パート1：ミトコンドリア病および関連する病状に対するフラボノイドの保護効果：予測的アプローチと個別化された予防に焦点を当てる

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概要：多因子ミトコンドリア損傷は、ミトコンドリア機能障害と多臓器副作用の進行につながる「悪循環」を示します。 ミトコンドリア機能障害（ミトコンドリア病）は、癌、心血管疾患、神経変性などの重篤な病状に関連しています。 ただし、カスケード病態の種類とレベルは非常に個人的です。 したがって、患者の層別化、リスク評価、および緩和策は、費用効果の高い個別の保護に役立ちます。 したがって、高度な医療では、反応性医療から予測医療、予防医療、個別化医療（午後3時）へのパラダイムシフトは避けられません。フラボノイド 明白な実証酸化防止剤スカベンジング活動は、ミトコンドリアの損傷や連鎖的な病状に対して非常に治療的有用性があります。 午後3時のコンテキストでは、このレビューは、ミトコンドリア障害および関連する病状に対する強力な保護剤としてのフラボノイドの有効性を評価する前臨床および臨床研究データに焦点を当てています。

キーワード：天然物質; 植物化学物質; フラボノイド; 抗酸化活性;遺伝子保護;ストレス; ミトコンドリア機能障害; ミトコンドリア病;ミトコンドリア機能; 機能不全; 傷害;腫瘍形成; 癌; 循環器疾患; 神経変性; 予測的予防個別化医療（PPPM / 3PM）; 患者の層別化

1.はじめに

ミトコンドリア機能および機能不全という用語は、生体エネルギー論および細胞生物学で広く使用されています。 アデノシン三リン酸（ATP）の生成、アポトーシス、細胞質およびミトコンドリアマトリックスのカルシウム調節、活性酸素種（ROS）の生成と無毒化、代謝産物の合成、細胞内輸送などのミトコンドリアプロセスの異常は、ミトコンドリア機能障害と呼ばれることがあります[1。 ミトコンドリアの機能障害は、脳、筋肉、網膜、蝸牛、肝臓、腎臓など、酸化的リン酸化（OXPHOS）の欠陥に最も影響を受けやすいさまざまな臓器や組織に影響を及ぼします。 ミトコンドリア病（ミトコンドリア病）の患者は、難聴、視覚障害、心臓、肝臓、腎臓の問題、脳卒中、片頭痛、糖尿病、てんかん、運動失調、運動と精神の発達の遅延、繁栄の失敗など、さまざまな症状を示します。いくつかの非ミトコンドリア病で頻繁に観察されます[2]。 したがって、ミトコンドリア病の効果的な管理は、医学における主要な課題です。

現在、ミトコンドリア病は、機能研究、臨床的、生化学的、組織病理学的検査、および分子遺伝学的検査に基づいて診断されています[3]。 しかし、無細胞核酸または血液、尿、唾液、脳脊髄液、汗、涙などの生体液を利用する診断技術は、侵襲性組織生検に取って代わる可能性があります[4-7]。 反応型から予測型、予防型、および個別化型医療へのパラダイムシフト（午後3時）は、慢性疾患と医療サービスの倫理的および経済的側面を説明する対象を絞った予防措置を活用する医療アプローチに基づいています[8,9]。午後3時も個別の患者プロファイリングが含まれます。これは、患者の層別化、個別の素因の特徴づけ、および個別の治療に重要です[10]。 さらに、マルチレベルの診断アプローチには、分子生物学的特性評価、新しいeHealthベースの診断ツール、質問票、および医用画像が含まれます[9]。

近年、天然に存在するポリフェノール化合物であるフラボノイドの有益な健康への影響は、癌、心臓血管および神経変性疾患[12]などのミトコンドリア機能障害に関連する病状[11]での利用を含む医学研究を引き付けています。 フラボノイドの有効性は、午後3時のアプローチによるミトコンドリア病の特定の標的化および個別化治療におけるこれらの化合物の潜在的な将来の使用に関するさらなる研究の基礎を表す広範な前臨床証拠によって裏付けられています[13-19]。

このレビューでは、次のようなミトコンドリア病におけるフラボノイドの有効性について説明します癌, 心血管疾患（CVD）、および神経変性疾患、午後3時の高度な実装の必要性を強調しています。

2.ミトコンドリアの損傷と関連する障害

真核生物では、ミトコンドリアは、エネルギー代謝、生合成、イオン調節、酸化および/または還元などの細胞機能、および細胞コミュニケーション、老化、免疫応答、アポトーシス、生存、および死に関連するシグナル伝達経路において重要な役割を果たします[12]。 。 ミトコンドリアの主な機能は、OXPHOSによるATP合成、クレブス回路による代謝物の酸化、および酪酸の酸化です[20]。 ミトコンドリアゲノムは、好気性生物のエネルギー生産に不可欠な役割を果たす重要な電子伝達系（ETC）タンパク質をコードしています[21]。 ヒトミトコンドリアDNA（mtDNA）は、16,569塩基対からなる二本鎖環状分子です[22]。 通常の状態では、ミトコンドリアにはDNAの複数のコピー（細胞あたり100から10、000）が含まれています[23]。

ETCは、DNA、RNA、およびタンパク質の損傷を引き起こすOXPHOSの副産物であるROSおよび活性窒素種（RNS）の発生源でもあります[24]。 損傷したmtDNAを修復する塩基除去修復（BER）ができないと、ROS産生に関連するETCの破壊につながります（図1を参照）。 さらに、ETCの活性は、多発性骨髄腫患者における薬物（ベネトクラクス）感受性の予測因子および標的としても機能します[25]。 さらに、酸化ストレスand insufficient DNA damage repair could increase DNA damage resulting in mitochondrial dysfunction in patients with depression. Therefore, a marker 8-oxoguanine of oxidative DNA damage obtained from fluid biopsies (blood, urine) could be beneficial for the prevention and prediction of neurodegenerative disorders such as mito chondriopathies [26]. Subsequently, extensive oxidative mtDNA damage manifests in several mitochondrial dysfunctions and diseases [27]. Mitochondrial dysfunctions can also be caused by mtDNA mutations, deletions, and impaired DNA replication (shown in Figure 1)[28]. For example, the mtDNA m.3243A>G変異は、母性遺伝性糖尿病と難聴（MDD）、ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様エピソード（MELAS）症候群の2つの臨床症候群に関連する臨床表現型を引き起こす可能性があります[29]。 さらに、mtDNA変異に関連するミトコンドリア症候群のいくつかの臨床的特徴には、ミトコンドリア遺伝の母体パターンによる母体の家族歴が含まれます。 コンセンサスヒト配列の利用可能性によるミトコンドリアゲノム配列決定の分析の単純さは、遺伝の観点からmtDNA障害を認識するのに役立つ可能性があります。 ミトコンドリア機能障害に関連する他のmtDNA変異は、老化プロセスによって生涯にわたって獲得されます。 これらの後天的なmtDNA変異は、糖尿病などの加齢性疾患に関連していることがよくあります。 したがって、基本的なミトコンドリア遺伝学の理解の進歩は、後天的なmtDNA変異の同定を通じて、遺伝性ミトコンドリア変異と疾患表現型との関係を分析するための重要なツールと見なされます[30,31]。さらに、ミトコンドリア機能障害は病原性によって引き起こされる可能性がありますmtDNA複製酵素をコードするもの、ミトコンドリアヌクレオチドプールの維持に機能するタンパク質、ミトコンドリア融合に関与するタンパク質など、mtDNAの維持に関連する核遺伝子の変異体（図1に示す）[32]。 その上、老化プロセスはミトコンドリア生合成（融合と核分裂）の減少に関連しており、マイトファジーとして特徴づけられる機能不全のミトコンドリアを排除する重要なプロセスにも関連しています[20]。 さらに、mtDNA変異の発生率と頻度は年齢とともに著しく増加し、細胞老化に寄与します[33]。

上記のように、ミトコンドリアの機能障害は、さまざまな臨床的特徴と遺伝的病因の観点から、さまざまな非常に不均一な疾患に関連しています。 したがって、ミトコンドリア機能障害に関連する分子メカニズムの分析および/または解明は、診断およびさらなる臨床管理の課題を表す可能性があります[34]。 最後に、ミトコンドリア機能障害は、悪性腫瘍、CVD、神経変性など、ミトコンドリア病として知られる多くの病気の特徴です。 したがって、ミトコンドリア病のメカニズムを標的とする新しい治療法を見つけることが不可欠です。

2.1。Mitochondiopatiesは癌の発生に関与しています

ミトコンドリアは、アポトーシス経路とワールブルク表現型のメカニズム、密接に関連しているプロセスにおいて不可欠な機能を持っています癌。 ミトコンドリアは、ミトコンドリア外膜透過性、シトクロムc放出、アポトソーム形成、カスパーゼ活性化、および細胞死に関連するアポトーシス細胞死の内因性経路において重要な役割を果たします[35]。 アポトーシスの回避は、ヒトの癌の発生の特徴です。 癌細胞は、ミトコンドリアのアポトーシスの阻害を介した抗アポトーシスおよび生存促進シグナル伝達の活性化を含む、いくつかの生存戦略を活用します。 したがって、内因性（ミトコンドリア）アポトーシス経路は、抗癌戦略の有望な標的を表します[36]。

1956年、オットーワールブルクは、癌細胞が急速な増殖を維持するプロセスについて説明しました。 ワールブルク効果として知られるこのプロセスは、正常酸素状態下でもグルコース取り込みと乳酸分泌の増加（嫌気的解糖）を特徴とし、ミトコンドリア呼吸の欠陥が腫瘍形成を促進する可能性があることを示唆しています[37,38]。 哺乳類では、PKL、PKR、PKM1、PKM2などのプロテインキナーゼ（PK）の調節により、癌細胞のワールブルク効果が増強されます[39]。 さらに、mtDNAの枯渇は、乳がん、腎臓がん、前立腺がん、その他のがんのミトコンドリア機能の変化を引き起こし、加齢性疾患は、腫瘍形成におけるミトコンドリアの役割を強調しています[40-43]。 さらに、コハク酸デヒドロゲナーゼ（SDH）、フマル酸ヒドラターゼ（FH）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1（IDH1）および2（IDH2）など、クレブス回路酵素のさまざまな変異が癌細胞で報告されています[44]。 SDH変異は、ミトコンドリアの融合と核分裂、マイトファジー、およびOXPHOSを変化させる可能性のある低酸素経路の活性化に関連しています。 さらに、FHおよびIDH変異は細胞分化の抑制を介して腫瘍の開始を引き起こし、IDH1およびDH2変異は癌細胞のエネルギーシフトを引き起こします[45,46]。 前述のクレブス回路酵素の異常は、2-ヒドロキシグルタル酸とクエン酸、脂肪酸酸化の増加、上皮間葉転換（EMT）誘導などの1つの代謝物の生成を通じて発がんを促進します[47]。

さらに、mtDNA、特にOXPHOSおよびレドックス調節と密接に関連する複合体I、IⅢ、IV、およびVの遺伝子の変異が、子宮内膜、頸部、乳房、および上皮の卵巣癌細胞で観察されました[44,46,48 ]。 具体的には、複合体Iの変異は、より高い-ケトグルタル酸/コハク酸比と関連しており、低酸素誘導因子1（HIF1）の不安定化を通じて腫瘍形成を促進します[49]。 mtDNAの変異はミトコンドリア機能障害と癌発生の可能性をもたらしますが、これらの変異は逆行性シグナル伝達を介して核遺伝子発現にも影響を及ぼします[44]。

2.2。 心血管疾患におけるミトコンドリア機能障害

CVDは世界的な死亡率と罹患率の主な原因です[50]。 ミトコンドリアは、心臓の恒常性において極めて重要な役割を果たしています。 ミトコンドリアの形態は心筋細胞の変化に反応します[51]。 心臓に優先的に影響を与えるミトコンドリア病は、OXPHOSやETCの破壊などのミトコンドリア機能障害に関連しています[52]。 ミトコンドリアオルガネラの構造的および機能的変化は、虚血性心筋症、心不全、および脳卒中を引き起こします[53]。

さらに、ミトコンドリア融合、分裂、生合成、およびマイトファジーを含むミトコンドリアダイナミクスの混乱は、糖尿病性心筋症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流による損傷、心肥大、および代償不全心不全などのCVDの発症および進行につながる[54]。 ミトコンドリア転写因子A（TFAM）、mtDNAポリメラーゼ（POLG）、PEO1（Twinkle）など、mtDNAの維持と複製を制御するいくつかの核遺伝子は、CVDで変化します【55】。 さらに、mtDNA遺伝子発現を調節不全にするmtDNA変異は、脳卒中と心筋梗塞の病因を促進します[56]。 さらに、低酸素症は細胞メカニズムの変化を引き起こし、酸化ストレスとそれに続くミトコンドリア機能障害を引き起こします[57]。

In patients with atherosclerosis and associated CVDs dysfunctional mitochondria affect cellular respiration and energy production and also act as dangerous ROS generators leading to the induction of apoptosis [58]. The accumulation of ROS and RNS in the heart by dysfunctional mitochondria is associated with several CVDs, including cardiomyopathies and heart failure [59,60]. Interestingly, ROS production caused by TFAM dysfunction is related to mtDNA damage and consequent cardiomyocyte cell cycle arrest resulting in lethal cardiomyopathy [61]. Moreover, the prognosis of cardiomyopathy is poor in children with mitochondrial diseases, especially those with mtDNA defects, including the m.3243A>G mutation in mitochondrially encoded tRNA-Leu(UUA/G)1(MT-TL1), the m.13513G>A mutation in mitochondrially encoded NADH: Ubiquinone oxidoreductase core subunit 5(MT-ND5), the m.8528T>Cmutation in the overlapping region of mitochondrially encoded ATP synthase membrane subunits 6(MT-ATP6) and 8(MT-ATP8), the m.3302A>G mutation in MT-ND1, the m.1644G>ミトコンドリアにコードされたtRNAバリン（MT-TV）の突然変異、およびBolAファミリーメンバー3（BOLA3）とタファジンTAZの病原性突然変異。 ミトコンドリア変異が言及されている子供は、心筋症および関連する死亡のリスクが高くなります。 したがって、ミトコンドリア機能障害の詳細な表現型を用いた遺伝子解析は、心筋症の予後に役立つ可能性があります[62]。 さらに、いくつかの核遺伝子変異は、ミトコンドリア呼吸鎖とその構成要素に直接影響を与える可能性があります。 複合体I（NDuFS1、NDuFS2、NDUFS3）、複合体IV（​​SURF1、SCO1、SCO2、COX10、COX15）、複合体V（ATP12、TMEM70）、ミトコンドリア翻訳（TACO1、EFG1）、およびカルジオリピン生合成（TAZ）の遺伝子の変化）心筋症に関連しています[59]。 さらに、筋原線維間ミトコンドリアは、長くて密な細胞小器官と収縮性筋フィラメントのよく組織化されたネットワークを表しています。 心不全では、筋原線維間ミトコンドリアと筋形質網状組織との間の物理的および化学的相互作用の障害が心筋細胞の収縮性を低下させ、細胞死を誘発します[63]。 さらに、心不全は、ミトコンドリアのカルシウム過負荷、より高いROS放出、およびATP産生の低下を特徴とする可能性があります[64]。 心不全の間、カルシウムの過負荷は一般的にミトコンドリアの分裂と機能不全を増加させます。 その後、これらのプロセスは、左心室を満たし、体の要求に一致するように血液を排出する能力の低下を特徴とする心臓の活動の低下につながります。 心臓のこの代謝要求は、心拍数、心筋変力状態、および心筋壁張力の変化に関連している可能性があり、これらは結論として心臓損傷を促進します。 カルシウムの蓄積は、ミトコンドリアのエネルギー（ATP産生）の低下にも関連しており、細胞に損傷を与えるROSの生成とアポトーシスの誘導に関連するETCとOXPHOSの負の変化につながります[65]。 さらに、カルジオリピンは、ETCの活動に必要なミトコンドリア内膜の重要なミトコンドリアリン脂質です。 カルジオリピンの喪失は、カルジオリピンの過酸化とシトクロムcの放出の破壊に関連するROS産生を引き起こし、心筋細胞のアポトーシスを引き起こします。 心不全では、この悪循環がミトコンドリアの機能障害とそれに続く心筋細胞の死につながります[66]。

2.3。 神経変性におけるミトコンドリア病

正常なミトコンドリアのダイナミクスは、高度に分極したニューロンの極性を維持するために重要です[67,68]。 脳障害（神経変性）および損傷（神経毒性および虚血）における神経細胞死は、ミトコンドリアの恒常性および/または機能のさまざまな変化に関連しており、これには、交通、品質管理、代謝回転、生体エネルギー論、電子伝達、およびシグナル伝達が含まれます[69]。 ニューロンは、他の細胞タイプよりもエネルギー需要を満たすためにOXPHOSに依存しています[70]。 神経変性疾患はまた、ETCおよびATP産生効率を低下させ、ROS産生を増加させる可能性のあるmtDNA変異の段階的な蓄積を特徴としています[71]。 より高いROSレベルは、細胞死につながる「悪循環」でさらにmtDNA突然変異を引き起こす可能性があります[72]。 さらに、微小管関連タンパク質タウ（タウ）の異常は、アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）、ピック病などのさまざまな神経変性疾患で観察されました[73]。 ミトコンドリア機能障害は、ADのタウ病理と密接に関連しています。 過剰リン酸化および凝集したタウの過剰発現は、軸索輸送を損傷し、ミトコンドリアの異常な分布を引き起こすことが示唆されています[74]。

ミトコンドリアの機能障害と酸化ストレスは、2つの最も一般的な加齢性神経変性疾患であるADとPDに寄与します[71]。 老人性痴呆の一形態であるADは、老化中に損傷したミトコンドリアが蓄積することを特徴としています。 アミロイドペプチド（A）プラークの細胞外沈着および神経原線維変化（NFI）の細胞内形成は、AD患者の大脳皮質で発生します[75]。 ADでは、過剰リン酸化されたpTauを含むAのオリゴマーは、シナプス機能の喪失と認知障害を引き起こします[76,77]。 アミロイド前駆体タンパク質（APP）、プレセニリン1（PSEN1）および2（PSEN2）、アポリポタンパク質E（APOE4）をコードする遺伝子の変異など、ミトコンドリア機能に密接に関連するいくつかの変異がADの発症につながります。 ミトコンドリアAPPのさまざまなミスセンス変異または欠失変異は、ADの遺伝型を引き起こします[73]。 APP変異に加えて、PSENIおよびPSEN2の変異が早期発症型家族性アルツハイマー病で観察されます[78]。 さらに、ADの病因に対するAPOE4の寄与は、APOE4-を介したAの凝集とクリアランスの変化に関連しています。 APOE4変異は、遅発性散発性ADの主要な遺伝的危険因子の1つを構成します[79]。

さらに、PDの病理学的特徴には、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失、およびレビー小体として知られる細胞質内封入体における誤って折りたたまれたα-シヌクレイン（c-syn）の存在が含まれます[80]。 PDは、生体エネルギーおよび転写の欠陥、ダイナミクス（融合または核分裂）、サイズ、形態、人身売買、輸送、および運動の変化を含む、さまざまなミトコンドリア機能障害から発生します。 間違いなく、mtDNA、核DNA、およびミトコンドリアタンパク質の変異はPD[81]に詳しく説明されています。 したがって、E3ユビキチンリガーゼ（Parkin）、c-syn、酸化ストレスに関与するパーキン関連タンパク質（DJ1）、ユビキチンカルボキシ末端ヒドロラーゼL1（UCHL1）、オーキシリン（DNAJC6）、推定セリン-スレオニンキナーゼの変異または障害（PINKT）、シナプトジャニン1（SYN1）、セリンペプチダーゼ2（HTRA2）、およびエンドフィリンA1（SH3GL2）は、いくつかのミトコンドリア機能を破壊し、PDの発症を引き起こす可能性があります[12]。

3.フラボノイドの分類と機能

フラボノイドは、重要な種類の天然物質です。 すべてのフラボノイドは、生物活性のある二次代謝産物として植物で合成され、15-炭素フェニルプロパノイド鎖（C 6- C 3- C6システム）からなる基本的なフラバン骨格を含みます。 2つのフェニル環と複素環式ピラン環の結合[82,83]。 フラボノイドは、イソフラボノイド、フラバノン、フラバノール、フラバノール、フラボン、アントシアニジンの6つの主要なグループに分類できます[84]。 フラボノイドの追加のマイナークラスには、カルコン、ジヒドロカルコンが含まれ、オーロンはマイナーフラボノイドに分類されます[85、86]。 さらに、フラボノイドは植物性食品に豊富に含まれているため、果物、野菜、ナッツ、種子、穀物、樹皮、根、茎、花、お茶、ワインを通じて消費されます[84]。 一般的な化学構造[83]と6つの主要なフラボノイドクラス[87,88]の主要な代表例を図2に示します。

フラボノイドには、抗酸化作用、フリーラジカル捕捉作用、肝保護作用、心臓保護作用、抗炎症作用、免疫調節作用、抗血管新生作用、抗ウイルス作用、抗癌作用、抗うつ作用など、多くの有益な特性があります[82、89-91]。 さまざまなフラボノイド（ビテキシン、バイカリン）や、クルクミン（ジアリールヘプタノイド）、リコピン（カロチン）、ジンセノサイド（トリテルペン）などの他の植物化学物質は、虚血性損傷に対して神経保護効果があります[92]。 さらに、フラボノイドはいくつかの重要なミトコンドリア酵素経路を調節することができます[93]。 フラボノイドの化学構造に関連する酸化還元ポテンシャルにより、これらの化合物は、ヒドロキシル、スーパーオキシド、アルコキシル、アルキルペルオキシル、および一酸化窒素ラジカルを含むROSを熱力学的に除去することができます[94]。 一方、レドックスの酸化反応性副産物とフラボノイドの除去メカニズムは、これらの化合物を化学的に不安定化します[95]。 特に、フラボノイドの酸化還元特性は、細胞の状態、投与量、治療時間、実験モデル、腫瘍形成状態、およびその他の要因によって異なります。 環境要因やストレッサーの発生などの特定の細胞条件下では、抗酸化剤は酸化促進剤としても機能する可能性があります。 ルテオリンやフィセチンなどのフラボノイドの酸化促進活性は、遷移金属によって触媒される自動酸化を受けてスーパーオキシドアニオンを生成する能力によって特徴付けることができます[96,97]。 酸化促進状態の決定には、グルタチオン（GSH）からGSSG、NADPHからNAPD-、NADHからNAD-などのさまざまな還元剤-酸化剤マーカーを評価することが重要です[98]。 フラボノイドの酸化促進特性は、脂質、タンパク質、DNAなどのさまざまな生体分子との反応を通じて酸化的損傷を引き起こす可能性があります[99,100]。

フラボノイドは、水溶性が低いため、一般に経口バイオアベイラビリティが低くなります。 それらの供給源の組成もまたそれらの生物学的利用能に影響を与える可能性があります。 したがって、腸内細菌叢はフラボノイドの吸収と代謝に重要です[101]。 アントシアニジンとプロアントシアニジンはバイオアベイラビリティが最も低く、ケルセチングルコシド、カテキン、フラバノン、イソフラボン、没食子酸が最も高くなります[102]。 これは、バイオアベイラビリティを高め、臨床実施を容易にするために、バイオテクノロジーの観点から考慮しなければならない問題です。

フラボノイドは午後3時の枠組みに貴重な貢献をします。 午後3時の役割は、費用効果の高い対象を絞った予防と医療サービスのパーソナライズによる予測分析アプローチを導入することです。 リスクの高い個人を対象とした素因と早期診断、個別の患者プロファイリング、および患者の層別化により、さまざまな疾患の治療戦略が大幅に改善される可能性があります[12]。 上記の制限にもかかわらず、フラボノイドは、長期投与中の副作用が最小限で、環境に優しく費用効果の高い物質です。 フラボノイドの健康に有益な効果は、予測的アプローチ、的を絞った予防、医療サービスの個別化など、予防および治療戦略にプラスの影響を与える可能性のある午後3時の概念に有望です。たとえば、転移の開始を阻害する可能性のあるフラボノイドの抗がん効果やリスクの高い個人に広がる[86]。