第 1 部 子癇前症の鑑別診断における血管新生因子および抗血管新生因子の診断価値
May 22, 2023
概要
子癇前症の定義は変わりつつあります。 しかし、タンパク尿だけに頼るのではなく、妊娠中の高血圧の存在に臓器症状を加えたため、子癇前症に関連する有害事象のリスクがある女性をより正確に検出することはまだ達成されていません。 その代わりに、米国産科婦人科学会と国際妊娠高血圧学会の新しい定義では、より多くの女性が子癇前症として分類され、症状が軽い傾向にあります。 さらに、血管新生因子および抗血管新生因子は、子癇前症を高精度で予測および診断するための必須ツールとして浮上しています。 それらは病気の病態生理学に根ざしているだけでなく、病気の予測と診断のための信頼できるツールであることが証明されています。 さらに、臨床現場では 2 つのカットオフが評価されています。 子癇前症が疑われる妊婦における短期転帰の予測研究で示されているように、可溶性 fms 様チロシンキナーゼ-1胎盤成長因子比のカットオフ値 38 では、陰性の場合、子癇前症は 1 週間除外できます。的中率は 99.3 パーセント (95 パーセント信頼区間、97.9e99.9) であり、陽性的中率は 36.7 パーセント (95 パーセント信頼区間、28.4e45.7) で決まりました。 診断カットオフ値 85 は、感度が最大 88 パーセント、特異度が 99.5 パーセントで、子癇前症の女性を正確に識別できることが示されています。 この総説では、慢性高血圧症や慢性腎臓病の患者など、この病気のリスクが高い女性の鑑別診断における血管新生因子と抗血管新生因子の中心的な役割に焦点を当てます。 私たちは、子癇前症に関連する胎児および母体の有害な転帰を予測する能力に焦点を当てます。 これは、「子癇前症」の定義の変遷を批判的に検討する場合にのみ可能です。 私たちは、この定義の変更がこの状態の臨床像をどのように形作るか、また、子癇前症関連の有害転帰を発症する運命にある女性をより適切に特定するために、血管新生および抗血管新生バイオマーカーをどのように組み込むことができるかを示します。
キーワード
慢性高血圧、慢性腎臓病、子癇前症の鑑別診断、子癇前症、妊娠、sFlt-1/PlGF
子癇前症の定義の変遷
Preeclampsia (PE) is a multisystem disorder in pregnancy. The definitions have evolved, depending on advances in means to detect distinct features of the syndrome. Proteinuria, which was first described in association with eclampsia in 1843, is no longer mandatory for the diagnosis of the disease in the 2018 definition of the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP). Although the triad of hypertension, proteinuria, and edema served as the definition of the disease for most of the 20th century, Leon Chesley suggested in 1976 to exclude the symptom "edema" because of a lack of specificity for the condition. However, the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy published revised PE classification criteria only in 2000. In their report, PE was classified as a pregnancy-specific syndrome characterized by new-onset hypertension in a previously normotensive woman after 20 weeks gestation with proteinuria. Blood pressure (BP) criteria included a systolic BP of >140 mm Hg or a diastolic BP of >90 mm Hg. Proteinuria was defined as the urinary excretion of ≥ 0.3 g of protein in a 24-hour specimen, which correlates with a random ≥ 1+ urine dipstick in the absence of a urinary tract infection. The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) followed that definition, as published in their 2002 Practice Bulletin. From a perspective of the research definition, "the new-onset of hypertension (>140/ 90 mm Hg) and proteinuria (>「妊娠 20 週後に 300 mg/24 時間、またはタンパク質対クレアチニン比が 30 mg/mmol 以上」という用語は、過去 20 年間で科学文献に最も大きな影響を与えました。 したがって、最近まで、この用語は「子癇前症」は「高血圧とタンパク尿」を意味します。これは、PE の鑑別診断に対する血管新生因子と抗血管新生因子の影響を解明する際に理解することが重要です。
ゴールドスタンダード定義が子癇前症に関連する有害事象を検出する能力
高血圧とタンパク尿は PE の 2 つの臨床的特徴であり、複雑な病態生理学的カスケードの結果です。 すべての現役産科医および産科医師の目標は、致死性の可能性がある PE に関連した母体または胎児への有害な結果のリスクにさらされている女性を早期に発見することです。 長い間、これらの有害な結果を予測するための最良の方法は、「高血圧とタンパク尿」という代用値を使用することでした。その理由の一部は、ジェームズ・ロバーツが彼の独創的な著書の中で述べたように、それらが「測定するのに便利」であるためです。 一方、「高血圧とタンパク尿」は、関連する合併症を検出するための陽性的中率（PPV）が低いことは広く受け入れられています。 Roberts は、PE 関連の合併症を検出するための高血圧とタンパク尿の PPV は約 20% であることを示しました。 Zhangらはその出版物の中で、血圧とタンパク尿はこの疾患を定義するほど特異的ではないと述べています5。 さらに、彼らは、過剰診断は感度を高めるが、より多くの偽陽性被験者が含まれる（特異度が低下する）という代償を払って、その後、母体および周産期の転帰が正常である患者を過剰治療することになると結論付けている。 したがって、彼らは、優れたバイオマーカーの同定がこの問題の「究極の解決策」であると考えている。「マーカーは感度が高く、この疾患の病態生理学に特異的であるべきであり、単独の基準として、または血圧やタンパク尿と併用できる可能性がある。」
ヘルバ・シスタンケ
子癇前症の新しい定義が妊娠の転帰に及ぼす影響
ISSHP による子癇前症の定義の最近の改訂では、PE は高血圧の新たな発症に加え、肝機能障害、溶血、血小板減少症、胎児発育制限などの臓器症状を伴うものと定義されています。 この新しい定義によって特異性が高まり、有害な転帰のリスクがある女性をより適切に特定できるようになるかどうかは疑問です。 Nicolaides のグループは最近、ISSHP による新しい定義により、PE と診断される女性の数が約 21 パーセント増加し、新しい ACOG 定義が適用された場合には 7 パーセント増加したことを示しました。 ただし、これには、分娩時の在胎週数、出生体重、在胎齢低位（SGA）新生児の出生、周産期死亡などの転帰の重症度の低下が伴います。 彼らの遡及的分析では、これらの妊娠結果のみに焦点を当てており、それ以上の母体および胎児の有害事象は記録されていませんでした。 しかし、彼らの発見は、PE の新しい定義を作成し、結果に影響を与えた他の出版された研究と一致しています。 Homer らは、タンパク尿性 PE の女性は、早期に出産した非タンパク尿性 PE の女性と比較して (在胎週数 36.7 [2.8] 対 37.3 [2.2])、重度の高血圧を患っていることが多く (38.7 対 29.7 パーセント)、周産期の高血圧の発生率が高いことを発見しました。死亡率（25.2/1000 vs 6.67/1000）。 著者らは、非タンパク尿性 PE はタンパク尿性 PE よりも良性の状態であると結論付けました。 Tochioらは、日本の女性308人のコホートを調査した。 新しい ISSHP の定義を適用すると、子癇前症と分類される女性の数が 155 人増加しました。ただし、これには、胎児または母体の有害な転帰の増加が伴いませんでした。 それらはほぼ変化しませんでした（母体の有害転帰 [15.15 パーセント対 20 パーセント] および胎児の有害転帰 [17 パーセント対 13.3 パーセント]）。 Kallelaらは、フィンランドの大規模な妊娠コホートにおける新しい定義の影響を調査し、以前は妊娠高血圧症と分類されていた女性の27.9パーセントが現在では子癇前症と分類されており、PEの追加診断が増加している可能性も示した。 。 その研究では、妊娠転帰の変化は記録されませんでした。 この多数の出版物は、ISSHP と ACOG の新しい定義が使用されると、子癇前症として分類される女性の割合が増加することを一律に示しました。 しかし、これは、これらの女性の重篤な転帰の増加と並行するものではありません。
血管新生因子および抗血管新生因子による子癇前症の有害転帰の予測を改善するための一般概念
2003 年、カルマンチ グループは、PE の病態生理学を理解する上で最も重要なマイルストーンを設定しました。 彼らは初めて、PEを患う女性では胎盤における可溶性fms様チロシンキナーゼ-1（sFlt-1）の発現が増加し、胎盤成長因子（PlGF）と血管内皮成長因子（VEGF）の発現が減少していることを示した。 彼らはさらに、PE患者の末梢血ではsFlt-1の濃度が上昇しているのに対し、PlGFの濃度は低下していることを示した。 変化の程度は用量反応様の関係で疾患の重症度と相関しており、胎盤発現と末梢血中の循環濃度の調節不全が大きいほど、疾患はより重症である。 同じ研究では、動物実験の結果が発表されました。 妊娠したラットに sFlt-1 をアデノウイルス投与すると、これらの動物では高血圧、タンパク尿、糸球体エンドセリンが発生しました。 高濃度のsFlt-1による子癇前症の特徴の誘発により、その病因的役割が確認されました。
VEGF、PlGF、および sFlt-1 は、生理学的および病理学的な血管新生、血管構造の形成と維持に主要な役割を果たす血管新生因子および抗血管新生因子です。 VEGFと、構造的に高度に相同なPlGFおよびその受容体であるVEGF受容体1（VEGR1同義のfms様チロシンキナーゼ-1）、Flt-1、およびFlt-2との間の相互作用は、膜貫通シグナル伝達をガイドする血管新生シグナルの。 しかし、妊娠中は、VEGFR1 の代替可溶性スプライス変異体 (sVEGFR-1 または sFlt-1) が循環 VEGF および PlGF に結合し、膜結合受容体上のシグナル伝達を阻害し、それによって抗血管新生効果を発揮します。 sFlt-1 の濃度が大幅に上昇すると、血管新生シグナル伝達が減少します。
標準化されたシスタンシュと乾燥したシスタンシュ
子癇前症の診断カットオフ
血管新生因子と抗血管新生因子、特に sFlt-1etoePlGF 比が PE の予測と診断に役立つ能力は、Karumanchi の先駆的な研究に続く複数の臨床研究で示されています。 とりわけ、私たちのグループは、sFlt-1とPlGFの比率がPEの予測と診断に役立つことを示すことができました。 過去 10 年間にわたり、sFlt-1 と PlGF のさまざまな自動アッセイが評価され、臨床的カットオフが決定されました。 我々は、カットオフ 85 での sFlt-1etoePlGF 比が PE を検出できることを示しました。<34 0/7 weeks' gestation with a sensitivity of 89% and a specificity of 97%. A two-phase cutoff for diagnosing PE was evaluated, with a lower cutoff of 33 for the whole gestational phase after 20 weeks and an upper cutoff of 85 for <34 weeks and 110 for ≥ 34 weeks. This two-phase cutoff results in a sensitivity of up to 88% and a specificity of up to 99.5%. In the last few years, the sFlt-1etoePlGF ratio has been established in the obstetrical routine in Germany and Europe. In hospitals and outpatient clinics, the sFlt-1etoePlGF ratio is a daily routine parameter, and results are available within 24 hours. The use of angiogenic and antiangiogenic factors is encouraged in the guideline of the German-speaking societies of obstetrics and gynecology (Austrian, German, and Swiss) for predicting and diagnosing the disease in women at high risk.
子癇前症の予測カットオフ
子癇前症が疑われる妊婦における短期転帰の予測研究 (PROGNOSIS) では、sFlt-1etoePlGF 比が、24 0/7 から36 6/妊娠7週間。 この大規模な前向き多施設研究では、30 の国際研究施設に合計 1,273 人の患者が登録されました。 高血圧の新たな発症、タンパク尿の新たな発症、または頭痛、心窩部痛、過度の浮腫、重度の腫れ、視覚障害、突然の体重増加など、PEを示す1つ以上の兆候や症状があった場合、登録資格がありました。 、または病的な子宮動脈ドップラー (子宮動脈の抵抗指数)<95th percentile or bilateral uterine notching). The primary endpoint was to demonstrate that low ratios of sFlt-1 and PlGF predict the absence of PE, eclampsia, or hemolysis, elevated liver enzymes, and a low platelet count (HELLP) syndrome within 1 week of the baseline visit and that high ratios of sFlt-1 and PlGF predict the diagnosis of PE, eclampsia, or HELLP syndrome within 4 weeks of baseline visit. Secondary objectives included the use of the sFlt-1etoePlGF ratio to predict PE-related maternal and fetal adverse outcomes; the correlation of ratio dynamics with diagnosis and severity of PE, eclampsia, or HELLP syndrome; and the correlation of the sFlt-1etoePlGF ratio with preterm delivery and time to delivery. PROGNOSIS was designed to derive and validate a cutoff-based prediction model for each prediction claim (1-week rule out or 4-week rule in) in a 2-step approach. In the first development study, 500 subjects were enrolled, and a cutoff was derived, which was tested in a subsequent validation study of 550 patients. The cutoff that was derived was 38. An sFlt-1e toePlGF ratio of ≤ 38 had a negative predictive value (NPV) of 99.3% (95% confidence interval [CI], 97.9-99.9) to rule out PE in women presenting with signs and symptoms of the disease. Up to 4 weeks after testing, the high NPV of this cutoff prevailed, with 97.9%, 95.7%, and 94.3% at 2, 3, and 4 weeks, respectively. The PPV of an sFlt-1-toePlGF ratio of >次の 4 週間以内に PE で 38 人が判定する確率は 36.7% (95% CI、28.4-45.7) で、感度は 66.2% (95% CI、54.0-77.{) に相当します。 {13}})、特異度は 83.1 パーセント (95 パーセント CI、79.4e86.3) でした。 したがって、予後診断では、sFlt-1etoePlGF 比により、NPV が高く高リスクを示す女性の病気を 1 週間除外できることが示されました。 38 以上の sFlt- 1etoePlGF 比は、PPV が 36.7 パーセントで、次の 4 週間以内に PE が発症することを示します。
Sovio らは、さまざまな在胎週数およびアプリオリなリスクグループの未選択の未産婦における sFlt-1- 対 PlGF 比を評価しました。低リスク群では、sFlt-1- 対 PlGF 比のカットオフは 38 でした。 28週間でPPVは33.3パーセント、NPVは99.5パーセントとなった。 したがって、38 という比率カットオフも、低リスクの女性の症状を除外するために実行可能です。 双胎妊娠の場合、血管新生因子および抗血管新生因子の性能に関する証拠は限られています。 最近、Binder らは、NPV がそれぞれ 98.8 パーセントと 96.4 パーセントの双胎妊娠における 1 週間と 2 週間の PE による出産を除外するためのカットオフ 38 の適用可能性を示しました。
1 回の測定に続いて、繰り返し測定することが重要です。2 週間から 3 週間離れた 2 回の測定の間に差がある患者は、PE のリスクが高くなります。 最終的にPEを発症した女性グループでは、2週間以内のsFlt-1-対PlGF比の平均デルタは31.2(四分位範囲[IQR]、6.48e62.36)であったのに対し、患者グループでは最終的にPEは発達しませんでしたが、1.45(IQR e0.12から9.41)でした。
多くの研究が 38 と 85 のカットオフを評価しました。表は、さまざまな臨床設定およびさまざまなアッセイ システムでこれらのカットオフを評価した研究をまとめています。
カンカンキエキス
参照
1. London Journal of Medicine: 医学の月次記録。 ロンドン、イギリス: テイラー、ウォルトン、メイバリー。 1984年。
2. ブラウン MA、マギー LA、ケニー LC、他。 妊娠高血圧症候群: 国際的な診療における ISSHP 分類、診断および管理の推奨事項。 妊娠高血圧症 2018;13:291–310。
3.チェスリーLC。 妊娠中の血圧、浮腫、タンパク尿。 1. 歴史的発展。 Prog Clin Biol Res 1976;7:19–66。
4. 全国高血圧教育プログラム。 妊娠中の高血圧に関する国家高血圧教育プログラム作業部会の報告書。 Am J Obstet Gynecol 2000;183:S1–22。
5. アメリカ産科婦人科学会の実践報告委員会 - 産科。 ACOG 実践紀要 no. 33: 子癇前症および子癇の診断と管理: 産婦人科。 2002年。
6. Zhang J、クレバノフ MA、ロバーツ JM。 妊娠中の高血圧の一般的な定義による有害転帰の予測。 Obstet Gynecol 2001;97:261–7。
7. カーン N、アンドラーデ W、デ・カストロ HD、ライト A、ライト D、ニコライデス KH。 子癇前症の新しい定義が妊娠初期のスクリーニングの発生率と実施に与える影響。 超音波産科婦人科 2020;55:50–7。
8. ホーマー CSE、ブラウン MA、マンゴス G、デイビス GK。 非タンパク尿性子癇前症：妊娠高血圧症の女性における新たなリスク指標。 J Hypertens 2008;26:295–302。
9. 栃尾 A、小畑 S、三枝 Y、進藤 R、宮城 E、青木 S. タンパク尿を伴わない子癇前症は、タンパク尿を伴う子癇前症とは異なる妊娠転帰をもたらしますか? J Obstet Gynaecol Res 2019;45:1576–83。
10. カレラ J、ヤスケライネン T、コルテライネン E、他。 フィンランド子癇前症コンソーシアム (FINNPEC) コホートにおける 2 つの改訂された分類を使用した子癇前症の診断。 BMC 妊娠・出産 2016;16:221。
11. Levine RJ、Maynard SE、Qian C、他。 循環血管新生因子と子癇前症のリスク。 N Engl J Med 2004;350:672–83。
12. メイナード SE、ミン JY、マーチャン J、他。 過剰な胎盤可溶性 fms 様チロシンキナーゼ 1 (sFlt1) は、子癇前症における内皮機能不全、高血圧、タンパク尿の一因となる可能性があります。 J Clin Invest 2003;111:649–58。
13. カルマンチ SA、スティルマン IE。 子癇前症の in vivo ラットモデル。 方法 Mol Med 2006;122:393–9。
14. Verlohren S、Stepan H、Dechend R. 子癇前症の診断と予測における血管新生増殖因子。 Clin Sci (ロンドン) 2012;122:43–52。
15. クサノビッチ JP、ロメロ R、チャイウォラポンサ T、他 子癇前症を発症する運命にある患者を特定するための、妊娠初期および妊娠中期における母体血漿血管新生因子および抗血管新生因子濃度の値に関する前向きコホート研究。 J Matern 胎児新生児医学 2009;22:1021–38。
16. ロメロ R、ニエン JK、エスピノーザ J、他 正常妊娠と子癇前症を発症し、在胎週数に対して小さな新生児を出産する運命にある患者における血管新生（胎盤成長因子）因子と抗血管新生（可溶性エンドグリンおよび可溶性血管内皮成長因子受容体-1）因子の縦断的研究。 J Matern 胎児新生児医学 2008;21:9–23。
17. エスピノーザ J、ロメロ R、ニエン JK、他 子宮動脈ドップラー速度測定と胎盤成長因子を使用した、早期発症および/または重度の子癇前症のリスクのある患者の特定。 Am J Obstet Gynecol 2007;196: 326.e1–13。
18. チャイウォラポンサ T、ロメロ R、サバサン ZA、他。 母体の血管新生/抗血管新生因子の血漿濃度は、子癇前症の疑いで産科トリアージ領域を訪れた患者の予後を予測する価値があります。 J Matern 胎児新生児医学 2011;24:1187–207。
19. Levine RJ、Qian C、Maynard SE、Yu KF、Epstein FH、Karumanchi SA。 健康な未産婦における子癇前症および妊娠中期の血圧中の血清 sFlt1 濃度。 Am J Obstet Gynecol 2006;194: 1034–41。
20. Levine RJ、Lam C、Qian C、他。 子癇前症における可溶性エンドグリンおよびその他の循環抗血管新生因子。 N Engl J Med 2006;355:992–1005。
21. フェルローレン S、ガリンド A、シュレンバッハ D、他。 子癇前症の評価における sFlt-1/PIGF 比を決定するための自動化された方法。 Am J Obstet Gynecol 2010;202:161。 e1-11。
22. Verlohren S、Herraiz I、Lapaire O、他。 子癇前症の診断検査として可溶性 fms 様チロシンキナーゼ-1/胎盤成長因子比を使用するための新しい妊娠期固有のカットオフ値。 高血圧 2014;63:346–52。
23. 大口A、平島C、鈴木H、他。 子癇前症の女性における血漿 sFlt-1 および PlGF レベルの新しい自動電気化学発光イムノアッセイの評価。 Hypertens Res 2010;33:422–7。
24. 平島C、大口A、新井F、他。 妊婦における総可溶性 fms 様チロシンキナーゼ 1 と遊離胎盤成長因子の両方の基準値を確立します。 Hypertens Res 2005;28:727–32。
25. ヴィラ PM、ハマライネン E、マキ A、他 高リスクコホートにおける早期および遅発性子癇前症を予測するための血管作動薬。 BMC 妊娠・出産 2013;13:110.
26. Dröge LA、Höller A、Ehrlich L、Verlohren S、Henrich W、Perschel FH。 sFlt-1/PlGF 比による子癇前症と胎児発育制限の診断: 自動イムノアッセイ Kryptor の診断精度。 妊娠高血圧症 2017;8:31–6。
27. Stepan H、Hund M、Dilba P、Sillman J、Schlembach D. 子癇前症の診断を支援するための sFlt-1 および PlGF の測定のための Elecsys および Kryptor イムノアッセイ: それらは同等ですか? Clin Chem Lab Med 2019;57: 1339–48。
28. マッカーシー FP、ギル C、シード PT、ブラムハム K、チャペル LC、シェナン AH。 早産子癇前症が疑われる女性を対象とした 3 つの市販の胎盤成長因子ベースの検査の比較: COMPARE 研究。 超音波産科婦人科 2019;53:62–7。
29. Schiettecette J、Russcher H、Anckaert E、他。 正常妊娠および子癇前症における初の自動 Elecsys sFlt-1 および PlGF アッセイの多施設共同評価。 クリン・バイオケム 2010;43:768–70。
30. Zeisler H、Llurba E、Chantraine F、他。 子癇前症が疑われる女性における sFlt-1:PlGF 比の予測値。 N Engl J Med 2016;374:13–22。
31. Zeisler H、Llurba E、Chantraine FJ、他。 可溶型様チロシンキナーゼ-1と胎盤成長因子の比: 最長 4 週間の子癇前症の除外と再検査の価値。 超音波産科婦人科 2019;53:367–75。
32. ソビオ U、ガッチョリ F、クック E、ハンド M、チャーノックジョーンズ DS、スミス GCS。 可溶性 fms 様チロシンキナーゼ 1 と胎盤成長因子の比を使用した子癇前症の予測: 未選択の未産婦を対象とした前向きコホート研究。 高血圧 2017;69:731–8。
33. Dröge L、Herraìz I、Zeisler H、他。 単胎妊娠と比較した、子癇前症を伴う双胎妊娠および子癇前症を伴わない双胎妊娠における母体血清 sFlt-1/PlGF 比。 超音波産科婦人科 2015;45:286–93。
34. バインダー J、パームリッチ P、パテイスキー P、他。 妊娠癇前症の母体合併症による出産を予測するための、双胎妊娠における血管新生マーカーの予後値。 高血圧 2020;76:176–83。
35. ビアン X、ビスワス A、ファン X、他。 子癇前症が疑われるアジア人女性における sFlt-1 (可溶性 fms 様チロシンキナーゼ 1)/PlGF (胎盤成長因子) 比を使用した有害転帰の短期予測。 高血圧 2019;74:164–72。
36. ドラガン I、ライト D、フィオルナ M、ライポルド G、ニコライデス KH。 sFlt-1/PlGF比> 38の4週間以内の子癇前症の発症: 妊娠31-34週と35-37週での成績の比較。 超音波産科婦人科 2017;49:209–12。
37. Cerdeira AS、O'Sullivan J、Ohuma EO、他。 子癇前症が疑われる女性における子癇前症/子癇の予測に関するランダム化介入研究: INSPIRE。 高血圧 2019;74:983–90。
38. Huhn EA、Kreienbühl A、Hoffmann I、他。 早産児および満期子癇前症の評価におけるさまざまな可溶性 fms 様チロシンキナーゼ 1 および胎盤成長因子カットオフ値の診断精度: 在胎週数を一致させた症例対照研究。 Front Med (ローザンヌ) 2018;5:325。
39. Salahuddin S、Wenger JB、Zhang D、Thadhani R、Karumanchi SA、Rana S. KRYPTOR による自動血管新生因子アッセイと子癇前症関連の有害転帰のリスク。 高血圧の妊娠 2016;35:330–45。
40. Rana S、Powe CE、Salahuddin S、他。 血管新生因子と子癇前症が疑われる女性における有害転帰のリスク。 循環 2012;125:911–9。