパフォーマンスを確認した。対PlGF比を継続的に測定します。 Ciobanouらの発見43は、妊娠後期の有害転帰を予測するためにバイオマーカーを単独で使用する場合よりも、病歴、血圧、sFlt- 1-対PlGF比の組み合わせの方が予測性能が高いことを確認した。
この多くの説得力のある臨床研究は、血管新生因子および抗血管新生因子の臨床的重要性を裏付け、世界の多くの地域での償還とガイドラインの実施につながりました。 多くの研究で予測アルゴリズムの優れた性能が示されている妊娠初期のスクリーニングの進歩を受けて、sFlt-1-対PlGFの比は、早期に特定された高リスクの患者を追跡するための重要な手段となっています。ふるい分け。 マルチマーカースクリーニングと、科学的根拠に基づいた子癇前症予防のためのアスピリンによるランダム化患者治療（ASPRE）を組み合わせた研究では、早期のスクリーニングと予防の必要性が明確に示されています。 妊娠11～14週から妊娠36週まで、90パーセント以上の治療遵守率でアスピリン1日あたり15{{10}} mgの摂取を早期に開始すると、次のような症状が減少しました。オッズ比 0.38 (95% CI、0.20-0.74; P=004) の早期発症 PE。 しかし、女性はアスピリンを受けているにもかかわらず高いリスクにさらされているため、妊娠中にこれらの患者を追跡するための包括的なアプローチには、血管新生因子および抗血管新生因子の助けを借りた繰り返しのスクリーニングと監視が含まれます。
血管新生因子および抗血管新生因子による子癇前症関連の有害転帰の予測
バイオマーカーの診断および予測の使用を評価する臨床研究のほとんどは、古い ISSHP または ACOG の定義で定義されているエンドポイント「PE」を選択しました。 2012年に、RanaらはPE関連合併症に焦点を当てた際のsFlt- 1-対PlGF比の精度を初めて評価した。PEが疑われる616人の女性を対象とした前向き臨床研究で、彼らは次のように述べた。 sFlt-1-対PlGF比を使用して、高血圧に加えて妊娠34週未満の出産、肺水腫、胎盤早期剥離などの重篤な転帰特徴の存在として定義される有害転帰を予測する使用を評価しました。 この研究に参加した女性たちは、臨床的に病気の疑いを示しました。 しかし、次の 14 日間に有害な転帰を発症した女性における sFlt-1- 対 PlGF の比は 47.0 (25-75 パーセンタイル、15.5-112.2) 対 10.8 (4) でした。 .1-28.6; P<.0001) in women that did not experience adverse events. In the subgroup of women presenting at <34 weeks gestation, the median sFlt- 1-to-PlGF ratio in the adverse outcome vs no adverse outcome group was 226.6 (50.4-547.3) vs 4.5 (2.0-13.5; P<.0001). In a further analysis of the study cohort, they showed that in the 46 women with "hypertension and proteinuria" and an sFlt-1-to-PlGF ratio of <85, no adverse outcomes were recorded. In contrast, of the 51 women with "PE" and an sFlt-1etoePlGF ratio of ≥ 85, 52.9% of subjects had an adverse outcome. This provokes the question if a nonangiogenic PE is the benign variant of the disease spectrum.54 The post hoc analysis of PROGNOSIS painted a similar picture. The sFlt-1-to-PlGF ratio at the cut-off of 38 had an NPV of 98.5% (95% CI, 96.9e99.5) for ruling out PE and PE-related adverse outcomes within 1 week and a PPV of 65.5% (95% CI, 56.3e74) to rule in the combined endpoint. Thus, when the meaningful clinical endpoint "PE-related adverse outcomes" is chosen, angiogenic and antiangiogenic factors are performing well, predicting these in women presenting with clinical suspicion of the disease.
この図は、既存のリスク状態と PE 関連の有害転帰の間の相対的な「尺度」としての sFlt{0}} 対 PlGF 比の重要性を示しています。 sFlt-1-対PlGFの比率は、既存の状態を考慮して実際のリスクを重み付けし、有害な結果を正確に予測できます。
予測する血管新生因子と抗血管新生因子による出産までの時間
An important aspect of differential diagnosis in women presenting at high risk of the disease is the prediction of time to delivery. As a causative therapy of the disease is nonexistent, prophylactic treatment, such as the initiation of steroid therapy, is paramount in preventing adverse outcomes. The angiogenic factors can be used to predict the remaining pregnancy duration. A "dose-response" relationship between the concentration of the sFlt-1-to-PlGF ratio and the remaining pregnancy duration has been shown repeatedly: the higher the dysbalance of the markers, the shorter the remaining pregnancy duration. Below 34 weeks, an sFlt-1-to-PlGF ratio of >655 corresponds to significantly reduced time to delivery, with only 29.4% of patients being pregnant after 48 hours and 5.9% of cases >7 days. After 34 weeks with an sFlt-1-to-PlGF ratio of >201, only 16.7% and 0% of patients remain pregnant after 2 and 7 days, respectively. In a posthoc analysis of the PROGNOSIS cohort, women that had an sFlt-1-to-PlGF ratio of >38 had a median remaining pregnancy duration of 17 days as compared with 51 days in women with an sFlt-1-to-PlGF ratio of ≤ 38, irrespective of the diagnosis of PE. Women with an sFlt-1-to-PlGF ratio of >38 人は、PE を発症したかどうかに関係なく、sFlt-1etoePlGF 比が 38 以下の人と比べて、分娩までの残り時間が大幅に短縮されました (回帰分析係数、0)。61 ; 95% CI、0.57e0.65)。
Duhigらは、血管新生マーカー濃度に関する医師の知識が転帰に及ぼす影響を評価した。 彼らの大規模な現実世界の研究では、患者の PlGF 濃度を考慮すると、PE の診断時間が短縮されるだけでなく、母体に有害な転帰の数も大幅に減少することがわかりました。 彼らの研究では、PlGF のみに依存しました。 しかし、Stepanらは、sFlt-1-とPlGFの比率を組み合わせて測定すると、PlGF血清濃度を単独で測定するよりも診断精度が向上することを示しました。
慢性腎臓病患者における有害転帰の鑑別診断
Wilesらによって最近レビューされたように、慢性腎臓病（CKD）患者はPEを発症するリスクが{{0}}倍高いが、（既存の）高血圧を伴う両方の疾患の重複する臨床症状（ほとんどが治療されている） ）およびタンパク尿（ほとんどがネフローゼ範囲）により、両方の基礎疾患の因果関係を区別することが困難になります。 さらに、全身性エリテマトーデス（SLE）、血小板減少性紫斑病、非定型溶血性尿毒症症候群などの腎臓に影響を与える疾患は、妊娠中に初めて発症したり悪化したりする可能性があり、胎盤関連の合併症は妊娠結果の予測と同じくらい困難です。 CKDと重畳子癇前症を区別するために研究されたバイオマーカーは、レニン-アンジオテンシン系活性化、内皮病理、補体活性化機能不全、および尿細管損傷に関連していた。 6人のCKD患者0のコホート（15人はPEが重なり、45人はPEなし）では、内皮因子、ヒアルロン酸、血管細胞接着分子がCKD患者とPEを伴うCKD女性を区別し、AUCは0.80と0であった。 .86、それぞれ。 補体因子 (C3a、C59、C5b-9); 腎損傷分子（KIM-1）などの腎損傷マーカー; リポカリン-2; 内皮細胞間接着分子 (ICAM)、E-セレクチン、P-セレクチン、レニン、アンジオテンシンは識別力を示さなかった。 Wilesらによって報告された全体のPE発生率は20パーセント、SGA発生率は23パーセント、SGAのオッズ比（OR）は2.38（95パーセントCI、1.64e3.44）、ORは1.52（95パーセント）でした。 Kendrick らによって記載された早産のパーセント CI、1.16e1.99)、PE の追加診断と短期妊娠転帰が評価されました。
Boulangerらのレビューによると、主に、胎盤に起因する高血圧とタンパク尿の悪化は、早産の早期兆候を伴う妊娠の転帰をあまり好ましくありませんが、基礎的な腎臓疾患が依然として妊娠の延長を可能にする可能性があります。 2016 年に、Bramham らは、CKD が存在する場合の PE による 14 日以内の予定分娩について、心血管 B 型ナトリウム利尿ペプチド、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン、胎盤リラキシン、および PlGF の識別値を評価しました。 受信者動作特性（ROC）分析における 0.85 の AUC を伴う PlGF レベルの低下のみが、結果の識別マーカーでした。 この所見は、CKD患者（n=23、平均妊娠29.8週）とPE患者（n=34、平均30.6週）を区別することを目的としたRolfoらの研究結果と一致している。妊娠週数）sFlt-1etoePlGF比。 CKD患者とPE患者では、sFlt-1etoePlGF値が有意に低かった(4.00[四分位範囲(IQR)、0.52e136.59]対435.79[IQR、260.90-1153] .53];P<.001. In a follow-up study after 20 weeks gestation with 67 patients, Rolfo et al reevaluated these results and analyzed the added value of uterine Doppler measurements. A ROC analysis showed a sensitivity of 83% and a specificity of 91% when using an sFlt-1etoe PlGF ratio cutoff value of 32.8; the more frequent finding of normal uterine flow parameters in women with CKD was unfortunately not calculated in a multimarker model. The findings of Rolfo et al indicate that PE-related outcomes can be predicted with measurement of the sFlt-1-to-PlGF ratio and additional placental markers, such as the uterine artery flow might help in the distinction from otherwise caused diseases. Furthermore, PE-mimicking symptoms might also be uncovered if the sFlt-1-to-PlGF ratio is negative. Case reports, such as the one of Hirashima et al, who reported the clinical presentation of a patient with unsuspicious sFlt-1-to-PlGF ratio but deteriorating kidney parameters and hypertension in pregnancy, revealing the initial diagnosis of an SLE and successful immunosuppressive therapy encourage the use of the sFlt-1-to-PlGF ratio. The clinical availability of angiogenic and antiangiogenic factors is thus helpful in the differential and challenging diagnoses of patients with CKD in pregnancy.
ヘルバ・シスタンケ
妊娠誘発性高血圧症および慢性高血圧症患者における有害転帰の鑑別診断
血管新生因子および抗血管新生因子の使用におけるもう 1 つの特徴は、慢性高血圧患者の転帰予測です。 先進国におけるすべての妊娠の 0.5% から 1.5% に影響を与える患者が増加しており、これらの患者は重篤な PE のリスクが増加しています。 合計 26 パーセントの患者が重畳型 PE を発症し、患者の 20 パーセントが出産を経験しました。<37 weeks gestation and 17% of patients had a delivery of an SGA infant, as shown in a large meta-analysis of 55 cohort studies. In a large cohort study of 109,932 patients, Panaitescu et al found similar numbers: a total of 23% of patients with chronic hypertension developed superimposed PE. The incidence of preterm PE was 8.5% and term PE was 14.3%. They have nicely delineated after adjustment for confounding factors, chronic hypertension was associated with a 3.7-fold increase in the risk of iatrogenic preterm birth and a 1.8-fold increase in the risk of elective cesarean delivery as a consequence of iatrogenic intervention rather than a direct effect of the preexisting disease. In the competing risk model for PE screening, chronic hypertension is one of the strongest contributors to a priori risk. In a subanalysis of the ASPIRE cohort, women with chronic hypertension did not benefit from an early aspirin intake as the incidence of PE was not reduced in these women.
これらのデータに基づいて、有害な転帰の強力な危険因子としての慢性高血圧の役割を理解することが重要です。 血管新生因子と抗血管新生因子は、PE が重なるリスクのある慢性高血圧患者を特定するのに役立ちます。 Verlohren らは、慢性高血圧症および妊娠高血圧症の患者では、PE 患者と比較して sFlt-1- 対 PlGF 比が有意に低いことを報告しました（両方とも P<.01), implying that gestational hypertension per se is not associated with an increased sFlt-1-to-PlGF ratio. The sFlt-1-to-PlGF ratio cutoff of 85 was not exceeded in patients with a pregnancy outcome of chronic hypertension or gestational hypertension. Therefore, also with this PEspecific risk condition, the testing of the angiogenic biomarkers helps to identify those who develop an early adverse fetomaternal outcome and those in whom the outcome is uneventful.
結論
適切な出生前ケアの目的は、母体と胎児の妊娠における有害な転帰を早期に特定し、その結果として予防することです。 上で強調したように、PE の定義の反復はすべて、PE 関連の有害な結果を最もよく予測するという目標を持っていました。 PE の代用として使用される臨床的特徴は、それぞれの診断ツールの利用可能性に応じて変化しました。 「高血圧とタンパク尿」は有害な転帰の予測精度が限られていますが、長い間利用可能な最良の診断手段でした。 血管新生マーカーおよび抗血管新生マーカーの出現は、PE 予測におけるパラダイム シフトです。 胎盤バイオマーカーは、胎盤疾患 PE の病態生理学的起源の「根源に近い」だけでなく、過去 17 年間にわたる多数の臨床研究で転帰予測において信頼できるツールであることが証明されています。
標準化されたシスタンシュと乾燥したシスタンシュ
ISSHP の PE の定義における最近の変更では、残念なことに、血管新生バイオマーカーに関する明確な証拠が採用されていません。 さらに、2018年の改訂では特異度の向上ではなく、むしろ特異度の低下が生じ、医原性介入によるさらなる過剰診断と潜在的により有害な転帰につながった。 同年、ドイツ、スイス、オーストリアの産科婦人科学会は、妊娠中の高血圧障害の管理に関するガイドラインを更新しました。 PEの定義が再検討されました。 PEは現在、別の原因に帰することができない臓器症状の新たな発症を伴う、140/90 mm Hgの妊娠中の高血圧（既存の高血圧も存在する）の存在として定義されています。 ISSHP の定義に従って、これらの臓器症状には、腎臓、血液、肝臓、神経、肺、胎盤の変化が含まれます。 さらに、他の臓器の症状が見られない場合、血管新生因子や抗血管新生因子などの「PE 特異的システム」の変化が PE を示す可能性があります。 これは、疾患「PE」の定義に血管新生因子および抗血管新生因子の病態生理学的役割と診断能力に関する証拠を盛り込んだ最初の国際ガイドラインです。 現在、前向き臨床研究は、この反復がPEのより具体的な診断につながるかどうか、そして何よりも有害な転帰のより正確な予測につながるかどうかを示さなければなりません。 しかし、ここで検討した公表された証拠を考慮すると、PEの「臓器症状」のリストに血管新生マーカーの結果を統合することは、鑑別診断と有害転帰の予測を強化する可能性を備えた次の論理的なステップである。
カンカンキエキス
参照
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