パート 3 慢性腎臓病患者における内皮細胞の機能不全と心血管リスクの増加
Jun 08, 2023
2. 酸化ストレス
酸化ストレスは、酸化促進物質と抗酸化物質の間の不均衡として定義されます。 酸化促進物質の増加、活性酸素種 (ROS) および活性窒素種の生成は、細胞の代謝に影響を及ぼし、重度の細胞損傷やアポトーシスを引き起こす可能性があります。122 これは、スーパーオキシド レベルの増加や活性の増加をもたらすミトコンドリアの機能不全によって引き起こされる可能性があります。 NOX (NADPH オキシダーゼ) の増加により過酸化水素レベルが上昇し、また eNOS 脱共役によってペルオキシ亜硝酸塩が生成されます。122
血管系では、NOX は ROS の生成に主に寄与しています。123 7 つの NOX アイソフォームのうち、内皮細胞は 4 つを発現します: NOX-1 (NADPH オキシダーゼ 1)、NOX-2、NOX{{6 }}、および NOX-5 であり、NOX-4 は内皮細胞で最も顕著に発現されるサブタイプです。123,124、特に NOX-2 と NOX-4 は、開始および124 例えば TNF-β などの炎症性メディエーターによる刺激による NOX 活性化の延長は、内皮細胞における ROS 産生を増加させ、それによって NF-κB シグナル伝達を媒介し、血管炎症を増強し、炎症と酸化ストレスの悪循環を誘発します。125,126また、さまざまな尿毒症毒素が炎症を引き起こし、NOX 活性化を延長させて内皮細胞の酸化ストレスを引き起こすことが報告されています 127。CVD におけるさまざまな NOX アイソフォームの広範な概要については、Zhang らによる詳細なレビューを参照してください。 128
最近、NOX 酵素由来の ROS とミトコンドリアの間の細胞内コミュニケーションの一形態である ROS 誘導性 ROS 放出が、ROS シグナル伝達を維持および増幅するフィードフォワード機構として提示されています 123。全身 AGE レベルの増加を伴う CKD の状況では、内皮細胞はAGEsで刺激すると、NOX-2、サイトゾルおよびミトコンドリアROSのレベルが上昇したが、ミトコンドリアのサーチュイン-3のレベルが低下したことが示され、サーチュイン-3の遮断の分析により、細胞質ROS産生におけるミトコンドリアROSの役割が示唆されました。 .129
さらに、eNOS の脱共役は、CKD を介した LDL (低密度リポタンパク質) および HDL (高密度リポタンパク質) の翻訳後修飾を通じて誘導され、その結果、内皮 ROS 産生の増加が生じます 130-132 (翻訳後修飾については以下で詳しく説明します)。 最後に、抗酸化メカニズムの低下により、全体的な酸化ストレス レベルが増加する可能性があります。 たとえば、進行性CKD患者は、酸化ストレスから細胞を保護するNRF-2（赤血球核因子2-関連因子-2）の減少を示します。133,134 NRFの誘導{{10}したがって、内皮細胞の経路は、135 に示されているように、酸化損傷から内皮を保護することにより、アテローム性動脈硬化などの炎症性疾患を治療するための新しい治療アプローチとなる可能性があります。
CKD に関連したこれらの酸化促進/抗酸化バランスの乱れ 122 に基づいて、酸化ストレスは CKD 患者だけでなく一般集団においても心血管疾患の罹患率の重要な要因であると考えられています。122,136
3. 尿毒症毒素
Uremic toxins are broadly defined as substances of organic or inorganic origin that accumulate in the circulation due to kidney function decline and/or increased production, with harmful effects on the body. Currently >このような溶質は 140 種類確認されています。137 全体として、尿毒症環境は炎症促進効果（例、VCAM-1 および CC モチーフケモカインリガンド 2 の発現）、NOX 発現、ROS 産生を引き起こし、さらに体内の抗酸化酵素活性の低下を引き起こします。 127,145 さらに、CKD 患者から採取した尿毒症血清は、CKD 段階の増加に伴って内皮の糖衣の高さを徐々に減少させ、糖衣の硬さも同様に増加させます。 in vitro での細胞膜下のアクチンに富む皮質の様子。 これは、in vitro での尿毒症血清による eNOS および NO 産生の減少と同様に、ミネラルコルチコイド受容体とその下流標的としての上皮 Na プラス チャネルをブロックすることで対抗できる可能性があります。146
Harlacherらによる最近の系統的レビュー127では、内皮に有害な影響を与える既知の尿毒症毒素が詳細に記載されています。 これにより、p-クレジル硫酸、インドキシル硫酸、シアネート、AGE、非対称ジメチルアルギニン、尿酸などの尿毒症毒素が酸化ストレス（ROS産生、NOX活性化）と炎症を誘発し、内皮への炎症性白血球の接着を促進することが明らかになりました。これらの尿毒症毒素のサブセットは内皮細胞の増殖能力を低下させ、細胞死を引き起こす可能性があります。 また、シアネートは、TF および PAI-1 の発現を誘発することにより、内皮の血栓形成促進効果を高めます。127 基礎的なメカニズムとして、これらの尿毒症毒素は MAPK [マイトジェン活性化プロテインキナーゼ]/NF-κB、RAGE、CREB を活性化します (内皮細胞における cAMP 応答エレメント結合タンパク質)/ATF1 (AMP 依存性転写因子 1) および AhR (アリール炭化水素受容体) 依存性経路 (表 2),127,145、これらはとりわけ酸化ストレスと炎症を誘導することが知られています。 インドキシル硫酸はまた、p-クレシル硫酸とインドキシル硫酸の細胞取り込みを媒介する膜輸送体分子である溶質キャリアファミリー 22 メンバー 6 (OAT1 [有機アニオン輸送体 1]) の内皮発現を上方制御します。145
さらに、老化関連βガラクトシダーゼ染色と老化関連タンパク質 p53、p21、および p16.152 p-クレシル硫酸、インドキシル硫酸、シアネート、AGE、および尿酸は eNOS の発現と活性を低下させ、それにより NO の生物学的利用能を低下させ、血管の硬さを増加させました。 127 同様に、尿毒症毒素キヌレニンは、内皮細胞における AhR 依存性シグナル伝達を少なくとも部分的に介して、血管系におけるスーパーオキシド生成の増加を引き起こしました。これにより、NO 媒介の血管弛緩が減少します。144 CKD 患者では、血漿キヌレニン濃度は、内皮細胞機能不全のマーカーとしての sICAM-1、sVCAM-1、vWF、およびトロンボモジュリンと正の相関がありました。153
総合すると、これは、CKD 患者の心血管リスクに対する尿毒症毒素の重要な寄与を示唆しています。 メタアナリシス研究では、尿毒症毒素である p-クレシル硫酸と CKD 患者の心血管リスクとの有意な関連が結論付けられています 154。一方、インドキシル硫酸と非対称ジメチルアルギニンは CKD における全体の死亡率と相関していますが、心血管系死亡率とは相関していません 154,155。
4. 翻訳後修飾
CKDにおける尿毒症毒素の蓄積と酸化ストレスは、炎症誘発性シグナル伝達を引き起こすだけでなく、翻訳後修飾も誘発し、これにより標的タンパク質やリポタンパク質粒子の機能が変化する可能性があります。 たとえば、CKD患者における尿素濃度の上昇が引き金となり、CKDでは細胞内選別受容体ソルチリンがカルバミル化されます。 カルバミル化ソルチリンは、in vitro で VSMC 石灰化を促進し、CKD 患者における冠動脈石灰化の増加と関連しています 156。 また、PTM は、CKD におけるリポタンパク質粒子の機能に悪影響を及ぼし、内皮の健康に悪影響を与えることが確認されています。 CKD 患者では、LDL 粒子と HDL 粒子の両方が酸化され、CKD における血漿尿素濃度の増加によってそれぞれ酸化され、カルバミル化されます 157。 oxLDL は、CVD 患者と CKD 患者の両方における炎症促進効果でよく知られています。157,158 カルバミル化 LDL は天然 LDL ではなく、NADPH オキシダーゼ活性化と LOX-1 受容体を介した eNOS 脱共役を通じて内皮依存性血管弛緩を障害し、ROS 産生を増強します。 .130 カルバミル化 LDL は、内皮細胞においてオートファジー、細胞死、および DNA 断片化を誘導することも示されました。159 さらに、カルバミル化 LDL は、マウス モデルにおけるトロンビン生成および損傷誘発血栓形成を増強し、TF および PAI の産生を増加させました。 LOX を介した内皮細胞内の {9}}-1.160
HDL は内皮細胞において抗炎症効果と増殖促進効果を発揮しますが、130,161 oxHDL (酸化 HDL) は、LOX を介して内皮細胞における NOX2- 媒介 ROS 産生、炎症誘発性 NF-κB シグナル伝達およびサイトカイン発現を引き起こしました{{6 }}.131 この傾向に沿って、カルバミル化 HDL は内皮の遊走と増殖を減少させました。161 また、CKD 患者の HDL では、炎症誘発性タンパク質 SAA (血清アミロイド A) および尿毒症毒素 SDMA の濃縮が示されました。 SDMA に富んだ HDL および CKD-HDL は、in vitro で NADPH オキシダーゼ活性化を通じて ROS を増加させ、TLR2 による内皮 NO 産生を減少させました。 健康なドナーからの HDL とは対照的に、SDMA が豊富な HDL および CKD-HDL は、マウスモデルにおける頸動脈損傷後の内皮修復をサポートしませんでした。132
要約すると、CKD によって誘発されるリポタンパク質粒子の変化により、LDL はさらに有害な粒子となり、HDL は保護的なリポタンパク質粒子から有害なリポタンパク質粒子に変換されます。 CKD におけるリポタンパク質粒子のさらなる詳細と追加の変化については、Noels らによる最近の詳細なレビューを参照してください。157
カンカンキエキス
5. 代謝性アシドーシス
糸球体濾過率のある透析前患者の有病率は39パーセント<20, chronic metabolic acidosis is a common complication in patients with advanced CKD,162 although it is consistently underdiagnosed and undertreated.163 It is caused by reduced excretion of metabolically produced acids, leading to decreased systemic bicarbonate levels. Metabolic acidosis in CKD has been associated with CKD progression as well as with an increased risk of adverse cardiovascular events, including heart failure.164,165 On a molecular level, chronic metabolic acidosis has been shown to induce ammonia genesis and to increase the production of angiotensin II, aldosterone, and endothelin-1, to enhance net acid excretion.166 However, sustained upregulation of these mediators exerts proinflammatory and profibrotic effects on the kidney, thus again contributing to CKD progression. Furthermore, these mediators exert proinflammatory and vasoconstrictive effects on the endothelium.167,168 Also, in vitro studies revealed acidosis to trigger proinflammatory NF-κB signaling, endoplasmic reticulum stress, and the unfolded protein response in the endothelium via the proton-sensing receptor GPR4.169,170 Specifically extracellular acidification inhibited store-operated Ca2+ entry through divalent cation channels and thereby interfered with agonist-mediated production of the protective factors NO and prostaglandin I 2 by endothelial cells.171 A pilot study identified an improvement of endothelial function in CKD stage 3b-4 patients upon sodium bicarbonate treatment for 6 weeks, as detected by a 1.8% increase in brachial artery flow-mediated dilation. Overall effects on cardiovascular outcomes were not examined.172
6. 交感神経活動
交感神経活動（たとえば、ノルエピネフリンまたはカテコールアミンの血漿レベルによって測定される）は、腎機能の低下とともに増加します。これは、他の要因の中でもとりわけ、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系シグナル伝達の増加、NOの生物学的利用能の低下、および酸化ストレスの増加によって引き起こされる可能性があります。173,174交感神経活動の増加は高血圧の一因となりますが、血圧の影響とは独立して、高い交感神経活動は CKD の進行や透析前と透析中の CKD 患者の両方における心血管リスクの増加と関連しています 173,175,176。 交感神経の活性化は内皮依存性の血管拡張を軽減し、 Kaur らによって詳細に議論されているように、血管の硬さを増加させます。173 動物モデルでは、交感神経活動をブロックすると微小血管希薄化が減少しました。49 さらに、インビトロ研究では、高レベルのカテコールアミン神経伝達物質が内皮アドレナリン作動性受容体を誘発し、内皮透過性と糖衣を引き起こすことが示されました。 177 これらの発見を総合すると、CKD における内皮機能不全に対する交感神経活動の増加の寄与も示唆されています。
カンクイ
7. 血管の老化
老化は自然なプロセスですが、CKDの場合は老化が促進されます。 細胞の老化とそれに伴う機能の低下の指標はテロメアの長さです。 テロメア長の減少は、細胞増殖の安定した停止と炎症促進性表現型を特徴とする内皮細胞の老化を引き起こす可能性があります。 178 テロメア短縮は年齢に関係なく CKD で観察されていますが 179、最近のメタ分析では CKD 間の逆説的な関連性が示されました。そしてテロメアの長さ。 そのため、著者らは、腎機能の低下に伴うテロメアの短縮は、CKDでより長く生存する患者における細胞のテロメア修復機構によって相殺される可能性が高いと仮定しているが、さらなる研究が必要である。 さらに、腎機能の低下の結果として内皮層でテロメア短縮がどの程度起こるかは不明である。
早期老化は全身性炎症（「炎症」）が部分的に原因で起こります。79 逆に、老化細胞は老化に関連した分泌表現型を発達させ、特に炎症誘発性サイトカイン、成長因子、および局所炎症に寄与する可溶性受容体を放出する可能性があります。 CKD 患者の組織損傷を促進する全身性炎症も含まれます。80
さらに、CKD患者は腎機能障害によりKlothoの低下を示します。 Klotho は、内皮細胞に対しても抗酸化作用、抗アポトーシス作用、抗老化作用を持つ保護タンパク質であり 181、その枯渇は CKD における早期血管老化の重大な原因となっています 80,182,183。 Shi らによる動物研究では、Klotho の減少と、オートファジーの減少。 早期の Klotho 投与は、急性腎損傷時のオートファジー流の誘導を増加させ、CKD への腎損傷の進行から保護しました。このことは、腎不全を回復させるための急性腎損傷後の潜在的な治療法として Klotho の投与が示唆されています。インドキシル硫酸、p-クレジル硫酸、インドール酢酸などの酸化タンパク質や細胞小器官の蓄積を引き起こし、酸化ストレスに対する内皮細胞の感受性を高めます。185
大動脈内皮細胞および平滑筋細胞における Klotho の枯渇は、SIRT1 (サーチュイン-1) の大幅な減少を伴います。 Klotho と同様に、SIRT1 は抗炎症作用、抗酸化作用、抗アポトーシス作用、抗老化作用があります。 NADPH オキシダーゼの活性化を阻害し、内皮細胞における ROS の産生を阻害します 186。SIRT1 を遮断すると、大動脈内皮細胞における ROS 産生の増加と、NO 産生の障害による内皮依存性の血管弛緩の減少によって示される炎症誘発性表現型が引き起こされました。187,188炎症、酸化ストレス、老化を防ぐだけでなく、SIRT1 は CKD 関連の線維症や血管石灰化からも保護し、SIRT1 が将来の CKD の治療標的となる可能性があることを示唆しています。186
8. 平滑筋 - 内皮相互作用と血管石灰化
血管構造内では、内皮細胞と VSMC は双方向に通信できます。189 内皮細胞への VSMC 通信について、VSMC と共培養された内皮細胞は、増加したレベルの MMP-2 および MMP-9 を発現します。190 合成 VSMC は炎症誘発性 IL を生成します{ {4}} と IL-6 は、共培養内皮細胞において NF-κB 活性化と E-セレクチン発現を誘導しました。191 また、VSMC による機械的ストレス誘導性微粒子産生は、内皮細胞において炎症誘発性反応を誘導しました。192 これらの発見にもかかわらず、CVDにおける内皮細胞の機能不全に対するVSMCの変化の全体的な寄与は依然として不明である。 これはCKDの文脈にも当てはまります。 CKD 患者は、内側血管の石灰化を頻繁に示します。たとえば、20 歳から 30 歳の透析患者の 88 パーセントで確認されています 193。内側血管の石灰化は、CKD 患者の血管硬化および心血管死亡率の増加と関連しています 194,195。内皮機能に及ぼす石灰化は我々の知る限り研究されていないが、機能不全の内皮細胞層は中膜石灰化に寄与している。 例えば、内皮細胞によって産生される NO は、VSMC 石灰化に対抗します 196。また、L-NAME による eNOS 媒介 NO 産生の阻害は、ラットにおけるワルファリン誘発性の中膜石灰化を増加させます 197。ワルファリンは、石灰化阻害剤の活性化を妨げることにより血管石灰化を引き起こします。マトリックスGLAタンパク質。 上で議論したように、CKD では、内皮細胞は eNOS の発現と活性化の低下を示し、その結果、たとえば尿毒症毒素や高リン血症および低リン酸血症によって引き起こされ、NO バイオアベイラビリティが低下します 127。 さらに、尿毒症毒素は内皮炎症を引き起こす可能性があります 127。 TNF や IL-1 などの炎症メディエーターは、BMP によって誘導される骨前駆細胞への骨形成分化に対して内皮細胞を感作できることが報告されており、これが血管石灰化に寄与する可能性があります。198
標準化されたシスタンシュ
CKDにおける内皮細胞の機能不全に対する薬理学的介入の影響
血管の健康の門番としての内皮の機能を考慮すると、薬理学的介入によってその完全性を維持することは、CKD患者の心血管リスクの軽減に貢献する可能性があります。 高血圧、高脂血症、糖尿病などの併存疾患を治療するために CKD 患者に投与される薬剤は、内皮細胞機能の観点から広範囲に検査されてきました。 その結果、降圧薬、脂質低下薬 (スタチン)、および血糖降下薬の直接的および間接的な内皮保護効果は十分に文書化されています。 Xu et al.199 また、CKD に関しては、スタチン追加療法の有無にかかわらず、降圧薬の内皮保護効果が観察されています 200,201。ただし、アンジオテンシン受容体遮断薬ではなく、ACE 阻害剤は炎症誘発性の非対称性を増加させることに注意する必要があります。血液透析患者のジメチルアルギニンレベル.202
近年、SGLT2 (ナトリウム-グルコース共輸送体-2) 阻害剤は、心血管および腎臓の保護効果により大きな注目を集めています。 また、CKD 患者では、糖尿病の状態に関係なく、SGLT2 阻害剤は心血管および腎臓の健康状態の改善と関連していました 203。内皮保護効果に関して、最近のメタ分析では、SGLT2 阻害剤ダパグリフロジンによる治療により心血管および腎臓の健康状態が改善されたことが示されました。 2 型糖尿病患者における口蹄疫。204 SGLT2 阻害剤が糖尿病および CKD 患者の内皮機能も改善できるかどうかを決定する臨床試験 PROCEED が現在進行中である。205 興味深いことに、SGLT2 阻害剤エンパグリフロジンによるヒト心臓微小血管内皮細胞の治療は、尿毒症血清への曝露によって引き起こされる酸化ストレスの増加と内皮の一酸化窒素バイオアベイラビリティの低下に対抗する可能性がありますが、根底にあるメカニズムは依然として不明です。206
ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬はカリウム保持性利尿薬であり、内皮保護効果もあることが示されています。 安定した軽度から中等度の慢性心不全患者では、スピロノラクトン治療により内皮依存性の血管拡張が改善され、NO 生物活性が増加しました 207。また、CKD に関しても、ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬の内皮保護効果が観察されています。 安定した慢性血液透析患者の小規模コホートでは、4 か月間スピロノラクトン治療を行った結果、静脈閉塞プレチスモグラフィーで評価したところ、内皮機能が改善しました 208。腎機能障害の動物モデルでは、スピロノラクトンとファインエノンは、NO の生物学的利用能を高め、内皮機能不全を改善しました。酸化ストレスを軽減します。129,209,210
炎症を標的とする薬剤に関しては、CKD3-4患者のIL{0}}/をリロナセプトで12週間遮断すると、上腕動脈の口蹄疫が改善し、hsCRPの全身レベルとNADPHオキシダーゼの内皮発現が減少しました。高尿酸血症の治療に使用されるキサンチンオキシダーゼ阻害剤であるアロプリノールは、内皮への影響に関して対照的な結果を示し、効果がないと報告した研究212,213と、アロプリノールで8週間治療したCKD患者の血管拡張反応に関して内皮機能の改善を示した研究212,213を示した。同様に、ビタミン D の内皮保護効果については相反する結果が発表されています。臨床試験ではビタミン D 補給による内皮機能の改善が示されているのに対し、216,217 他の試験では変化は観察されませんでした。218-220
近年、広範囲の薬理学的介入や栄養補助食品や適応（エンドセリン受容体拮抗作用、抗酸化分子mitoQ、低AGEダイエット、植物由来のサプリメントやプレバイオティクスなど）の効果を調査する他の多くの臨床試験が開始されています。 ）CKDにおける内皮機能について。 しかし、結果は必ずしも明確ではなかったり、まだ報告されていなかったりしました（内皮機能を測定するCKDの臨床試験に関するwww.clinicaltrials.govデータベースの検索に基づく）。 内皮に対するCKDの影響は多因子的であり、CKD患者集団は非常に不均一であるため、内皮の完全性を保護および維持するには、早期の多因子的アプローチも必要となる可能性があります。
カンサス粉末
結論
健康な内皮層は、CVD の進行を阻止する重要なゲートキーパーです。 CKD患者は、腎機能の低下によって引き起こされる炎症促進性、血栓促進性、および尿毒症環境により内皮保護機能が損なわれており、これがこれらの患者の心血管リスクの増加に寄与しています。 過去 10 年間にわたり、CKD における内皮細胞の機能不全の根底にある細胞機構および分子機構が研究によって明らかにされ始めており、CKD においては防御因子の下方制御とは対照的に上方制御されている有害な炎症性メディエーターおよび尿毒症メディエーターの役割が特定されています。 特にCKD患者の内皮機能に対する選択された薬理学的介入の効果を評価する臨床試験が開始され、進行中である。例えば、内皮の一酸化窒素バイオアベイラビリティの低下や炎症や酸化ストレスの増加を標的とすることに焦点が当てられており、以下のような効果が期待されている。今後数年間で患者レベルに関するさらなる洞察が得られるでしょう。 さらに、前臨床および臨床研究は、特にこのCKD集団における心血管リスク増加の新たな疾患メカニズムを解明することにより、新たな治療選択肢の開発をさらに支援する必要がある。 これには、心血管の健康の門番である内皮との免疫血栓症相互作用のレベルにもさらに焦点を当てる必要があります。 全体として、これらの取り組みは、この特定の脆弱な患者集団における心血管リスクのさらなる軽減をサポートするはずです。
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コンスタンス CFMJ バーテン、ソーニャ フォンデンホフ、ハイジ ノエルズ
