パート 2 腎臓病に対するポリフェノールの影響: ミトコンドリアを標的とする
Jun 01, 2023
抗酸化物質と腎臓病
1. カフェ酸フェネチルエステル
カフェ酸フェネチルエステル (CAPE) は、抗炎症作用、抗酸化作用、免疫調節作用を持つ天然のフェノール化合物です [124]。 CAPE は、フリーラジカルを消去し、酸化的恒常性を促進することにより、強力な抗酸化能力を示します [125]。 さらに、CAPE は、複合体 I 依存性基質であるグルタミン酸/リンゴ酸を介してミトコンドリアの OXPHOS を改善しました [69]。 その後、CAPE 前処理により複合体 II (SDH) 活性が保護され、複合体 II F での ROS 形成が阻害されることが示されました [68]。 CAPEはFe3+（チトクロムCの酸化型）をFe2+に還元し、サイトゾルへのシトクロムCの放出とアポトーシスを阻害しました。 この保護により、MDA とキサンチンオキシダーゼ (XO) が減少し、抗酸化酵素 GSH が増加しました [68]。 したがって、CAPE は腎組織における脂質過酸化を阻害しました [126]。 さらに、CAPE 前処理は、カドミウムによる腎毒性後のミトコンドリアの膨張と膜電位の消散を改善しました [127]。 オゼレンら。 [128]は、CAPEが脂質過酸化を阻害し、ミトコンドリアのCa2+取り込みを改善することにより腎虚血/再灌流障害を予防し、その結果ミトコンドリアのエネルギー代謝が改善されることを示した[69]。 さらに、CAPE治療は内皮細胞からのNOレベルも上昇させ、虚血における病理学的損傷を防止した[129]。 その結果、CAPEはミトコンドリアの機能を高めてカルシウムを取り込み、OXPHOSを促進した[69,129]。 最後に、CAPE は酸化ストレスを低下させ、抗酸化酵素活性と GSH 含有量を増加させ、MPT 孔の開口を阻害することができ、その結果、腎臓の健康状態が改善されました [130]。 さらに、CAPE は ROS 生成をブロックし、SOD や CAT などの抗酸化酵素の活性を増強しました [126]。 CAPEは腎臓の細胞や組織において強力な抗酸化作用、抗炎症作用、ミトコンドリア保護作用を示すため、腎臓を損傷から保護する可能性のある有望な新しい治療薬としてCAPEが促進されている[126]。
2.クルクミン
クルクミンはクルクマロンガの根茎に由来する天然ポリフェノール生成物であり、抗炎症、抗酸化、抗腫瘍、抗線維化効果を発揮します[131]。 クルクミン構造に共役二重結合が存在することにより、クルクミンは電子を供与し、ROS を除去することができます [132]。 クルクミンは、その抗酸化活性を介して腎臓損傷モデルにおいて保護効果を示し、ミトコンドリア機能の保存につながります[133]。 さらに、クルクミンはミトコンドリアの呼吸複合体を保護することでミトコンドリアの機能不全を予防した[134]。 ゲンタマイシンを含むいくつかの薬剤は、複合体 I、II、および IV の活性を低下させます [134]。 複合体 I および IV の濃度と活性は、クルクミン処理によって回復しました [134]。 その結果、リンゴ酸/グルタミン酸を酸化するミトコンドリアのリン酸化効率（アデノシン二リン酸（ADP）/酸素）比と非共役呼吸が回復し、酸化還元恒常性が維持されてミトコンドリアの機能不全が防止されました。 クルクミンは、慢性腎不全および炎症の発症におけるTNF{9}}媒介NF-κB活性を抑制します[135,136]。 さらに、クルクミンは腎虚血/再灌流モデルにおいてインターフェロンガンマ(IFNα)発現を減少させたが、IL-10レベルを増加させた[137]。
クルクミンはまた、シスプラチン、ゲンタマイシン、カドミウムなどのさまざまな腎毒性物質に対する保護効果も示しました[138]。 特に、クルクミン治療は、腎毒性誘発性AKIにおけるPGC-1レベルとTFAM発現を増加させた[139,140]。 クルクミンはまた、シスプラチン誘発性腎毒性における酸化ストレスから腎臓を保護した[141]。 例えば、クルクミンは、ROSを除去し、マンガンスーパーオキシドジスムターゼ（MnSOD）活性を回復し、グルタチオントランスフェラーゼ（GST）活性を増強し、腎臓ミトコンドリアのGSHレベルを調節することにより、酸化ストレスと脂質過酸化を軽減した[142]。 機構的には、クルクミンは転写因子EB（TFEB）を活性化することでシスプラチン誘発性の酸化損傷から保護し、損傷したミトコンドリアの除去後にオートファジーを制御し、ROSレベルを低下させた[143]。 さらに、クルクミンは、Fis1 レベルの減衰と OPA1 レベルの回復を通じて、シスプラチン腎毒性におけるミトコンドリア動態の不均衡を回復することもできました [144]。 クルクミンはSIRT3を有意に調節し、ミトコンドリアの完全性、ミトコンドリア分裂の減少、およびミトコンドリア融合の改善をもたらしました。 クルクミンによるSIRT3の上方制御は、ダイナミン関連タンパク質1（DRP1）レベルも低下させ、シスプラチンによる腎毒性におけるミトコンドリア膜の脱分極を防止した[142,145]。 さらに、クルクミン治療は、ミトコンドリアの酸素消費を回復する能力により、ゲンタマイシン誘発性腎損傷において正常構造のミトコンドリアの数が増加し、ミトコンドリアの腫れが減少したことを示した[134]。 さらに、クルクミンはMPTの孔の開口部も改善し、ミトコンドリアの完全性を維持することによって有害な影響から保護しました[134]。 クルクミンは、腎間質線維症モデルのラットでも保護効果を示しました。 この研究では、クルクミンは、ラパマイシンの哺乳類標的 (mTOR) シグナル伝達経路の活性化である PI3K/Akt を阻害し、オートファゴソーム形成を媒介する必須タンパク質を上方制御しました。 これにより、炎症反応とミトコンドリア機能障害の発症が抑制されました[131]。 さらに、ミトコンドリア生合成を促進するクルクミンの能力は、腎臓病に対するその探索と使用を正当化する[146]。
3.ケルセチン
果物、野菜、葉に豊富に含まれる天然のフラボノイドであるケルセチンは強力な抗酸化物質であり、酸化ストレスを軽減することで細胞の老化を軽減します[107,147]。 ケルセチンは、糖尿病性腎症の動物モデルにおいて酸化ストレスを緩和し、腎臓の損傷を防止し、腎臓の炎症を抑制します[148]。 さらに、ケルセチン治療は腎組織への構造的および機能的損傷を防止し、尿細管間質壊死およびカドミウム腎毒性を有するラットの酸化ストレスを抑制した[149]。 最近、in vitro で p53、p21、および p27 の発現上昇と Bax 発現の低下の結果として、ケルセチンが化学防御効果および抗アポトーシス効果を有することが判明しました [150]。 ケルセチンは鉄や銅などの金属イオンをキレートし、試験管内実験でフリーラジカルを除去することができた[151]。 ケルセチンは、NF-κB、脂質過酸化、炎症誘発性マトリックスメタロプロテアーゼの発現も抑制する一方、血漿の一酸化窒素レベルと非酵素的抗酸化能力を上昇させる可能性がある[107]。 ケルセチンはまた、ラットの GPx を増加させ、MDA レベルを低下させることにより、腎摘出術によって誘発される酸化ストレスを改善しました [46,152]。 さらに、ケルセチンは、H9c2 細胞におけるドキソルビシン処理後のミトコンドリア機能を回復し、DNA 二本鎖切断から保護しました [153]。 ケルセチンは核内の Nrf2 の発現を増加させ、CKD のラットにおける抗酸化酵素のコード化と HO-1 の遺伝子発現を強化できることが示されました [46]。 腎間質線維症において、ケルセチンはSIRT1を活性化しPINK1-Parkinシグナル伝達経路を誘導することによりマイトファジーを有意に増強した[153]。 さらに、収縮期血圧の低下は、ケルセチンで治療した高血圧ダール塩感受性ラットの腎臓における上皮Naプラスチャネル（ENaC）発現の低下と関連していた[154,155]。 研究に基づいて、ケルセチンは、腎臓におけるミトコンドリアのマイトファジーと生合成を改善しながら、酸化ストレスとアポトーシスを低下させる能力を持つポリフェノールであると考えることができます。
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4.レスベラトロール
レスベラトロールは、ブドウ、ブルーベリー、ピーナッツに含まれる天然のスチルベノイド ポリフェノールです [156]。 細胞と動物の両方において、抗炎症、抗癌、および老化防止効果を示します[157]。 さらに、レスベラトロールは腎臓病の治療において全体的な健康状態を改善する可能性を秘めています[34]。 研究では、レスベラトロールが NADH の電子輸送への参入を促進し、NAD と -NADH の比率を増加させ、これが SIRT1 活性に影響を与える可能性があることが観察されました [72,158]。 レスベラトロールが、腎臓におけるミトコンドリア機能と酸化ストレスの軽減に重要なすべてのSIRT1標的タンパク質を増加させることを示す十分な証拠がある[159]。 レスベラトロール誘発性のSIRT1活性は、線維症、メサンギウムの拡大、酸化ストレス、炎症性サイトカインレベルの低下を引き起こし、腎機能の改善をもたらした[160,161]。 SIRT1 KO db/db マウスの腎臓では、NF-κB およびシグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子 3 (STAT3) によって媒介される炎症促進因子の発現が劇的に上昇し、腎臓炎症におけるレスベラトロール誘発性 SIRT1 の重要な役割を裏付けている [162] 。 同様に、レスベラトロールは、AMPK/SIRT1-に依存しないメカニズムを介して、2型糖尿病を患うdb/dbマウスの糖尿病性腎疾患を防御した[163]。 db/db マウスを 20 mg レスベラトロール/kg/日で 12 週間治療すると、腎損傷の軽減と腎糖尿病の表現型の変化がもたらされました [164]。 最近の研究では、レスベラトロールが糖尿病マウスの腎臓におけるSIRT1/PGC-1活性化を介したミトコンドリア機能と生合成の回復に必須であることが明らかになった[165]。 レスベラトロールによるSIRT1-依存経路の活性化は、ミトコンドリア生合成因子の上方制御により腎損傷を軽減することが示された[72]。 さらに、レスベラトロールで処理されたニワトリでは、Nrf2 シグナル伝達が活性化されて、カドミウム損傷によって引き起こされた腎臓の酸化的損傷を逆転させ、HO-1、NAD(P)H デヒドロゲナーゼ キノン 1 (NQO1) などの下流の第 II 相解毒因子を活性化しました。 )、および GST [82]。 同様に、キムら。 Nrf2活性化による酸化ストレスの減少が、老化マウスの腎機能、タンパク尿、病理学的変化を改善することを証明した[157]。 あるいは、レスベラトロール治療は、出血性ショック後の複合体IIおよび複合体IVの活性の低下を防ぎ、腎臓病のラットモデルにおけるROS産生と損傷を減少させた[72]。 さらに、Hui et al。 レスベラトロール治療がMMPと複合体IおよびIIIの活性を上昇させることを示した。 したがって、ATP の産生は改善され、CKD のラットモデルにおける ROS の生成が減少しました [34]。 さらに、Zhang et al. は、レスベラトロールがニワトリの腎臓におけるミトコンドリア損傷を逆転させ、オートファジー空胞数を減少させ、ミトコンドリア分裂を改善することを示した[82]。 さらに、レスベラトロールはミトコンドリアの伸長を改善することでオートファジーを促進し、パーキンとPINK1のリン酸化を抑制し、ミトコンドリアを分解して除去した[82]。 一般に、これらの研究は、レスベラトロールで腎損傷を治療すると、抗酸化酵素活性を増加させながら、腎毒性、I/R、酸化ストレス、およびアポトーシスを軽減する可能性があることを示唆しています。 さらに、レスベラトロール治療はミトコンドリアの生合成と腎疾患の動態に影響を与え、ミトコンドリアの機能不全と代謝ストレスを改善する可能性があります。
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5. カテキン
カテキンはフラボノイドファミリーの一部として、植物、果物、お茶、赤ワイン、カカオに存在します[166]。 抗酸化特性に加えて、強力な抗炎症特性も示します[167]。 カテキンは、フリーラジカルの除去、細胞内 ROS の阻害、酸化還元活性金属のキレート化、抗酸化防御機構の強化によって腎臓を保護します [168,169]。 さらに、カテキンは、ミトコンドリア複合体 I と ATP 合成の活性を回復することにより、MMP の損失とアポトーシスを防ぐ可能性を持っていました [170]。 SK-N-MC 細胞では、カテキンは抗アポトーシスタンパク質 Bcl-2 の発現を促進し、アポトーシスタンパク質 Bax の発現を阻害しました [171,172]。
エピガロカテキンガレート (EGCG) は、没食子酸でエステル化されたカテキンです [173]。 これは、ミトコンドリアの酸化ストレスを軽減する抗酸化活性を持つ緑茶の主要なポリフェノールです [174,175]。 EGCGは、シスプラチン誘発性損傷のあるマウス腎臓においてミトコンドリア電子伝達系機能を正常に回復させることが判明した[176]。 さらに、EGCGは、MnSODやGPxなどのミトコンドリア抗酸化酵素を促進し、抗炎症効果を高めることにより、シスプラチンによって引き起こされる腎損傷から保護しました[177]。 さらに、EGCG 処理は、p65 および P53 によって引き起こされる DNA 損傷を大幅に軽減し、シスプラチン腎毒性における NF-κB 核蓄積を調節しました [176]。 閉塞性腎症のラットモデルでは、EGCG による治療は NF-κB 活性化を阻害する一方で、リン酸化 IκB (IκB) タンパク質を改善し、Nrf2 核移行を誘導しました [177]。 EGCG は GST、GPx、HO-1 の発現を誘導し、ROS と酸化ストレスを除去または不活性化することができました。 したがって、酸化ストレスと急性腎障害を抑制する可能性がある [178,179]。 腎毒性のマウスモデルでは、EGCG は受容体 Bax を調節し、Bcl-2 はシスプラチン誘発性アポトーシスを軽減した [180]。 したがって、EGCG による NF-κB と Nrf2 の調節は、急性腎障害における酸化ストレスと炎症の軽減にとって重要な要素である [177,181]。 さらに、緑茶ポリフェノール（ポリフェノール＋カテキン＋EGCG）は、PPARを介したSIRT3/MnSOD経路を介して、高脂肪食によって引き起こされる酸化損傷からラットの腎臓を保護した[182]。 緑茶ポリフェノールは、ラットのシクロスポリン治療後の腎損傷の軽減と腎機能の改善に関連するPGC1-およびTFAM軸、ミトコンドリアDNA、OXPHOSタンパク質、およびSIRT1活性を増加させることが示唆された[103]。 最終的には、EGCG とカテキンは生合成、動態、OXPHOS に影響を与えることでミトコンドリアの機能を強化し、腎臓病を予防または治療できる可能性があります。
6. ケンフェロール
天然のフラボノイドであるケンフェロールは、お茶、野菜、ブロッコリー、ブドウ、ケール、トマト、柑橘類などの果物に含まれています[183,184]。 ケンフェロールには、抗酸化作用、抗がん作用、抗炎症作用があります[97]。 ケンフェロールは、カルシニューリン阻害剤誘発性腎損傷およびCKDにおける酸化ストレス、細胞毒性、および腎損傷の指標であるMDAレベルの有意な低下を引き起こすことが報告されている[185]。 さらに、ケンフェロールは脂質の過酸化を低下させ、抗酸化防御活性を改善する可能性がある[186]。 NF-κB の上流の転写因子である腫瘍壊死因子受容体関連因子 6 (TRAF6) はケンフェロールによって下方制御され、腎炎症と尿細管上皮細胞の線維化を軽減する [187]。 ケンフェロールの前処理は、IL{16}} や TNF-β などの炎症促進性サイトカインの放出を減少させ、IκB キナーゼ (IKK) のリン酸化と IκB 分解を阻害することで NF-κB レベルを制御することが示されました。 したがって、マウス腎臓近位尿細管上皮（TKPTS）細胞におけるシスプラチン媒介炎症を改善した[97]。 さらに、ケンフェロールは、p38、ERK、および c-Jun N 末端キナーゼ (JNK) の活性化を阻害すると同時に、コエンザイム Q (CoQ) の生合成と含有量を増加させました [97]。 ケンフェロールによる治療は、ドキソルビシン治療したラットの腎臓においてGSHおよびSOD2を増加させ、同時にTNF-およびIL-6を減少させた[106]。 さらに、ラットにおけるケンフェロールによる処置および前処置は、シスプラチンおよびドキソルビシンで処置された動物とは対照的に、ミトコンドリア生合成に必要なNrf2の核蓄積を増加させた[106,180]。 さらに、ストレプトゾトシン誘発性糖尿病性腎症に対するケンフェロールの保護効果は、Nrf2 の上方制御と活性化によって媒介される強力な抗酸化作用によるものである可能性がある [188]。 全体として、ケンフェロールは抗炎症作用と抗酸化作用があるため、腎臓のミトコンドリア損傷を予防する治療に使用できる可能性があります。
標準化されたシスタンシュ
7. グレープシードプロアントシアニジン
ブドウ種子プロアントシアニジン抽出物（GSPE）などの他の植物ポリフェノールは、酸化ストレスや炎症性損傷に対する強力な治療特性を持っています[189,190]。 肥満ラットに対するGSPEの効果には、エネルギー消費の刺激、熱産生能力の増加、褐色脂肪組織におけるミトコンドリア機能不全の阻害が含まれる[191]。 GSPEで治療したラットでは、ミトコンドリア変性が少なく、ミトコンドリア酵素が安定し、心筋および褐色脂肪組織のミトコンドリア機能不全が修正された[191-193]。 GSPEは、糖尿病ラットにおけるタンパク尿および有足細胞損傷、ならびに腎症の進行を軽減するのに役立った[194]。 さらに、GSPEの抗酸化能力は、糖尿病ラットの腎組織におけるSOD2およびCATの活性を強化し、MDAおよびTNFおよび単球化学誘引タンパク質（MCP1）などの炎症性サイトカインのレベルを低下させた[195,196]。 さらに、GSPEはミトコンドリアDNAを修復し、Nrf1およびTFAM RNAの発現を増加させることができ、これにより腎臓のミトコンドリア機能不全を抑制できる可能性がある[123]。 さらに、GSPEは、リン酸AMPK、SIRT1、およびPGC-1レベルを回復することにより、糖尿病足細胞を損傷から保護した[123]。 タンパク質 SIRT1 が H2O2 損傷に対する GSPE の治療標的であることが示されました。 GSPE は SIRT1 を上方制御し、ミトコンドリア複合体 I、II、III、IV の恒常性を再確立し、SOD2 などの抗酸化酵素を強化しましたが、HEK-293 細胞では BAX や P53 などのアポトーシス因子を阻害しました [ 197]。 さらに、GSPEは、糖尿病腎臓および腎毒性におけるGSHおよびTBARS、Nrf2、HO-1、およびGSTのタンパク質レベルを増加させた[198,199]。 GSPEは、ROSレベルを低下させることにより、酸化ストレス誘発性損傷から腎臓を保護した[195]。 さらに、GSPE はラットの I/R 損傷において NF-κB を阻害しました。 したがって、腎損傷と酸化損傷のマーカーを減少させ、さらには炎症経路を不活性化しました[200]。 したがって、GSPEはNrf2シグナル伝達経路を活性化することによってラットの腎損傷を軽減し、その結果、組織の抗酸化能力を向上させた[198]。 これらの研究により、GSPE が腎疾患におけるミトコンドリア機能不全を制御するための安全な治療候補である可能性があることが明らかになりました。
8. ヘスペレチン
柑橘類の植物に含まれる天然のフラボノイド [201] であるヘスペレチンには、抗酸化作用、心血管調節作用、および抗がん作用があります [93]。 酸化ストレスと ROS 生成は、シスプラチン誘発性 AKI の重要な要因です [202]。 ヘスペレチンは、腎毒性のあるラットにおいて腎臓の MDA および NO レベルを低下させ、GSH、CAT、GPx、SOD などの抗酸化酵素レベルを正常レベルに回復します [93]。 腎臓のMDAとNOのレベルがヘスペレチンによって減少し、GSH、CAT、GPx、SODなどの抗酸化酵素のレベルが正常レベルに回復したことが報告されています。 ヘスペレチンは、TNF-α、IL{7}}、IL-6などの炎症性サイトカインのレベルの上昇を有意に正常化し、したがって、腎毒性を有するラットにおいて炎症性傷害から腎臓を保護した[93,203]。 さらに、ヘスペレチンは糖尿病性腎症におけるAktのリン酸化を阻害し、PI3K/Akt経路がヘスペレチンの保護効果に関与している可能性があることを示した[204]。 ヘスペレチンは JNK、ERK、および p38 リン酸化も阻害し、シスプラチン誘発炎症を阻害できることが示唆されました [205]。 ヘスペレチンによってNrf2シグナル伝達経路を活性化すると、ARPE-19細胞の酸化損傷が大幅に減少し、I/R損傷から保護するためにSIRT6の発現が促進されました[206,207]。 ヘスペレチンはシスプラチンによって誘発されるアポトーシスを阻害し、Bax およびカスパーゼ -3 の発現を減少させ、Bcl-2 の発現を増加させることができることが示されました [208]。 全体として、ヘスペレチンは、炎症、酸化ストレス、およびアポトーシスを阻害することにより、腎毒性および糖尿病性腎損傷から保護します。
9. エラグ酸
エラグ酸は、ラズベリー、イチゴ、クルミ、ブドウ、カシスなどの果物や野菜に含まれるフェノール酸です[209]。 エラグ酸の抗酸化作用は、O2・-、OH-、および過酸化脂質の除去につながり、したがって脂質の過酸化を阻害し、抗酸化状態を改善します[210]。 研究では、エラグ酸が血清MDAレベルを低下させ、SODレベルを増加させることが証明されており、酸化ストレスを軽減することによって糖尿病性腎症の症状を軽減することが示されている[211,212]。 エラグ酸は、糖尿病性腎症および腎毒性腎損傷マウスの TNF- および IL-1 レベルを低下させることも報告されており、これは NF-κB を介して媒介される可能性があります。 したがって、エラグ酸はNF-κB活性化の強力な阻害剤である可能性がある[211,213]。 さらに、エラグ酸は、腎毒性および腎症を患うラットのフリーラジカルを除去することにより細胞膜の損傷を軽減した[90]。 この保護は、腎臓におけるSOD、GSH、CAT、およびBcl2の枯渇レベルをカバーし、カスパーゼ-3の活性化を阻害し、Bcl-2/Baxの発現比を増加させることによって示されました。 彼らは、エラグ酸がミトコンドリアのROS含有量を大幅に減少させ、ミトコンドリア腎臓の腫れを逆転させ、ミトコンドリア膜電位の損失を防ぐことを発見しました。 さらに、エラグ酸の抗アポトーシス効果は Nrf2 の上方制御に起因する可能性があることが示唆されました [90,120,214]。 さらに、Nrf2は、細胞株、動物モデル、またはその両方における糖尿病性腎症においてTNF-およびNF-κBを阻害することにより炎症を抑制する可能性がある[215]。 また、HO-1、NQO1、GST、GSH などのさまざまな抗酸化酵素も活性化しました [216,217]。 糖尿病性腎症におけるメサンギウム細胞の機能不全は、エラグ酸によって阻害されるPI3K/Aktシグナル伝達経路の活性化に関連している可能性がある[218]。 エラグ酸治療はまた、腎臓組織におけるSIRT1の過剰発現を引き起こし、酸化ストレスに対する腎臓の耐性を与えた[214]。 さらに、エラグ酸によって誘導されるSIRT1発現はp53を抑制し、CATなどの抗酸化酵素の発現を介して細胞生存を促進した[214]。 全体として、これらの結果は、エラグ酸が腎炎症と酸化ストレスを軽減し、腎機能の改善につながることを示唆しています (図 2)。
議論と展望
上で議論したように、ミトコンドリアの生合成、動態、または OXPHOS の機能不全は、腎ミトコンドリア損傷の重要な根本要因です [11]。 臨床現場で一般的に使用されるシスプラチン、ゲンタマイシン、シクロスポリンA、ドキソルビシンなどの薬剤には抗がん作用、抗生物質、抗炎症作用がありますが、腎臓に対して不可逆的な副作用があります[225]。 現在の文献は、ミトコンドリアの機能不全が腎機能に悪影響を及ぼし、複雑な腎疾患を促進する可能性のある合併症を悪化させることを示唆しています[6]。 腎臓のミトコンドリアの変化は、細胞損傷、酸化ストレス、炎症、およびアポトーシスに関連している[226]。 最終的に、腎臓のミトコンドリア恒常性の障害は、CKD、腎毒性および I/R に由来する AKI、および腎症を引き起こします [11]。 全体として、利用可能な研究は、腎機能を回復し、腎修復を刺激し、腎組織のさらなる損傷を防ぐためにミトコンドリア機能不全を標的にする必要性を示しています。 欠陥のあるミトコンドリアは腎臓病と関連しているにもかかわらず、病原性の関係や、腎臓病患者におけるミトコンドリア機能不全の影響に関する知識は依然として不確かです。 腎臓損傷の動物モデルでは、ミトコンドリアを標的とした治療法がミトコンドリアの構造と機能を保存することが示されている[227]。 実際、ビタミンCおよびE、多価不飽和脂肪酸(PUFA)、プロバイオティクス、N-アセチルシステイン(NAC)、運動などの食事性抗酸化物質は、ミトコンドリアの酸化的損傷の治療法として適している可能性がある[12,148]。 ポリフェノールは、動物および細胞の研究において、特定の腎損傷および疾患において有望な可能性を示しています[18,228-230]。 これらのミトコンドリアを標的とする抗酸化物質は、さまざまな腎疾患モデルにおいて、ROS 蓄積を効果的に減少させ、炎症誘発性サイトカインの放出と腎損傷を阻害し、ミトコンドリア生合成と腎機能を促進することが実証されています。
ヘルバ・シスタンケ
主に、ポリフェノールの構造により、ポリフェノールは電子を供与して ROS を除去して安定させることができるため、抗酸化剤として機能することができます [68,133]。 さらに、最近の研究では、ポリフェノールが複雑なミトコンドリア機能調節を介した一般的な抗酸化作用よりも特異的な細胞シグナル伝達機構を持っている可能性があることが明らかになった[231]。 新たな証拠は、レスベラトロール、ケルセチン、クルクミン、EGCG、ケンフェロール、エラグ酸、ヘスペレチン、GSPEなどのポリフェノールが、PGC-1、NRF1/2、TFAMを刺激して腎機能を改善することによりミトコンドリア生合成を回復させることを示しています[72,134,139,140,198,199] ]。 一方、カテキン、エラグ酸、ヘスペレチン、ケルセチン、EGCGなどのポリフェノールによるアポトーシスタンパク質の下方制御とシトクロムCの放出は、腎損傷を防ぐための抗アポトーシス機構と細胞保護効果を示している[90,150,182,208] 。 特に、クルクミンやコーヒー酸を含む一部のポリフェノールは、MPTの孔の開口部を改善し、その結果ミトコンドリアの完全性を維持することができます[126,134]。 カテキンとレスベラトロールに限定された別のミトコンドリア作用は、ミトコンドリアタンパク質複合体を介してMMP損失を抑制し、ATP産生を改善します[130,134]。 さらに、カフェ酸、クルクミン、レスベラトロール、カテキン、EGCG、GSPEなどのポリフェノールは、ミトコンドリアの電子伝達鎖複合体の活性を増強することにより、腎損傷におけるミトコンドリアの機能不全を直接防ぐ可能性がある[170,176,197]。 抗酸化物質として作用することに加えて、ポリフェノールの作用には、SOD、CAT、GSH、GPxなどの抗酸化防御システムの直接的なアップレギュレーションが含まれますが、ポリフェノールはMDAやILなどの炎症誘発性サイトカインを減少させます-12そしてTNF- -調節されたNF-κB [96,106,126,137,178,179]。 まとめると、ポリフェノールは電子伝達鎖の活性を調節し、酸素消費を改善し、ミトコンドリア膜を維持し、おそらくフリーラジカルを除去し、腎毒性、I/R、および腎症におけるタンパク質と脂質の酸化を阻害することにより、ATP 生成をサポートすることができます。
ポリフェノールは天然の化合物であり、それ自体が治療の可能性を示していますが、臨床介入のためのポリフェノールの投与量に関するより詳細な研究が推奨されています。 研究のほとんどは動物と細胞に基づいているため、腎臓のミトコンドリアを回復するためのポリフェノールの安全性と有効性はヒトで検査される必要があります。 さらに、カフェ酸やケンフェロールなどの一部のポリフェノールの前治療は、腎臓病、特に腎毒性の治療期間を短縮した[68,97]。 したがって、腎臓病の予防剤としての治療前ポリフェノールの正確な効果を解明するには、さらなる研究が必要です。 ポリフェノールが腎臓病におけるミトコンドリア機能不全を標準薬と比較して変化させるかどうかを分析する必要がある。 したがって、化学薬品と比較して副作用が軽い代替治療法として使用できます。 さらに、薬理学の安全性の側面に対処するには、臨床で使用される医薬品とポリフェノールの間の相互作用を観察する必要があります。 また、果物、野菜、シリアル、ナッツ、植物の摂取が腎臓の健康やミトコンドリアの機能に及ぼす影響を示すデータも不足しています。 さらに、ポリフェノールが豊富な食品の生産、食品の強化、およびポリフェノールの補給は、この戦略の薬学的利用において重要な役割を果たします。 したがって、新しい食事パターンの設計に関する広範な研究を実施する必要があります。
参考文献
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ファテメ・アシュカル、クシュワント・S・ブラル、ジャンピン・ウー。
アルバータ大学農業食品栄養科学部、エドモントン、AB T6G 2R3、カナダ。 fashkar@ualberta.ca (FA); bhullar@ualberta.ca (KSB)
