（パートI）酸化ストレスのバイオマーカーとメカニズム—腎臓の損傷と腎移植に重点を置いた過去20年間の研究
Mar 20, 2022
概要：酸化ストレスは、さまざまなメカニズムで多くのレベルで生物に悪影響を与える抗酸化物質と抗酸化物質の間の不均衡です。 多くの細胞構造で同時に発生する酸化的損傷は、アポトーシスや壊死などの機能の低下を引き起こす可能性があります。 損傷は分子の「フットプリント」を残します。これは、特定の酸化ストレスバイオマーカーを使用して、特定の方法論で検出できます。 酸化ストレス、炎症、機能障害には密接な関係があり、人体全体にさまざまな病気を引き起こします。 現在のナラティブレビューでは、酸化ストレスメカニズムとそれらの活性化合物との関係を強化し、強調しています腎臓の損傷と腎移植。活性酸素種（ROS）、抗酸化剤、過酸化生成物、そして最終的にシグナル伝達経路の分析は、遺伝子発現を含む多くのレベルで細胞応答を変更する可能性のある多くの有望なデータを提供します。 酸化的損傷、ストレス、およびROSは、依然として集中的に利用されている研究対象です。 酸化ストレスのバイオマーカーとして前述した化合物について説明し、過去20年間の研究で文書化されたそれらの役割を示します。 次のキーワードとMeSH用語が検索に使用されました：酸化ストレス、腎臓、移植、虚血再灌流傷害、IRI、バイオマーカー、過酸化、および治療。
キーワード：酸化ストレス; バイオマーカー; 抗酸化剤; 脂質過酸化反応; タンパク質の過酸化; DNA過酸化; シグナル伝達経路; 肝臓; 腎移植; 虚血-再灌流傷害
序章酸化ストレスは、さまざまなメカニズムでさまざまなレベルで生物に悪影響を与える複雑な現象です。 これは、酸化促進剤と抗酸化防御のネットワークシステムとの間の不均衡として定義されています。 評価では、分子および細胞レベルで特定のバイオマーカーを測定し、組織の特徴的な顕微鏡的変化を観察し、最終的に生物全体に影響を与える臓器の特定の病状を診断することができます。 酸化ストレス、炎症、および機能障害の絶え間ないトライアドは、多くの疾患および臨床状態の病因で報告されています。 酸化ストレスは、老化、発癌、および糖尿病や心血管疾患を含むメタボリックシンドロームに影響を及ぼします[1,2]。 その間腎移植、酸化ストレスは、肝臓臓器保存の虚血段階および再灌流中の同種移植片は、突然の酸化により移植片がさらに損傷を受けやすくなります。 この現象は、虚血再灌流傷害（IRI）として広く説明されており、細胞エネルギーの枯渇と、微小循環障害、炎症、アポトーシスを伴う酸化促進剤に有利な不均衡をもたらします[3–5]。 IRIはこのレビューの基礎でした。 しかし、移植の文脈にもかかわらず、私たちは基本、現在の知識、そして現代的なアプローチのより広い全体像を提示しようとしました。 移植の観点から、酸化ストレスはIRIの重要なメカニズムであり、IRIと急性拒絶反応（AR）の両方が移植片の機能不全と喪失の主な原因です[6,7]。 適切な細胞レベルの介入と解決策は、移植後の転帰を改善し、移植待機リストに載っている患者数の増加を克服するのに役立つ可能性があります。 一般に、酸化ストレスメカニズムとそのシグナル伝達経路に関する研究は、多くの有望なデータを提供します。 将来的には、研究者や臨床医が遺伝子発現を含む多くのレベルで細胞応答を変更できるようになる可能性があります。 現在のナラティブレビューでは、酸化ストレスのメカニズムとその主要な要因である活性酸素種（ROS）を近づけようとしています。これは、バイオマーカーとしても機能します。 酸化ストレスとIRI、炎症、および腎臓の損傷が表示されます。 さらに、抗酸化剤と過酸化生成物、およびバイオマーカーとしてのそれらの役割を紹介します。 最後に、酸化ストレス、シグナル伝達経路、および潜在的な治療オプションの間のリンクについて説明します。 次のキーワードとMeSH用語が検索に使用されました：酸化ストレス、腎臓、移植、虚血再灌流傷害、IRI、バイオマーカー、過酸化、および治療。
酸化ストレス酸化ストレスは、酸化促進剤と抗酸化剤の間の不均衡として定義されることがよくあります[8]。 これは、活性酸素種（ROS）の生成が固有の抗酸化物質を圧倒するときに発生します。 生細胞はROSからの絶え間ない酸化的攻撃を受けており、「酸化的損傷」を引き起こし、複雑な抗酸化防御システムは一般にこの攻撃のバランスを保ちます[9]。 酸化還元（還元および酸化）状態の調節は、細胞の生存率、活性化、増殖、および臓器機能にとって重要です。 そのバランスの病理学的変化はROS濃度の増加につながり、脂質、タンパク質、DNAなどの細胞成分に悪影響を及ぼします[10]。 バランスは、バイオマーカーとしての役割のためにさらに議論される酵素的抗酸化剤、または総抗酸化能（TAC）を構成し、酸化ストレス誘発性損傷に対抗する細胞の能力を示す非酵素的抗酸化剤のいずれかによって維持されます。 TACは、還元型および酸化型のグルタチオンGSH/GSSGによって大いにサポートされています。 しかし、平衡は他の多くの化学物質によって維持されており、化学毒物や生理学的刺激への直接的な反応ではなく、個別の酸化還元経路によって調節されているようです。 したがって、酸化ストレスは、レドックスシグナル伝達と制御の破壊として定義することもできます[8]。 軽微な障害は恒常性の適応につながりますが、重大な摂動は修復不可能な損傷と細胞死につながる可能性があります[9]。 酸化ストレスは複数の細胞内シグナル伝達を活性化し、アポトーシスまたは細胞の異常増殖を誘発し、心臓、膵臓の臓器機能障害を引き起こします。腎臓、および肺、さらに高血圧、糖尿病、慢性を引き起こす腎臓病、および肺障害[11]。 アポトーシス遺伝子を含むさまざまな経路が関与しています：カスパーゼ-3、-8、-9、Bim、Bcl -2、Bak、およびBax。 および酸化ストレス遺伝子：CYGB（サイトグロビン）、GSTP1（グルタチオンS-トランスフェラーゼpi 1）、NCF1（好中球サイトゾル因子1）、GPX1（グルタチオンペルオキシダーゼ1）、SOD1（スーパーオキシドジスムターゼ1）、SOD2、CCS（スーパーオキシド用銅シャペロン）ジスムターゼ）、およびNOS2（一酸化窒素シンターゼ2）[12]。 GSTP1の発現とc-JunN末端キナーゼ（JNK）の活性化を介したアポトーシスシグナル伝達は、自然発症高血圧ラットの酸化ストレスと高血圧を結びつけるメカニズムのようです[13]。
CISTANCHEは腎臓/腎不全を改善します
酸化ストレスは、アテローム性動脈硬化症や慢性的な死亡率など、さまざまな有害事象の危険因子として認識されています腎臓病（CKD）患者。 病気の初期段階から、酸化ストレスはの悪化を伴います腎機能、これは血液透析によってさらに悪化します[14–16]。 データは、血液透析を受けている患者の心血管合併症が酸化的不均衡によって悪化することを示唆しており、これは治療の潜在的な標的となる可能性があります[17]。 後で、受信者は腎臓移植恒常性が損なわれた手順（KTx）。術前および術後の要因によってさらに変化します。 酸化ストレスと酸化的損傷は、アルツハイマー病[18]、アテローム性動脈硬化症[19]、男性不妊症[20]、COPD [21]、緑内障[22]、慢性炎症、アミロイドーシス[23]などのさまざまな疾患の発症における重要な要因であると認識されています。 、パーキンソン病[24]、肥満[25–28]、糖尿病[29]、および加齢[30]。 酸化的損傷が病気の病状に大きく寄与する場合、それを減少させる作用は治療上有益であるはずです。 それらのいくつかについてさらに説明します。 酸化ストレスはROSによって直接引き起こされます。 通常の平衡状態では、それらは、細胞をその直接の環境で恒常性に維持することを目的とした多くの細胞内シグナル伝達カスケードにおけるセカンドメッセンジャーとして重要な役割を果たします。 それらは、より高いレベルで生体分子に無差別な損傷を引き起こし、機能の喪失と細胞死を引き起こします。 生体内の生体分子は、酸化ストレスに非常にさらされています。 ROSは、正常な細胞代謝のために分子状酸素から生成されます。 ただし、他の多くの要因がこのプロセスを変更します。 それらのいくつかを図1に示します。
図1.酸化ストレスと腎臓の損傷。 DT-チロシン、NY- 3-ニトロチロシン、DiBrY-ジブロモチロシン、ACR-アクロレイン、CRA-クロトンアルデヒド、HHE- 4-ヒドロキシ-トランス-2-ヘキセナール、4- HNE- { {6}}ヒドロキシノネナール、7- KC-7-ケトコレステロール、HEL-ヘキサノイル-リジン付加物、8OHdG-8-ヒドロキシ-20 -デオキシグアノシン
ROSは、フリーラジカルと非ラジカルの2つのグループに分けることができます。 フリーラジカルは、1つまたは複数の不対電子（•）を含む分子であり、高い反応性をもたらします。 不対電子を共有するROSは非ラジカル型です。 それらは重要な化学的差異を持っていますが、生体分子のレベルでの損傷について同様のメカニズムを共有しています[31]。 最初のグループから生理学的に重要な主要なROSは、スーパーオキシドアニオン（O2 + e→O2•-）、ヒドロキシルラジカル（H2O2 + e→OH– + OH•）、およびヒドロペルオキシルラジカル（O2•-+ H2O→H2O•）です。 ）; 2番目のグループから-過酸化水素（H2O•プラスeプラスH→H2O2）[10]。 すべての酸素ラジカルはROSですが、すべてのROSが酸素ラジカルであるとは限りません。 それらは通常短い半減期の粒子ですが、重要な二重の役割を持つ化学物質として長い間認識されてきました。 それらは生体分子と反応することによって細胞損傷を引き起こしますが、細胞シグナル伝達剤としても機能します[32]。 分子状酸素（ROS）と窒素（RNS）に由来する活性酸素（RS）は、深く研究されてきました。 ただし、塩素（RCS）、臭素（RBS）、硫黄由来の種などの新しいラジカル種も特定されています[33]。
主要なROSを表1に示します。記述的特性は、PubMedデータベースの研究対象を表すヒストグラムによって拡張されました。 「一般的な」関心は、検索式{"ROS"[タイトル]}によって決定されました。 医学的主題の見出しとしての移植の分野における研究の関心は、検索式{（ "ROS"）AND（移植[MeSH主要トピック]）}によって決定されました。 スーパーオキシドアニオン、アルコキシル＆ペルオキシル、一酸化窒素、ペルオキシナイトライトなどのROSに対する関心のピークが過ぎたことを観察できます。 ただし、ヒドロキシルラジカル、過酸化水素、一重項酸素、オゾン、次亜塩素酸、および二酸化窒素に関する記事はまだ広く公開されています。 移植では、スーパーオキシドアニオン、過酸化水素、および一酸化窒素に顕著な関心がありました。 しかし、活性酸素種の役割について話すと、大幅に減少しました。 より多くのROSが知られています。 ただし、それらは研究ではあまり表されていません
フリーラジカルのグループでは、次のことを言及する必要があります：炭酸塩（CO3•-）、二酸化炭素（CO2•-）、原子塩素（Cl•）。 非ラジカルのグループ：ペルオキシ亜硝酸（ONOOH）、ニトロソニウムクロリド（NO2Cl）、クロラミン、塩素ガス（Cl2）、亜硝酸（HNO2）、ニトロシルカチオン（NO plus）、ニトロキシルアニオン（NO–）、三酸化二窒素（N2O3）、四酸化二窒素（N2O4）、塩化ニトリル（NO2Cl）、ニトロソニウム（ニトリル）カチオン（NO2 plus）、アルキルペルオキシ亜硝酸（ROONO）。
腎臓移植における酸化ストレス
虚血再灌流傷害における酸化ストレス虚血/再灌流傷害（IRI）は、移植が進むたびに遍在する有害な懸念のために重要性を増しました。 損傷効果は、再灌流と虚血の両方に関係し、それらは相加的です。 一般に、IRIは、両方のフェーズで明らかになる機能的および構造的変化について説明します。 IRIを説明するためにさまざまな分子メカニズムが提案されていますが、酸化ストレスとROS生成は、病因の重要な要因として引き続き多くの注目を集めています[34]。 虚血の最初の超微細構造の症状は浮腫であり、これは肉眼的には蒼白と膨圧および臓器重量の増加によって表されます。 分子レベルでは、それは組織の低酸素症とその結果としての細胞のATPの枯渇に依存します。 虚血性損傷は、サイトカイン産生および低酸素実質細胞および内皮細胞による接着分子の発現増加による全身性炎症を引き起こします[35]。 低酸素組織へのO2の突然の再導入は、虚血段階では存在しない、追加の独特なタイプの損傷をもたらします。 IRIでROSが最初に指摘されてから40年が経過しました。 証拠は
3つのラインに基づいています：（1）ROSスカベンジャーはIRIから保護し、（2）人工ROS生成はIRI応答に似ており、（3）虚血後の組織は強化されたROS生成とその製品によって特徴付けられます。 初期の研究は、invivoおよびexvivoの両方のIRIモデル、次のCAT、GPx、および活性代謝物として、最終的にはシグナル伝達セカンドメッセンジャーとしてのH2O2の役割について実施されました[36]。 ROS生成とIRIの関係は、バイオマーカーとしての過酸化生成物に基づいて決定されました。 さらに議論されたバイオマーカーのほとんどが研究され、最も「人気のある」ものはMDA、4- HNE、タンパク質カルボニル、3-ニトロチロシン、および8OHdGです。
IRI後の酸化ストレスは、他の非酵素的原因であるヘモグロビンとミオグロビンにも関連していました。 ただし、キサンチンオキシダーゼ、NADPHオキシダーゼ、ミトコンドリア、NOS、シトクロムP450、リポキシゲナーゼ/シクロオキシゲナーゼ、モノアミンオキシダーゼなど、これらの酵素または酵素関連のプロセスが最も多く記録されています。 最後に、酸化ストレスは、細胞シグナル伝達と特定の代謝経路および遺伝子の活性化によってIRIに関連付けられました。 再酸素化は、好中球、CD4プラスTリンパ球、血小板を動員します。 活性化された細胞は、ROS、TNF-、および炎症性メディエーターを産生します[37]。 再酸素化は、実質細胞、内皮細胞、およびリンパ球細胞のROSの量を増加させます。 損傷を受けたミトコンドリアは、酸素の不完全な還元を特徴とし、スーパーオキシドアニオンの生成をもたらします。 接着分子の発現の増加を伴う血管収縮につながるNOのレベルが低下します[4]。 酸化ストレスの原因と影響肝臓、図1に示されているように、慢性的なものを含め、普遍的に共有されています腎臓病、KTxのIRI、肝臓長期的な結果、他の病状、および正常な機能での健康な腎臓の移植。 違いは、移植手順の特定の段階または臨床状態に関連する追加の病態メカニズムに起因します。 腎虚血再灌流（I / R）損傷は、急性腎損傷（AKI）の主な原因であり、KTxでは通常遅延グラフト機能（DGF）として現れます[38]。 KTxの遅い結果に影響を与える初期の要因は、ドナーで発生し、患者がドナーと見なされるずっと前に発生します。 拡張された基準を持つ臓器は、虚血再灌流傷害（IRI）の影響を受けやすいことはよく知られています。 多くの要因とその結果は、酸化ストレスと慢性炎症に関連している可能性があり、主要な移植後の決定要因である移植後機能の遅延（DGF）や、自己免疫拒絶反応（AR）などの関連する合併症があります[6,35,39]。 。
CISTANCHEは腎臓/腎感染症を改善します
酸化ストレスと炎症酸化ストレスはさまざまな転写因子を活性化する可能性があり、炎症経路に関与するいくつかの遺伝子の差次的発現につながります。 酸化ストレスの主な標的は、タンパク質、脂質、およびDNA / RNAであり、これらについてはさらに説明します。 酸化的損傷は、分子に特定の修飾を引き起こし、さまざまな代謝およびシグナル伝達応答の複雑な応答を引き起こします。 炎症は病原体に対する自然の防御機構であり、感染症、放射線、毒素、病気などの多くの病状に関連しています。 酸化ストレスと全身性炎症が互いに影響し合う共存する現象であるという多くの証拠があります。 グルタチオン（GSH）の減少は、酸化ストレスの増加と正の相関があり、免疫の酸化還元調節に関与します[40]。 炎症性刺激は、遍在するレドックス活性細胞内酵素（PRDX2）の放出を誘導します。これは、レドックス依存性の炎症性メディエーターとして作用し、マクロファージを活性化して炎症誘発性TNF-を産生します[32]。 慢性炎症は、脂質過酸化生成物、亜硝酸塩レベル、およびマロンジアルデヒド（MDA）を増加させることが報告されています[41]。 酸化ストレスはまた、炎症誘発性インターロイキン-6（IL -6）、血管細胞接着分子-1（VCAM -1）、細胞間接着分子{のレベルを上昇させることが報告されました。 {13}}（ICAM -1）、および核因子-カッパB（NF-κB）[42]。 炎症反応の活性化はまた、細胞接着受容体の活性化につながります。 好中球は内皮壁を通って組織実質に移動し、TNF、インターロイキン（IL）、NOSなどの細胞毒性メディエーターを放出し、直接的または間接的に反応性の高いROS（O2•-、H2O2、ONOO-）を生成します[43]。 循環するROSと炎症性サイトカインのレベルの上昇は、離れた臓器に酸化ストレスと炎症を引き起こします[4]。
酸化ストレスと腎臓の損傷生体組織にROSが存在すると、脂質、タンパク質、炭水化物、核酸などのすべての生化学的成分に有害な酸化作用が生じます。 したがって、それはまた、腎機能障害の病態生理学において役割を果たし、慢性のメディエーターである腎臓病進行[44]。 腎臓での酸化ストレスとROSの生成は、ネフロンの各セクションの排泄機能を混乱させます。 それは水-電解質と酸-塩基のバランスを損ない、腎臓の調節メカニズムに影響を及ぼします：尿細管糸球体フィードバック、供給細動脈の筋原性反射、およびレニン-アンギオテンシン-アルドステロン系[45]。 酸化ストレスは、有足細胞の損傷（浮腫、アポトーシス、壊死）、糸球体濾過率の低下、タンパク尿[46]、尿細管間質性線維症[47]に直接関連しています。 有害な代謝変化は、腎血行動態の変化と相乗的に関連しています[48]。 有足細胞は酸化的損傷に対して脆弱です。 傷害の結果はタンパク尿[49]であり、これはメサンギウムおよび尿細管毒性を誘発する上で不可欠な要因となり、局所および全身の炎症経路に関与します[50]。 炎症とTGF-は、ミトコンドリア機能を抑制し、糸球体内皮に酸化ストレスを誘発する有足細胞のエンドセリンシグナル伝達に関与しています[51]。 最初の腎臓損傷後、修復メカニズム、成長因子、サイトカイン、および特定の分子経路は、尿細管間質性線維症、炎症細胞を伴う間質性マトリックスの沈着、尿細管細胞喪失、線維芽細胞蓄積、および尿細管周囲微小血管系の希薄化をもたらす[52]。 腎臓の損傷は、NOX合成のアップレギュレーション[53]、Nrf2 / Keap1システム[54]、およびオートファジーシグナル伝達の不均衡[55]によって強化されます。 酸化ストレスは内皮機能障害にも関連しており、CKDの進行に重要な役割を果たします[56]。 重要な要因は一酸化窒素（NO）であり、これは平滑筋細胞の血管拡張、炎症、免疫応答など、いくつかの生物学的プロセスに関与しています[57]。 酸化ストレス腎障害における微小血管機能障害は、一酸化窒素シンターゼ（NOS）、腎輸入細動脈の自己調節の障害[58]、灌流圧の上昇、スーパーオキシドラジカル（O2•-）の量の増加[59]によって媒介されます。 IRIは、尿細管細胞の死を直接誘発することによって尿細管の構造的および機能的損傷を引き起こし、さらに損傷した反応を引き起こす可能性があります[60]。 尿細管上皮細胞の異常なアポトーシスと小胞体ストレス（ERS）は、急性腎障害（AKI）の発生と進行に影響を与える可能性があります[61]。
酸化ストレスのバイオマーカー活性酸素種は、主に半減期が非常に短いため、酸化ストレスを評価する際に測定が困難な化合物であるため、バイオマーカーの役割をほとんど果たしません。 ただし、ROSが特定の生体分子と結合すると、独特の化学的「指紋」が残ります。 そのようにして得られたバイオマーカーは、酸化的損傷または治療薬を含む抗酸化剤の効果を評価するために使用することができます。 バイオマーカーの中心的な基準は、その後の疾患の発症の予測におけるその役割です。 さらに、バイオマーカーの重要な技術的基準は、in vivoで進行中の酸化的損傷全体の大部分を検出し、コヒーレントな実験室アッセイを提供し、同じ条件下で結果が変化しないようにし、保管中に安定し、化学的に堅牢な測定技術を採用する必要があることです。 、そして食事療法によって混乱してはならない[31]。 理想的なバイオマーカーはありませんが、多くは十分な精度を提供します。 ROSは、反応性の高い物質として、生体内の環境と相互作用し、さまざまな内因性メカニズムを関与させて刺激するだけでなく、多数の分子と反応して、特定の評価の対象となる言及された指紋を残します。 ROS、反応、および必須の抗酸化物質を図2に示しました。核内シグナル伝達メカニズムについては、セクション5で説明します。
内因性抗酸化剤ATP細胞の生産は、本質的に酸化、還元、およびROSの生成に関連しています。 外的要因には、微生物感染、生体異物、食事毒素、放射線、環境汚染などが含まれます。 生物は、フリーラジカルの有害な作用に対する特定の防御システムを開発しました。 最も重要なメカニズムは細胞内です。 ただし、それらは細胞外および食事の外因性抗酸化物質の両方で作用します。 内因性抗酸化物質は、タンパク質（酵素活性を持つ）と非タンパク質の2つのグループに分けられます。 タンパク質のものは防御の最前線であり、CAT、SOD、GPxの3つが最も重要です。 一般的な関心のあるPubMed検索式は、{（"biomarker" [Title / Abstract]）AND（酸化ストレス）}によって決定されました。 医学的主題の見出しとしての移植の分野における研究の関心は、検索式：{（"バイオマーカー"[タイトル/要約]）AND（移植）}によって決定されました（表2）。
カタラーゼ（CAT）は、酸素にさらされたほぼすべての生物に見られる四量体のポルフィリン含有酵素であり、主にペルオキシソームに存在します。 H2O2の水と分子状酸素への変換は2つのステップで行われます：（1）CAT-Fe（III）+H2O2→H2O+ O=Fe（IV）-CAT（•plus）および（2）O { {11}} Fe（IV）-CAT（•plus）+ H2O2→CAT-Fe（III）+ 2H2O+O2。 CATの最も高い活性は、肝臓と赤血球にあるようです[62]。 また、過酸化水素による、ホルムアルデヒド、ギ酸、フェノール、アセトアルデヒド、アルコールなどのさまざまな代謝物や毒素の酸化を触媒することもできます。 酸化ストレスと関連したCATは、過去20年間の研究で広く表されています。 数十年の間、CATのレベルは一般に抗酸化剤として多くの病状に関連していることが確立されました。 過去10年間、移植の分野でCATに顕著な関心があり、他のバイオマーカーと同様のピークがありました（表2）。 スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）は、反応性の高いスーパーオキシドラジカルに対する抗酸化防御の重要な部分として機能する酵素のグループであり、それらをH2O2とO2に分割します（不均化）。 種と細胞内局在に依存する4つのアイソザイムがあります。 これらの金属タンパク質は、銅と亜鉛、マンガン、鉄、またはニッケルに結合します。 それらはグルタチオンペルオキシダーゼおよびカタラーゼと一緒に働き、それらの活性は酸化ストレスに非常に敏感です。 スーパーオキシド（O2•-）は、酸素代謝の副産物として生成されます。 SODは、このラジカルの通常の分子状酸素（O2）とH2O2への不均化（または分配）を触媒します。 一連の反応では、酸化状態がプラス3まで変化して、スーパーオキシド内の電子を移動およびペアリングする金属カチオンが関与します。 ヒトには3つの形態があります：SOD1は細胞質にあり、SOD2はミトコンドリアにあり、SOD3は細胞外にあります。 スーパーオキシドアニオンラジカル（O2•）が自発的に争うという事実にもかかわらず、SODは前述の反応を大幅にスピードアップし、スーパーオキシドの有害な反応を打ち負かし、細胞を毒性から保護します。
グルタチオンペルオキシダーゼ（GPx）は、ペルオキシダーゼ活性を持つ酵素ファミリーの一般名です。 セレン依存性とセレン非依存性の2つの形態で存在し、H2O2または有機過酸化物（ROOH）の水またはアルコールへの還元を触媒します[63]。 このプロセスはGSHの存在下で発生し、GSHはこの反応中にGSSG（酸化型グルタチオン）に変換されます。 細胞膜内にある多価不飽和脂肪酸を酸化ストレスから保護することが重要です。 したがって、GPxは細胞内の多成分抗酸化防御システムの一部として機能します[64]。 それは主に腎臓と肝臓に見られます[62]。 しかし、それは他の臓器の病状との関係で知られています。 GPxは、高レベルのROSの下で活性化される最初の酵素です。 通常、それは、ペルオキシダーゼ反応をグルタチオンレダクターゼと結び付けて、NADPHからNADPへの変換を測定することにより、分光光度法または直接アッセイで測定されます。 一般的および移植研究への関心は、CATまたはSODほど表現されていません。 ただし、同様のピークを表しています（表2）。 グルタチオンS-トランスフェラーゼ（GST）は、解毒のための生体異物基質への還元型グルタチオン（GSH）の結合を触媒する能力で最もよく知られている代謝アイソザイムのファミリーです。 細胞質ゾル、ミトコンドリア、ミクロソームの3つの形態があります。 スルフヒドリル基を介したGSHのさまざまな基質の求電子中心への結合は、GSTによって触媒され、そのような化合物はより水溶性になります。 さらに、求電子性GSHは、非極性生体異物基質の求電子性炭素、硫黄、または窒素原子と反応し、細胞のタンパク質、脂質、および核酸が毒性のある反応性物質と相互作用するのを防ぎます。
CISTANCHEは腎臓/腎機能を改善します
グルタチオンレダクターゼ（GR）は、グルタチオンジスルフィド（GSSG）のスルフヒドリル型グルタチオン（GSH）への還元を触媒します。 したがって、細胞が高レベルのGSHを維持することが重要である一方で、適切な細胞機能とGSSG / GSH比を維持することにより、酸化ストレスを防ぎます。 バイオマーカーとしてのその活性は、340nmでの吸光度でNADPH消費量によって監視できます。 少なくとも2つの「新しい」タンパク質酵素抗酸化剤があります：ヘムオキシゲナーゼ1（HO -1）とNADPH-キノンオキシドレダクターゼ-1（NQO1）。 最初のものは、ヘムのビリベルジン/ビリルビン、第一鉄イオン、および一酸化炭素（CO）への分解を触媒します。 HO -1は、HSP32として識別される熱ショックタンパク質（HSP）ファミリーのメンバーであり、脾臓、肝臓、腎臓に最も高い濃度を示し、細胞レベルでは主に小胞体に存在します。 HO -1は、ビリベルジンと一酸化炭素の有益な治療的側面により、その調節シグナル伝達、免疫調節、および凍結保護の役割に関する広範な調査の対象となっています[65]。 HO -1は、その抗酸化特性と、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、臓器移植拒絶反応などのいくつかの人間の病気における役割のために関心を集めました。 血管のリモデリングとアテローム発生から保護することができます[66]。 ヘムから作られたビリルビンは、ラジカル除去特性を持っています。 HO -1は、さまざまな抗炎症、抗酸化、および抗アポトーシス経路を調節します。 NADPHオキシダーゼのNox2サブユニットの成熟のためのヘムの利用可能性を制限し、機能的な酵素の集合を防ぎ、細胞のROS生成を減らします[67]。 HO -1によって生成されるCOには、抗増殖、抗炎症、および血管拡張の特性があります。 抗炎症作用と抗アポトーシス作用は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路を介して現れます[68]。 鉄の潜在的な細胞毒性効果は、細胞内フェリチンの同時増強によって制限されます[69]。 一般的な研究への関心のピークは2010年に平均して低下します。しかし、過去20年間、移植の分野でHO -1に注目すべき、比較的一定の関心がありました（表2）。
NQO1は、キノンをヒドロキノンに還元します。 これは2電子反応であり、たとえばNADPH：シトクロムcオキシドレダクターゼによって実行される1電子還元のようにラジカル種の生成を引き起こしません。 典型的な基質は、ユビキノン、ベンゾキノン、ジュグロン、およびデュロキノンです。 キノノイド化合物は、レドックスサイクリングメカニズムと求核試薬のアリール化を介して活性酸素種を生成します。 NQO1は、NADPHが関与する解毒反応で生体系からキノンを除去します。これにより、セミキノンやROSを形成することなく基質を完全に酸化できます。 NQO1は、ユビキノンとビタミンEキノンの代謝に関与しています。 細胞膜を還元状態の過酸化損傷から保護します。 NQO1の誘導は、細胞保護遺伝子の発現を促進するKeap1 / Nrf2/AREシグナル伝達経路を介して媒介されます。 NQO1はp53およびp73腫瘍抑制タンパク質を間接的に調節します[70]。 NQO1のさまざまなメカニズムと幅広い影響力が最近多くの研究関心を集めており、2020年に最大のピークを迎えています。しかし、移植研究への関心はあまり表明されていません。
非タンパク質抗酸化物質に関するグループでは、最も重要なのはグルタチオン（GSH）です。 さまざまなROS、生体異物、および重金属によって引き起こされる重要な細胞成分への損傷を防ぐことができます。 これはトリペプチドであり、動物細胞で最も豊富なチオールです。 動物細胞の主要な酸化還元対は、還元（GSH）および酸化（GSSG）状態です。 増加したGSSG対GSH比は、より大きな細胞の酸化ストレスの尺度です。 GSHはGRによってGSSGから再生されます。 グルタチオンはイオノトロピック受容体に結合して活性化し、神経伝達物質になる可能性があります[71]。 抗酸化剤としてのグルタチオンの直接補給は成功しませんでした。 ただし、GSHの生成には、システインやグリシンなどの栄養補助食品が使用されました。 グルタチオンは、TACの主成分として、査読付きの医学雑誌に定期的に掲載されています。 出版物の数は過去10年間安定しており、他のバイオマーカーを大幅に上回っています。 移植研究への関心は一般的なものに比例し、SODに匹敵しました（表2）。 コエンザイムQ（CoQ10、ユビキノン、1、4-ベンゾキノン）は、NQO1の説明に記載されています。 Qはキノン化学基を示し、10はそのテールにあるイソプレニル化学サブユニットの数を示します。 ビタミンに似ており、脂溶性です。 これは、電子伝達系の構成要素として、好気性細胞呼吸とATP生成に関与します。 それは主に、心臓、肝臓、腎臓など、最もエネルギーを必要とする臓器に残っています。 これは、すべての膜に存在する内因的に合成された脂溶性抗酸化剤と見なされます。 鉄硫黄クラスターを介した電子輸送中は、一度に1つの電子しか受け入れることができません。これは、フリーラジカルの除去に不可欠な電子です。 生合成には少なくとも12個の遺伝子が必要です。 CoQ10は血漿で測定できます。 ただし、培養皮膚線維芽細胞、筋生検、および血液単核細胞では、より正確な測定を行うことができます[72]。
α-リポ酸（ALA）は、好気性代謝のために合成された有機硫黄化合物です。 リポ酸はタンパク質に結合し、クエン酸回路の中間体、分岐鎖アミノ酸の異化経路、およびグリシン開裂系を含む、少なくとも5つの酵素系の補因子として機能します。 ALAは直接的な抗酸化剤です。 しかし、それはまた、抗酸化防御を引き起こし、細胞のグルコース取り込みを増強し、そして様々な細胞シグナル伝達分子および転写因子の活性を調節する可能性があります。 抗酸化作用には、（1）ROSとNOSを直接除去することが含まれます。 （2）他の抗酸化物質の再生。ALAは酸化型のCoQ10、ビタミンC、およびGSHの強力な還元剤です。 （3）金属キレート化および銅および鉄を介した酸化的損傷の抑制。 （4）-GCLおよび他の抗酸化酵素の発現をアップレギュレーションすることによる核因子E 2-関連因子2（Nrf2）の活性化を介した抗酸化シグナル伝達経路の活性化[73]; （5）ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH）オキシダーゼ（NOX）の阻害によるインスリン-ホスファチジルイノシチド-3キナーゼ（PI3K）-プロテインキナーゼB（PKB / Akt）シグナル伝達経路のアップレギュレーション[74]。 ALAは、糖尿病性末梢神経障害を治療するための静脈内投与剤として使用されました[75]。 しかし、そのようなサプリメントはアルツハイマー病の患者には効果がありませんでした[76]。 ビリルビン（BR）は、老化した赤血球または異常な赤血球から生じるヘム分解の異化経路で発生します。 ヘムからのビリベルジンの生成は最初のステップであり、その後、酵素ビリベルジンレダクターゼ（BVR）がビリベルジンからビリルビンを生成します。 ビリルビンは開鎖テトラピロールで構成され、ヘム中のポルフィリンの酸化的開裂によって形成されます。 グルクロン酸との抱合後に排泄されます。 BRにはフリーラジカルを除去する能力があります。 ビリルビンが抗酸化剤として作用するとき、それはビリベルジンに酸化され、それはBVRによってすぐにビリルビンに還元されます。 このサイクルは、GSHおよびGSSGと同様に機能します[77]。 細胞のビリルビンの欠如は酸化ストレスにつながります[78]。 BRは、腎臓、肝臓、心臓、および腸を虚血再灌流傷害から保護することが報告されています[79,80]。 それは、免疫系を弱めて臓器受容を促進することができるいくつかの免疫調節効果を持っています[81]。 酸化剤としてのBRに対する研究の関心は絶えず高まっており、2018年から2019年にピークに達しました。 移植における酸化剤としてのBRへの大きな関心は過去10年間を占めています。
フェリチンは、制御された方法で鉄を貯蔵および放出する普遍的な細胞内球状タンパク質複合体です。 これは、すべての生物の主要な細胞内鉄貯蔵タンパク質であり、鉄を可溶性で非毒性の形に保ちます。 遊離鉄は、フェントン反応を介して活性酸素種からフリーラジカルを形成する触媒として作用し、非常に有害なヒドロキシルラジカルを生成するため、細胞に対して毒性があります[82]。 さまざまな組織区画で鉄を結合することは、細胞の生存にとって非常に重要です。 定常状態では、血清中のフェリチンレベルは鉄の全身貯蔵量と相関しています。 フェリチン濃度は、感染症、癌、および酸化ストレスの存在下で劇的に増加します[83]。 感染した体の鉄の貯蔵は感染性病原体に拒否され、その代謝を妨げます[84]。 私たちの研究対象はビリルビンに関するものと似ています。
