パート1:拡散磁気共鳴イメージングは、慢性腎臓病および腎臓同種移植片患者における腎機能の低下を予測する

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腎臓皮質間質線維症は、腎臓予後を高度に予測し、現在、生検の評価によって評価されている。拡散強調磁気共鳴イメージングは、腎臓線維症を評価するための有望な非侵襲的ツールです。我々は最近、腎臓皮質と髄質の鑑別に拡散強調画像配列を採用し、見かけの拡散係数(△ADC)の皮質-髄質差が組織学的間質線維症と相関することを見出した。ここでは、拡散加重磁気共鳴画像法で測定した△ADCが、慢性腎臓病(CKD)および腎臓同種移植片患者における腎機能低下および透析開始の予測であるか否かを、197人の患者を対象とした前向き研究において評価した。我々は、CKD患者43人(推定GFR(eGFR)55ml /分/1.73m)および腎臓同種移植片患者154人(eGFR 53ml /分/1.73m)でAADCを測定した。患者は、生検から1週間以内に腎臓生検および拡散強調磁気共鳴画像法を受けた。測定された実験室パラメータによる追跡期間中央値は2.2年であった。主な転帰は、追跡期間中の腎機能の急速な低下(eGFRの30%以上の低下または透析開始)であった。有意に、陰性△ADCを有する患者は、腎機能または透析(95%信頼区間:2.29-12.58)。ベースラインおよびタンパク尿症における腎機能の補正後も、低いADCは依然として、ベースライン年齢、性別、eGFR、およびタンパク尿症とは無関係に4.62(95%信頼区間1.56-13.67)のハザード比で有意な腎機能喪失を予測した。したがって、低AADCは、ベースライン腎機能およびタンパク質尿症とは無関係に、天然腎臓病または腎臓同種移植片を有する患者における腎機能低下および透析開始の予測因子となり得る。

腎障害の減少は、慢性腎臓病(CKD)。推定などの生物学的パラメータを使用するツール腎機能(概算糸球体濾過率[eGFR])そしてタンパク尿症は、この予測を助けることができます。貴重ではありますが、これらのツールはおそらく腎臓病のいくつかのパーソナライズされた側面を欠いています。生検によって評価された腎病変は、腎機能とは無関係に腎進化を予測し、通常、生化学的パラメータのみよりも個々の予後についてより有益である。しかし、腎生検はサンプリングバイアスを提示し、いくつかのリスクを伴うため、すべての患者に対して実施することも、予後予測ツールとして繰り返し行うこともできます。腎実質を評価するための非侵襲的方法だけでなく、個々の腎進化を予測する必要性もある。

拡散強調磁気共鳴イメージング(MRI)は、組織内の水分子のブラウン運動に敏感なイメージング法であり、複数の臓器の組織構造を評価するために使用することができる」拡散強調MRIから得られた見かけの拡散係数(ADC)は、腎臓間質線維症(IF)を非侵襲的に評価するための重要な尺度として過去数年間に浮上してきた。腎線維症生検による評価は、いくつかのグループによって報告されている。「最近のメタアナリシスによって裏付けられているように、拡散強調MRIは、初期のCKD疾患を診断および分類するための有望なツールである可能性があります。しかし、拡散強調MRIが腎機能の進化も予測できるかどうかは、現在のところ知られていない。CKD Optimal Management With BindersおよびNicotinamide試験の参加者122名において、ベースラインADCは、1年間の観察期間における卵のローバー時間の減少と関連していた。「CKDの様々な病期を有する91人の患者を対象とした5年間の追跡調査では、eGFRの低下はベースラインADCではなくベースラインeGFRと関連していた2これらの研究の違いは、患者集団および研究デザイン、ならびに使用されたMR法に関連している可能性がある。拡散強調MRIによる腎線維症の評価における実質的な改善は、皮質または腎ADCの代わりにADC(AADC)の皮質質差を使用することによって得ることができる。各患者の皮質ADCから髄質を差し引くと、測定された指標の個人間変動を低くすることができます。AADCは、炎症を含む他のどの組織学的パラメータよりもIFとの相関が良好であった」。△ADC測定をCKD患者で繰り返し行ったところ、△ADCの経時変化は、実質腎喪失の比較的遅いマーカーであるeGFRよりもIFおよび尿細管萎縮進行とより良好に関連していた。

したがって、この研究では、5年以上にわたって追跡調査された天然腎臓または腎臓同種移植患者を有する197人の患者の混合コホートにおける腎進化の予測における拡散由来AADCの役割を評価した。フォローアップ中に、実験室パラメータ(クレアチニンおよびタンパク尿症)を測定した。

メソッド

患者

我々は、成人腎臓同種移植片レシピエントおよびCKD患者を含む前向き研究を設計した。2013年8月から2018年10月にかけて、当院でフォローアップし、臨床目的で腎臓生検を計画していた≥歳以上のすべての患者は、前述のように、非侵襲的腎臓診断におけるMRIの役割を評価する研究への登録資格を有していた。除外基準は、ペースメーカーまたは他の磁気共鳴非互換性装置の存在、妊娠、閉所恐怖症、および患者の拒絶であった。MRIは、可能な限り生検と同じ日、または1週間以内に予定されていた。すべての患者において、追加の空腹時血清および尿が収集され、-80°Cで保存された。 その後、患者は当院の腎臓外来診療所の医師によって少なくとも毎年フォローアップされました。この研究は、私たちの地元の人間研究倫理委員会(Commission Ethique de la Recherche [CER] l1-160)によって承認され、ヘルシンキ宣言の原則に従って実施されました。すべての患者に連絡を取り、この前向き研究に参加するための書面によるインフォームドコンセントを提供しました。いずれの患者も脆弱な集団の出身ではなく、すべての患者は書面によるインフォームドコンセントを提供し、それは自由に与えられた。本研究では、我々の最初の研究に含まれ、研究MRIの恩恵を受けたすべての患者が含まれ、彼らのフォローアップが分析された(図1)。

実験室測定

病歴、併存疾患、および治療を含むベースライン特性は、患者記録を通して収集された。患者の血圧、体重、およびサイズは、フォローアップ訪問中に定期的に測定された。血清クレアチニンおよび他の標準的な検査室値は、定期的なフォローアップ訪問または入院中に測定された。標準的な生化学的分析は、日常的な自動分析装置を使用して病院の実験室で実施された。eGFRは、CKD疫学コラボレーション式を用いて計算した。クレアチニンは、同位体希釈質量分析・トレーサブルな方法を用いたヤッフェ動態により測定した。24時間尿タンパク質が利用できなかった場合、タンパク質対クレアチニン比を使用してタンパク質尿症を推定した。

結果

主要転帰は、>30%のeGFRの低下または腎補充療法であった。死亡した参加者については、利用可能な最後のeGFRを使用して、主要な転帰を評価した。

組織学的線維症定量化

腎線維化は、当院病理科により腎臓生検標本について、マッソントリクローム染色腎切片を用いて定量的に評価した。専門病理学者(SM)は、eGFRおよびMRIを含む他の結果に対して盲検化された。線維症の専門家による評価は、IFを評価するために推奨され、再現性がある。これは、ほとんどの病理学サービスにおける現在のゴールドスタンダードです.5腎線維症の重症度は、各患者について0%から100%までスコアリングされ、我々の研究とは無関係に臨床生検報告書に報告された。腎線維症の0%〜100%とは、トリクロム染色を用いて病理学者によって半定量的に評価された皮質IF(腎生検中に存在する皮質組織における線維化の程度)の割合を指す。この評価の再現性を検証するために、2人の経験豊富な腎臓内科医(SDSおよびLB)によって60のランダム切片を盲目的に評価した。この反復線維化評価は、病理学的評価と良好な相関を示した(クラス内相関係数、0.92;95%信頼区間[CI]、0.87-0.95)。さらに、腎線維症は、腎同種移植患者におけるバンフ基準を用いて定量化された:ci(IF)およびct(尿細管萎縮)は、最小スコア0および最大スコア6であった。2つのメソッドの間には良好な相関関係があるため(r = 0.86;P<0.001), we="" used="" subjective="" histologic="" renal="" fibrosis="" as="" a="" continuous="" variable="" (0%-100%)for="" all="">

磁気共鳴イメージング。患者は、標準の32エレメント脊椎コイルおよび18エレメントフェーズドアレイ腹部コイルを備えたPrisma 3-T MR(シーメンスAG)上でスキャンされた。MRIプロトコルパラメータを表1に要約する。MRI画像の分析は、他のすべてのマーカーに対して盲検化された。前述のように、関心のある領域をT1マップ(皮質では約1 cm²、3つの髄質ゾーンでは20 mm²)で決定し、単指数フィッティングモデルを使用するシーメンスMRシステムによって生成されたADCマップにコピーしました。このモデルは、以前の研究に基づいて使用されました.2 △ADC、皮質彗星の差は、被験者間の変動性を低減し、線維症のMRI指数を提供するために使用されました。AADCは以下のように計算した:皮質ADC-髄質ADC。AADCは、以前の研究に基づいて3つのサブグループに分けられた.32] すべての焦点病理学的領域(嚢胞、瘢痕、および血腫)は、皮質および髄質の大きく代表的な部分をカバーすることを目指して、関心領域配置において回避された。

再現性は、当社のプロトコルで評価されています。皮質および髄質におけるADCの強い再現性は、2人のリーダーの間で見出された。各患者について、すべてのクラス内相関係数は、ADC皮質、ADC髄質、および△ADCについて0.91(95%CI、0.92-0.99)よりも優れていた。2つの読取筋間の相関係数は、皮質におけるADC評価ではR'=0.96、髄質ではR²=0.97、△ADC(P<>

統計解析

連続変数は、分布に従っ±、平均SDまたは中央値と四分位範囲として表されます。カテゴリ変数は、数値とパーセンテージで表されます。統計的有意性はP<0.05, and="" all="" tests="" were="" 2-sided.="" to="" test="" the="" hypothesis="" that="" mri="" and="" clinical="" parameter="" tests="" could="" predict="" a="" decline="" in="" renal="" function="" or="" new="" dialysis,="" we="" performed="" log-rank="" tests="" for="" trends="" comparing="" each="" variable="" to="" the="" risk="" of="" renal="" function="" loss.="" time-to-event="" data="" were="" evaluated="" using="" kaplan-meier="" estimates="" and="" cox="" proportional-hazard="" models.="" survival="" curves="" were="" compared="" using="" the="" log-rank="" test.="" hazard="" ratios(hrs),="" 95%="" cis,="" and="" p="" values="" were="" calculated="" with="" the="" use="" of="" cox="" models.="" proportionality="" of="" hazard="" was="" graphically="" verified="" by="" plotting="" log="" minus="" log="" of="" survival="" against="" time.="" the="" selection="" of="" covariates(egfr="" and="" proteinuria)="" in="" multivariable="" analyses="" was="" based="" on="" prior="" knowledge="" from="" the="" scientific="" literature.="" the="" discriminative="" performance="" of="" clinical="" parameters="" (egfr="" and="" proteinuria)="" and="" △adc="" to="" predict="" a="" decline="" in="" renal="" function="" was="" assessed="" by="" a="" composite="" score.="" for="" a="" specific="" patient,="" the="" composite="" score="" is="" calculated="" as="" the="" sum="" of="" the="" regression="" coefficients="" corresponding="" to="" his/her="" characteristics="" (table="" 2).="" the="" higher="" the="" prognostic="" index,="" the="" higher="" the="" level="" of="" risk="" predicted="" by="" the="" model.="" the="" 3-year="" free="" egfr="" decline="" survival,="" according="" to="" the="" value="" of="" a="" predictor="" (composite="" score="" or="" proteinuria),="" was="" assessed="" by="" using="" a="" nonparametric="" method="" based="" on="" kaplan-meier's="" approach="" and="" nearest="" neighbor's="" approach="" with="" the="" package="" problem="" for="" r="" (version="">

統計解析は、STATA 13.1(StataCorp)とR(R Foundation for Statistical Computing)を用いて行った。