パートI.:長期ジペプチジルペプチダーゼ4阻害は、肥満自発的高血圧性心不全ラットの高血圧および腎臓および心臓の異常を悪化させる

連絡先:オードリーフーaudrey.hu@wecistanche.com

エドウィン・K・ジャクソン;ザイチュワンミー;デルバート・G・ギレスピー;鄭東明;スティーバン・P・トフォビッチ

バックグラウンド：血圧および心血管および腎臓の健康に対するジペプチジルペプチダーゼ4(DPP4)阻害剤の長期的効果は依然として議論の余地があり、本明細書では、自発的高血圧、心不全、糖尿病、肥満および高脂血症のモデルにおけるDPP4阻害の延長(>182日)効果を調査した。

方法と結果:成人肥満自発的に高血圧性心不全ラット(SHHF)に、動脈血圧の測定のための無線送信機を移植した。2週間後、SHHFはDPP4阻害剤(シタグリプチン、飲料水中で1日あたり80mg / kg)またはプラセボのいずれかを投与するように無作為化されました。ラジオテレメトリー測定の最後に、腎および心臓の機能および組織学、ならびに他の関連する生化学的パラメータが評価された。最初の25日間、平均動脈血圧はシタグリプチン処理と対照SHHFで類似していた。その後、平均動脈血圧はシタグリプチン処理SHHFでより増加した(P<0.000001). the="" time-averaged="" mean="" arterial="" blood="" pressures="" from="" day="" 26="" through="" 182="" were="" 7.2="" mm="" hg="" higher="" in="" sitagliptin-treated="" shhf.="" similar="" changes="" were="" observed="" for="" systolic="" (8.6="" mm="" hg)="" and="" diastolic="" (6.1="" mm="" hg)="" blood="" pressures,="" and="" sitagliptin="" augmented="" hypertension="" throughout="" the="" light-dark="" cycle.="" long-term="" sitagliptin="" treatment="" also="" increased="" kidney="" weights,="" renal="" vascular="" resistance.="" the="" excretion="" of="" kidney="" injury="" molecule-1="" (indicates="" injury="" to="" proximal="" tubules),="" renal="" interstitial="" fibrosis,="" glomerulosclerosis,="" renal="" vascular="" hypertrophy,="" left="" ventricular="" dysfunction,="" right="" ventricular="" degeneration,="" and="" the="" ratios="" of="" collagen="" iv/collagen="" il="" and="" collagen="" iv/laminin="" in="" the="" right="">

結論：これらの知見は、いくつかの遺伝的背景において、DPP4阻害剤の長期治療が有害であることを示しており、DPP4阻害剤誘発病態のメカニズムを研究し、予防する方法を試験するための動物モデルを同定する。

キーワード:ジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤、心臓損傷、高血圧、腎臓損傷、自発的に高血圧性心不全ラット

シスタンチェの腎保護効果

ジペプチジルペプチダーゼ4(DPP4)阻害剤(DPP4ls;例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、およびアログリプチン)は、DPP4によるそれらの代謝を阻害することによってインクレチンレベルを増加させる抗糖尿病薬の広く使用されているクラスである。インクレチン受容体の活性化はインスリン放出を増強し、グルカゴン分泌を抑制するため、DPP4I療法はグルコース恒常性を改善する1.2。

しかし、DPP4が2型糖尿病患者において最適でない心血管および腎転帰をもたらすというかなりの証拠がある。例えば、SAVOR-TIMI 53(Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes [SAVOR]-Thrombolysis in Myocardial Infarction [TIM]53)試験では、サクサグリプチンが心不全の入院を有意に増加させ、腎異常を誘発し、全死因死亡率を増加させる傾向があることが報告された。EXAMINE (Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin vs Standard of Care in Patients with 2 Type Diabetes Melltus and Acute Coronary Syndrome)研究の分析では、アログリプチンは心不全の全体的な入院を増加させないと結論付けられましたが4、この分析は、アログリプチンで治療された心不全の病歴のない患者のサブグループにおいて、心不全の入院率が有意に増加したことを明らかにしました4。 米国食品医薬品局の諮問委員会は、アログリプチンが心不全の入院を増加させると結論付けました。この結論に沿って、いくつかの観察研究は、DPP4Iが心不全の入院を増加させると結論付けた.5.6A 74 737人の患者を登録した54件の試験を含む包括的なメタアナリシスは、DPP4lsを服用している患者において心不全の入院リスクがほぼ有意に10.6%増加することを指摘した7さらに、Chenらは、シタグリプチンは心血管系の利点を有さないが、再発性心筋梗塞および冠動脈血管再生のリスクを増加させたと結論付けた。 また、PROLOGUE(DPP-4阻害剤によるグルコース制御下での血管評価プログラム)研究では、シタグリプチンが頸動脈内内側の厚さの進行を減少させるという証拠は見つからなかった.9心血管転帰試験は、DPP4lsが心血管死亡率、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中を改善しないことを示唆している2これは、グルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニスト(GLP-1RA)とはまったく対照的である。 これは、インクレチン受容体を直接活性化することによって、2型糖尿病患者の心血管および腎臓の利益を明らかに得る。

腎臓の健康のためのシスタンチェアクテオシド

2型糖尿病患者の心血管および腎転帰の改善に関して、DPP4lsがGLP-1RAと比較してなぜパフォーマンスが低いのかをよりよく理解することは、心血管疾患および腎臓疾患の原因および治療に関する重要な手がかりを明らかにし、DPP4I療法の転帰を改善する方法を提案する可能性がある。これらの目標を達成するために必要なのは、DPP4lsが血糖コントロールを強化しながら心臓および腎臓の転帰を悪化させる信頼性の高い動物モデルです。このような動物モデルを用いることで、(1)DPP4lsによって活性化された生化学的系が、患者におけるDPP4lsの有益な心血管および腎作用を中和する。(2)DPP4I療法から最も恩恵を受けるであろう患者;(3)患者の転帰を改善するためにDPP4lsとどのような共同療法を組み合わせることができるか。

残念なことに、糖尿病患者とはまったく対照的に、糖尿病の動物モデルは圧倒的であり、DPP4I療法で腎および心血管の転帰が顕著に改善されたことを一貫して示しています10-22しかし、私たちの最近の研究は、シタグリプチンによる長期治療が動物モデルの血圧に及ぼす状況依存的な効果を示しています。この点に関して、シタグリプチンは自発的に高血圧性ラット(SHR)の動脈血圧を上昇させ、正常血圧のWistar-Kyotoラット(WKY)では血圧にほとんど影響を及ぼさず、メタボリックシンドロームの多遺伝子駆動型(Zucker diabetesbetic Sprague-Dawleyラット)のラットでは降圧性であることが観察されました23これらの研究は同じ薬物、同じ用量、同じ実験計画を使用したため、 しかし、血圧に質的に異なる影響がもたらされ、DPP4lsの影響は状況に依存すると結論付けました24。

ハーブシスタンチェの腎効果

シタグリプチンがSHRの高血圧を悪化させるが、WKYまたはZucker diabetic Sprague-Dawleyラットの血圧に悪影響を及ぼさないという事実は、肥満の自発的に高血圧性心不全ラット(SHHF)におけるシタグリプチンの「拡張された」長期的効果を調査するために本研究を動機付けた。肥満SHHFはSHR遺伝的背景を有するので、DPP4lsの有害作用に敏感であるべきである。さらに、SHHFはメタボリックシンドローム(肥満、糖尿病、脂質異常症、高血圧症)および心臓および腎臓の病理学的特徴および機能障害を含む表現型を有するため25、DPP4lsの負の心血管および腎作用に対してより敏感であり、DPP4lをしばしば処方される患者の人口統計をよりよくモデル化すべきである。したがって、我々は、この動物モデルがDPP4lsの悪影響を明らかにするのに理想的であるかもしれないという仮説を立てた。現在の研究は、適切な遺伝的背景(文脈)において、DPP4lsの長期投与が血圧を上昇させ、心臓および腎臓の構造および機能を悪化させることを明白に示している。これらの知見は、DPP4Isの現在の使用に含意を有し、肥満SHHFがDPP4lsの薬理学的特徴のよりよい理解を達成するための有用な前臨床モデルであり得ることを示唆している。このより良い理解は、DPP4lsによる治療パラダイムを改善し、心血管疾患および腎疾患の予防および治療を目的とした薬物の新規標的を同定する可能性がある。

シスタンチェサプリメント腎臓の健康のために

注:伝統的な漢方薬ハーブシスタンチェ(「ドラゴンハーブ」と「砂漠の高麗人参」としても知られています)は、乾燥した暖かい砂漠でのみ成長します。9つの不滅のハーブの1つとして、シスタンチェ(シスタンチェ・チューブローザ/シスタンチェ・デゼルティコラ/デザートリビング・シスタンチェ/シスタンチェ・サルサ)エキナコシド、アクテオシド、総フェニレタノイド配糖体、フラボノイド、多糖類などの有効成分が豊富な内容で、これらの有効成分により、シスタンチェは人々の免疫力、内臓、脳細胞やニューロンなどにとって貴重な栄養ハーブや食品素材となっています。現代の薬理学的研究は、シスタンチェの以下の効果を確認している(シスタンチェの利点):免疫力を向上させる。性機能および腎機能を改善する。抗疲労;アンチエイジング;記憶力を向上させる。抗パーキンソン病;抗アルツハイマー病;抗酸化;安易便秘;抗炎症;骨の成長を促進し、皮膚を美白する。肝臓を保護する。等。