概要

腎臓周囲の脂肪塊の 1 つである腎周囲脂肪組織は、腎臓移植時に健康なドナーから採取できます。 腎周囲脂肪組織は、外部の物理的刺激から腎臓と腎血管を保護する結合組織として知られているだけです。 しかし最近では、脂肪組織は内分泌器官と見なされるようになり、腎周囲脂肪組織は代謝性疾患に直接影響を与えると見なされるようになりました。 健康なドナーからの腎周囲脂肪組織の特徴は、 (I) 褐色脂肪細胞の数が多い (全体の 70 ～ 80%)、 (II) 休止細胞ではほとんどの褐色脂肪細胞が不活性である、 (Ⅲ)活性化因子は一定の低温暴露、ホルモン、転移因子、環境要因、(Ⅳ)解剖学的には多数の褐色脂肪細胞が副腎の近くに分布している、(Ⅴ)生成されたベージュ色の細胞白色脂肪細胞を褐色様脂肪細胞に変換することにより、活性が高く、(Ⅵ)活性化された細胞がBATokinesを分泌し、(Ⅶ)エネルギー消費効率が高い。 これらの利点にもかかわらず、健康なドナーからの腎周囲脂肪組織はすべて医療廃棄物として焼却されます。 その使用を視野に入れて、このレビューでは、健康なドナーからの腎周囲脂肪組織の褐色脂肪細胞とベージュ細胞について説明し、それらの臨床応用の機会を提案します。

キーワード

腎周囲; 脂肪組織; 健康なドナー; 褐色脂肪細胞; ベージュのセル;カンカ抽出物の利点

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腎周囲脂肪組織

腎臓を取り囲む脂肪には、副腎脂肪、洞脂肪、腎周囲脂肪の 3 種類があります。 傍腎脂肪は腎膜の外側にあり、白色脂肪で構成されています [1]。 腎洞脂肪は、腎血管の周りに分布し、腎膜内に存在し、肥満とともに増加します。 腎周囲脂肪は後腹腔に位置し、外部の物理的刺激から腎臓と腎血管を保護する単純な結合組織であると考えられています (図 1A) [1]。

図 1.腎周囲脂肪組織のキャラクタリゼーション。 (A) 腎周囲脂肪組織の解剖学的位置、(B) 脂肪細胞型を構成する腎周囲脂肪組織、(C) カロリー燃焼のための褐色脂肪細胞の熱産生、(D) 褐色脂肪細胞、白色脂肪細胞、およびベージュ脂肪細胞によって分泌されるアディポカイン、および (E)ベージュ細胞への白色脂肪細胞の形質転換のための褐変誘導剤。

それにもかかわらず、脂肪組織は、エネルギー貯蔵だけでなく、さまざまなアディポカインを分泌する内分泌器官と見なされているため、腎周囲脂肪組織は、糖尿病、肥満、心血管異常などの代謝疾患に直接影響すると考えられています [2]。 内分泌器官として、腎周囲脂肪組織には多数の褐色脂肪細胞 [3] と、白色脂肪細胞の形質転換によって生成された高度に活性化されたベージュ色の細胞 [4] が含まれています。 したがって、腎周囲脂肪組織は、治療目的のための非常に有用な細胞源であると考えられています。

ただし、腎移植中に健康なドナーから得られたすべての腎周囲脂肪組織は、医療廃棄物として焼却されます。 その臨床応用の可能性を高めるために、この記事では、腎周囲脂肪組織の特徴と潜在的な応用について概説します。

腎周囲脂肪組織の脂肪細胞タイプ

腎周囲脂肪組織を構成する脂肪細胞は、他の脂肪組織と同様に、大部分が白血球と褐色細胞に分けられます (図 1B)。 白色脂肪細胞は、空腹時に脂肪酸とグリセロールに分解されるトリグリセリドの形でエネルギーを蓄えます。 それらは、レプチンやリポカリンなどのホルモン様分子を分泌することにより、内分泌器官と同じように食欲とインスリン感受性に影響を与えます. 同時に、褐色脂肪細胞は、脱共役タンパク質 1 (UCP1) を介した経路、低体温症に対する防御メカニズムを介して化学エネルギーを熱として放出することにより、体温を維持します (図 1C) [6,7]。

組織学的には、脂肪細胞は、薄いコラーゲン間隔で区切られた均一な形状をしています。 白色脂肪細胞では、脂肪滴の圧力によって細胞質が端に押し出されます。 一方、核は小さくて薄い楕円形で、中央に大きな脂肪滴が横に押し出されています (図 1B(b)) [8]。 褐色脂肪細胞は小さく、多くの脂肪滴を含んでいます (図 1B(a)) [3]。 白色の脂肪細胞に UCP1 の発現が高く、小さな脂肪滴が多い場合、それらはベージュ細胞と呼ばれます (図 1B(c)) [9l.]。 ベージュ細胞は褐色脂肪細胞とは起源が異なりますが、カロリーと同じエネルギー消費機能を持っています。 したがって、それらは臨床的価値があります。

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褐色脂肪組織の利点

褐色脂肪組織の主な役割は、熱を発生させて一定の体温を維持することです。 300 kcal を生成し、50 g の褐色脂肪組織を消費します (図 1C) [10]。 褐色脂肪組織のカロリー燃焼作用は、過剰なエネルギー蓄積によって引き起こされる代謝障害である肥満やインスリン抵抗性の治療に応用できます。

褐色脂肪細胞が活性化されると、ブドウ糖と脂肪酸が血液から効率的に除去されます。 血糖は、褐色脂肪細胞膜上の 3- アドレナリン受容体を活性化することによって除去され、続いて細胞質内の環状アデノシン一リン酸 (cAMP) によってグルコース輸送体であるグルコース輸送体 1 (GLUT1) の合成が増加します [11]。 血漿トリグリセリドは、褐色脂肪細胞によって分泌されるリポタンパク質プロテアーゼおよび CD36 を活性化することによって除去されます [12]。 したがって、褐色脂肪細胞の活性化は、インスリン感受性とエネルギー消費を効果的に改善し、体重を減らすことができます。

最近まで、褐色脂肪組織は、乳児期から成人期までのすべての段階でヒトに存在しないと考えられていました. しかし、代謝活性測定装置（フッ素-18-フルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影法（18F-FDG-PET）/コンピューター断層撮影法（CT））の開発により、成人の体温に敏感な組織に褐色脂肪組織が存在することが明らかになりました[ 13]。 特に活発な腎臓の周囲には褐色脂肪組織が多く見られた[14]。 進行中の予備実験では、302 の末梢脂肪組織を保持しました。 腎臓提供者の平均体重は 229.19 ± 136.53 g、平均年齢は 32.98 ± 9.94 歳でした。 17 のサンプルを使用して、褐色脂肪の分布を測定したところ、組織の 10-60 パーセント (v/v) に存在することがわかりました。 褐色脂肪の量には大きな個人差がありました。

発熱体としての褐色脂肪組織

エネルギー生産に関与する細胞小器官はミトコンドリアであり、化学エネルギーと熱エネルギーはミトコンドリア内膜の 2 つのチャネルを通じて生成されます。 陽子は電子伝達経路を介してミトコンドリアを離れ、電位差を引き起こします。 プロトンが ATP 合成複合体を通って入ると化学エネルギー (ATP) が生成され、プロトンが UCP1 経路に入ると熱エネルギーが生成され、ミトコンドリアで脂肪酸の酸化が活性化されます (図 1C) [15]。

褐色脂肪は、寒さに適応するために私たちが使用する特別な組織です。 低温にさらされると、交感神経はカテコールアミン (特にノルエピネフリン) を分泌し、その受容体 (3- アドレナリン受容体) が活性化されます。 次に、ミトコンドリア内膜のUCP1が活性化されます。 褐色脂肪細胞の温度関連遺伝子は、一定の温度差を経験すると継続的に活性化されますが、白色脂肪細胞由来のベージュ細胞は、低温にさらされた場合にのみ活性化されます [16]。

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内分泌器官としての褐色脂肪組織

活性化された褐色脂肪細胞は、他の代謝組織 (運動筋) に影響を与え、エネルギー代謝 [4] と炎症 [17] を調節する内分泌経路を介して物質を分泌します。 褐色脂肪組織から分泌される物質は、褐色脂肪組織 (BAT) アディポカインまたは BATokine と呼ばれ、オートクリン、パラクリン、末梢、および内分泌経路によって分泌されます (図 1D) [18]。

自己分泌物質および末梢分泌物質は、NGF、FGF2、および VEGF-A であり、褐色脂肪細胞の成長、血管新生、中和、および血流プロセスに関与しています。 これらの物質は、寒い環境にさらされたときに褐色脂肪細胞を活性化する役割を果たします。 内分泌系から分泌される物質はIGF1とFGF21です。 IGF1 は、血中のブドウ糖濃度を下げる役割を果たします。 FGF21 は、褐色脂肪細胞 [20] を活性化することによって低温で血液中で増加し、白色脂肪細胞の褐色化に関与し [21]、リポタンパク質の異化経路を介してエネルギー代謝を調節します [22]。 10 末梢脂肪組織を使用して、NGF、FGF2、VEGF-A、IGF1、および FGF21 の濃度を分析しました。 製造元の指示に従って、各組織の 25 g を初期体積として採取し、手動キット (Ustem キット、Ustem Biomedical、ソウル、韓国) を使用して間質血管画分 (SVF) を取得しました。 最終生成物量は 1 mL で、NGF 3.56±0.25 pg/mL、FGF2 230.27±167.24 pg/mL、VEGF-A 7.50±5.95 pg/mL、IGF1 2830.85± 5201.98 pg/mL、および FGF21 3.36±0.19 pg/mL が測定されました。 fGF2、VEGF-A および IGF1 は有意な個人差を示したが、NGF および FGF21 は比較的均一な性能を示した。

褐色脂肪組織も炎症反応に関与しています。 茶色/ベージュの脂肪細胞によって直接分泌される抗炎症性 BATokine は、SLIT2-C、VEGFA、IGF-1、FGF21、CXCL14、L-PGDS、フォリスタチン、IL6、および GDF15 です [17]。 さらに、炎症性微小環境が発生すると（肥満など）、マクロファージやその他の免疫細胞の脂肪組織への浸潤が増加します。 免疫細胞は主に、「白色脂肪細胞からベージュ脂肪細胞への移行」を阻害し、「褐色脂肪細胞の白化」を促進する炎症誘発性サイトカインを分泌します。 表現型的に白くなった褐色脂肪細胞は、Chemerin、IGF-1、CX3CL1、RBP4、TNF、GDF8、ET-1、IL6、IL1、MCP1 などの炎症誘発性 BATokine を分泌します [17]。 白くなった褐色脂肪細胞は、発熱活性が低下し、エネルギー消費能力が抑制されているため、褐色脂肪細胞の生理的効力が失われています。

褐色脂肪症は、エキソソーム miRNA の循環にも関連しています。 BATによるエキソソームマイクロRNAの分泌は、転写を抑制します。 マイクロRNAを作るmiRNAプロセッシング酵素ダイサーを欠くマウスにBATを移植すると、様々なタイプのマイクロRNAが観察され、耐糖能が低下し[23]、miR-92が茶色のブドウ糖の取り込みと関連していることが知られている脂肪[24]。

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1. 再生医療共同研究所、慶北大学校、大邱 41405、韓国;