パート2：天然および合成カルコンの抗癌活性

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3.抗がん作用

カルコン誘導体は、アロマターゼ、ATP結合カセットサブファミリーGメンバー2（ABCG2）、乳癌耐性タンパク質（BCRP）、活性化核B細胞成長因子（NF-kB）、血管内皮成長因子（VEGF）、チロシンキナーゼ受容体（表皮成長因子受容体（EGFR）および間葉上皮移行因子（MET）、感受性および治療抵抗性の癌においてinvitroおよびinvivoで重要な活性を示す[161,162]。カルコンの抗増殖活性の重要なメカニズムは阻害であるチューブリンとこれらの化合物の微小管の集合への干渉、有糸分裂と細胞複製の過程で細胞の形状と機能を維持するために不可欠な要素カルコンは細胞サイクルをブロックし、誘導しますアポトーシス。 カルコン分子にトリメトキシフェニル残基が存在することは、マイケル型付加反応を介してチューブリンのシステイン残基と相互作用する能力を持つこれらの化合物の不可逆的な有糸分裂阻害活性に有利です[163]。 さらに、カルコンのトリメトキシフェニル残基をキノリンまたはキナゾリンで置き換えることは、抗チューブリン活性に有利である。 これらの複素環式カルコンは、残りのCys241と水素結合を形成し、コルヒチン結合部位に強く結合します（コンブレタスタチンA -4、図7と同様）[164,165]。

3.1。 抗がん作用のある天然カルコン3.1.1。リコカルコン（AD）

カンゾウのいくつかの種の根と根茎は、胃潰瘍、喘息、および炎症の治療のための伝統医学で使用されています。 甘草から600以上の化合物が分離されており、主な生物学的有効成分はサポニンとフラボノイド。 フラボノイドの中で、一連のレトロカルコン、リコカルコンA、B、C、D、E、G、および図式化が特定されました。 甘草活性化合物の生物学的効果に関する多くの研究がありますが、最も重要なのは抗炎症薬、抗菌、抗酸化、抗潰瘍、細胞保護、および細胞毒性の特性[166,167]。

3.1.2。 リコカルコンA

Licochalcone A（LA、表S1、およびS2、化合物1）は、Glycyrrhiza urakensis、G.glabra、およびG.inflata（マメ科）から分離されたフラボノイドです。 それは持っています抗腫瘍、抗炎症、抗菌、抗寄生虫、抗肥満、抗酸化、および抗骨粗鬆症の特性、抗がん剤LAの効果は、胃癌細胞BCG -823、HepG2、OVCAR -3、SK-OV -3（卵巣癌細胞）MCF{{を含むさまざまな種類の癌細胞で実証されています。 5}}、およびA549[168-171]。 研究によると、LAはU87神経膠腫細胞、鼻咽頭癌細胞、上皮性卵巣癌細胞、および膀胱癌細胞のアポトーシスを誘導します。 カルコンには、オートファジーを増加させ、乳がん細胞の細胞周期を遮断する能力もあります。 さらに、乳がんの特定のタンパク質1を抑制することによってアポトーシスを誘導します[172]。 LAは胚性肺線維芽細胞に対する細胞毒性が低い。 さらに、腫瘍の成長を抑制し、シスプラチンによって誘発される毒性を弱める能力があります[173]。 フラボノイドが抗がん剤として作用するメカニズムには、胃がんにおけるヘキソキナーゼ-2-を介した腫瘍糖分解の抑制によるAkt活性の阻害、メタロプロテイナーゼ2発現のダウンレギュレーション、口腔がん細胞におけるアポトーシスの誘導、miRの容量の増加{{16}が含まれます。 } pは、小胞体にストレスを誘発し、ヒト肺細胞にアポトーシスを誘発し、PI3K / Akt / mTorの活性化を低下させ、乳がんのオートファジーを低下させ、細胞サイクルのG2 / M期を遮断し、MEK/ERKandによる細胞浸潤を抑制します。ヒト神経膠腫細胞におけるADAM9シグナル伝達経路、およびヒト肝細胞におけるカスパーゼ依存性アポトーシスの誘導[174]。 LAが強力な細胞毒性効果を示す別のメカニズムは、ROS誘導アポトーシスです。 たとえば、カルコンは酸化ストレスを誘発し、その結果、ミトコンドリア依存性経路を介して、小胞体に酸化プロセスを誘発することにより、T24細胞（ヒト膀胱癌に由来する細胞株）のアポトーシスを誘発します[175]。 LAの細胞毒性と遺伝子毒性に関する別の研究がBortolottoらによって開発されました。 LAをトランスカルコンと比較しました（表S1およびS2、化合物2）。 MCF -7および3T3（胚性線維芽細胞株）に対する天然カルコン（LAおよびトランスカルコン）の細胞毒性を24時間および48時間で測定しました。 結果は、48時間の処理後に顕著な細胞毒性活性を示しています。 細胞毒性MTT（3- [4、5-ジメチルチアゾール-2-イル] -2、5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド）アッセイは、MCF{に対して用量依存的な反応を示しました。 {45}}トランスカルコンとLAで処理された細胞。 分析した化合物の場合、遺伝子毒性は3T3細胞と比較してMCF-7細胞の方が優れていることがわかりました。 DNAの歪みは免疫系破壊された細胞を排除するために活性化する。 しかし、免疫系を活性化して分解されたDNA細胞を減らすことは、慢性的な炎症過程の一因となります。 さらに、分解されたDNAに対する細胞応答は、内因性アポトーシス経路を誘導することによって修正することができます。 G1期は、DNA複製に先行する状態であり、細胞の状態（代謝、シグナル伝達、細胞サイズ）などの要因が細胞周期の進行に影響を及ぼし、細胞内でDNAを再構築したり、アポトーシスのプロセスを開始したりします。LAのIC50 60.46uMです。 トランスカルコンは、G1期に細胞周期の遮断を誘発し、細胞アポトーシスを強化します。 LAおよびトランスカルコンによる治療は、ミトコンドリア経路を介してアポトーシスを誘導することが提案されています。これは、タンパク質アポトーシスのプロテアーゼ活性化因子1やBclに関連するタンパク質Xなど、この経路の重要な遺伝子の誘導が24時間後に発生することを考慮したものです{{ 9}}。 MCF -7細胞株はカスパーゼ3欠損症であることが知られていますが、ある研究では、これらのカルコンで処理すると、2つのフラグメントへの切断が指標となるポリメラーゼであるポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）の切断が誘導されることが示されました。アポトーシスの。 抑圧

実験的PCR分析におけるLAおよびトランスカルコンによるBcl-2遺伝子の分析は、タンパク質レベルで、MCF-7細胞への用量依存的投与および内因性経路媒介を示した。 サイクリンD1は、カルコンの存在下でMCF-7細胞株で抑制されるもう1つのタンパク質です。 このタンパク質は、G1期からS期への進行に不可欠であり、乳がんを含む一部のがんの重要なバイオマーカーです。 これらの理由から、サイクリンD1の分解は、新しい抗腫瘍剤を同定するための魅力的な標的であり、細胞周期の遮断と相関しています[176]。

Quietal。 また、invitroでの肺がん細胞に対するLAの影響を調べました。 フラボノイド治療は、A549およびH460細胞（ヒト非小細胞肺癌）の生存率を大幅に低下させました。この変化は、用量の影響を強く受けます。合計40μMのリコカルコンは、肺癌細胞の増殖を45-80パーセント抑制します。さらに、この化合物は、正常なヒト肺上皮細胞に対して低い細胞毒性を示します。LAによる肺がん細胞増殖の阻害メカニズムの1つが細胞サイクル遮断であるかどうかを強調するために、細胞株を異なる方法で処理しました。化合物の濃度を16時間測定した後、フローサイトメトリーで細胞サイクルを分析しました。結果は、用量に応じて、カルコンがA549細胞とH460細胞のG2 / M期を遮断することを示しています。その後、LAinがアポトーシスを誘導する役割をアネキシンを使用して評価しました。 /ヨウ化プロピジウム比色法結果は、LA治療群にアポトーシス細胞の蓄積があり、それは使用される濃度に依存することを示しています。さらに、タンパク質のレベルは関連しています アポトーシスを伴うものをウエスタンブロット法で調べた。 切断されたPARPおよび切断されたカスパーゼ3のレベルは上昇し、プレカスパーゼ3抗アポトーシスタンパク質、PARP、Bcl-xL、およびBcl-2はカルコン処理の20時間後に減少します。 これらの結果は、LA誘導アポトーシスがPARP /Bcl-2経路に関連していることを示唆しています[177]。 分子モデルは、LAがEGFRのATP結合ポケットにドッキングしていることを示しました。これには、エクソン19欠失変異、L858R単一部位変異、L858R / T790M二重変異、および野生型が含まれます。 L858R / 790M変異では、LAはカチオン-II相互作用を介してLys745と相互作用する能力を持っています。 Met793、Lvs745、およびAsp855のWTEGFRとリコカルコンの間に水素結合が形成されます。エクソン19の欠失には、リコカルコンとの相互作用が発生すると考えられるポケットの形状を変更し、Met793、Thr790、およびGlu762と水素結合を形成する機能があります。 。 LAのインシリコ分析によって得られたデータは、さまざまなタイプの変異に対する新しい選択的EGFR阻害剤を特定するための重要なポイントです[178]。

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3.1.3。 リコカルコーネB

抗がん剤リコカルコーンB（LB、表S1、およびS2、化合物3）の効果は、膀胱がんT24およびEJのヒト細胞、口腔がん細胞HN22およびHSC4、MCF -7、A375を含むさまざまな細胞株での分析によって実証されました。 （ヒトメラノーマ細胞株）、およびA431（扁平上皮癌）。 研究によると、LBは癌細胞の増殖に影響を与え、転移の形成を阻害し、細胞周期を遮断し、アポトーシスを誘導することが示されています[161]。 Kangらは、LBがヒト黒色腫および扁平上皮癌の細胞にアポトーシスを誘導する分子メカニズムを調査しました。 リコカルコンは、内因性経路と外因性経路の両方によって、A375およびA431細胞のアポトーシスを誘導することが示されています。 トリパンブルー染色でカルコンの抗増殖効果をテストした場合、LBは細胞生存率の有意な減少を誘発することが観察されました。この減少は濃度と相関しています。LBの添加後、細胞特性の有意な変化が観察されました。細胞の収縮、細胞膜の破裂、および断片化された核細胞の割合の増加。 プレG1-期の細胞とアポトーシス細胞の割合の増加も認められました[38]。 別の研究では、HepG 2-タイプの癌細胞株の場合、LBはG2 / M期の細胞周期を有意にブロックし、膀胱および乳房腫瘍細胞の場合、化合物はS期をブロックすることが示されました[179]。 Songらは、JAK2-型食道癌扁平上皮細胞の増殖に対するLBの抑制効果を強調しました。 ドッキング研究は、バインディングモードを予測するために使用されたAutodockVinaソフトウェアを使用して実行されました。 阻害の可能性があるJAK2受容体の構造は、Protein Data Bank（PDBエントリー2B7A、残基840-1。132）で入手できます。 IAK2は重要な役割を果たし、サイトカインシグナル伝達の細胞内メディエーターであり、JAKファミリーのチロシンキナーゼタンパク質です。 ATPは強く結合します

チロシンキナーゼの触媒ドメインのマグネシウムイオン。 ドッキングパラメータでは、調査対象のスペースのサイズに、残基855-863と822で特徴付けられるATP結合部位が含まれます。ここで、ATPはさまざまな潜在的なJAK2阻害剤を使用して計算されました。 行われた予測では、LBリガンドはMarvinSketchソフトウェアで作成されました。 ドッキング後、類似した親和性を持つ、考えられる最良の3つの結合バリアントが収集されました。 予測の結論は、LBとJAK2のATP結合ポケットとの相互作用に関して好ましいものでした[180,181]。

3.1.4。リコカルコンC

リコカルコンC（LC、表S1、およびS2、化合物4）は、単球細胞株の炎症反応を低下させることが知られています。 これは、iNOS発現の低下と、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、およびグルタチオンペルオキシダーゼの抗酸化ネットワーク活性の回復によるものです。 Kwaketal。 ROS、c-Jun NH2ターミナルキナーゼ（INK）、およびp38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）の関係を説明するための研究を実施し、KYSE30およびKYSE450食道癌細胞株のアポトーシス誘導におけるLCの影響を確立しました。 以前の研究では、A549、MCF -7、およびT24細胞株の増殖を阻害する24時間後のLC処理（45 ug / mL）のIC50値が決定されています。 3つの細胞株で40、47、68％の阻害が得られました。 Kwaketal。 食道癌細胞増殖の用量および時間依存性のinvitro阻害を得た。 分析された5つの細胞型から、共通の遺伝的サポートを持つKYSE30とKYSE450は、LC処理に対して同様の応答を示しました。 軟寒天における足場非依存性増殖の分析では、結果は、KYSE30およびKYSE450細胞がコロニーを形成する能力の有意な低下を示しています。 濃度に応じて、カルコンは両方の細胞株でアポトーシスを誘導しました。 この化合物はまた、p24およびp27（細胞周期のG1期およびS期における負の移行調節因子）の上方調節を誘導し、下流のサイクリンDを調節しました。LCはまた、KYSE30およびKYSE450細胞におけるROS生成を増加させました。 ROSはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路を活性化し、誘導します細胞アポトーシス。 さらに、この化合物は、JNK、c-Jun、およびp38のリン酸化のレベルを増加させ、アポトーシス経路を活性化しました[182]。 Songらによるドッキング研究と同様です。 LB [180]については、Ohetal。はLCとヒトJAK2細胞間の結合相互作用を強調しています。 ドッキングシミュレーションは、AutodockVinaを使用して実行されました。 ドッキング研究を開始するために、X線実験によって解決されたJAK2受容体の構造が、Protein Data Bank（PDBエントリー2B7A）から取得されました。 LCリガンドの構造は、Marvin Sketchソフトウェアによってモデル化され、Chimeraソフトウェアによって最適化されました。 JAK2の触媒部位は、ヒンジ領域（残基929-935）、DFGloop（残基994-996）、およびPloop（残基858-865）と相関していました。 ループ状のヒンジ領域はATPの認識に不可欠であり、物質と水素結合を形成します。 DFGloopは、3つのアミノ酸（アスパラギン酸、フェニルアラニン、およびグリシン）を含み、触媒的リン酸化に必要な金属の結合に関連しています。 Ploopは、リガンドとの相互作用を安定化および形成するのに役立ちます。 見てわかるように、可能な結合の予測は、3つの機能的な場所で行われました。 ドッキングの研究は、LCがJAK2へのATP結合部位と相互作用することを示し、JAK2がその直接の標的であることを示しました。 カルコンはまた、p-JAK2のATPポケットに結合することによってJAK2の自己リン酸化を抑制しました[183,184]。

3.1.5。 リコカルコーネD

Licochalcone D（LD、表S1、およびS2、化合物5）は、Glycyrrhizainflataから分離された活性フラボノイドです。 感受性およびゲフィチニブ耐性のヒト細胞を使用して、肺がん細胞の2つの標的（EGFRおよびMET）による細胞増殖を阻害するLDの能力を評価するための研究が行われました。 カルコンのEGFRおよびMETへの直接結合を理解するために、ゲフィチニブ感受性細胞株（HCC827）およびゲフィチニブ耐性細胞株（HCC827GR）を使用しました。 評価の結果は、フラボノイドが2つの受容体に結合し、ATPの競合的阻害剤としてのEGFRおよびMETキナーゼの活性を抑制することを示しています。 EGFR複合体では、カルコンは、DFGループのAsp855の主点と横方向の角としてMet793によって形成された2つの水素結合を持っています。4-疎水性-3-（3-メチルしかし{{13} }エニル）フェニル基と3、4-ジヒドロキシ-2-メトキシフェニル基は同じ平面に固定され、Pループの疎水性残基Leu718、Val726、Ala743とLeu844の間でブロックされます。ケト

カルコンのグループは、Met1160と水素結合を形成します。 Tyr1159を要点とし、Ploopのle1084、Vall092、Ala1108、Lys1110も同様にキャップで覆われていました。 ルイスはまた、Met1160の要点の側方疎水性鎖と下部ATPポケットのLeu1140、Met1211、およびAla1221によって強力にサポートされています。EGFR結合位置はMET結合位置によく似ており、水素結合と疎水性相互作用を形成します。 カルコンは、2つの受容体の結合領域に同じように位置しています。 複合体の安定化は、疎水性相互作用によって高めることができます。 予測された結果は実験データと比較され、フラボノイドが2つの受容体を競合的に阻害することを示しています[185]。

3.1.6。 キサントフモール

プレニルカルコンは、その構造的多様性により、抗炎症作用、抗癌作用、抗変異原作用など、さまざまな生物学的特性を持っています[186]。 研究によると、プレニル基を持つ天然カルコンは、p53に干渉する可能性があります。 たとえば、A549細胞をプレニルカルコンキサントフモール（XN、表S1、およびS2、化合物6）で処理すると、アポトーシス細胞死が誘導され、G1期の細胞周期がブロックされます。 これらの活動は、細胞周期からのp53とp21のアップレギュレーション、およびサイクリンD1のダウンレギュレーションによるものです。 アポトーシスは、カスパーゼ3の活性化によって誘導されます[187]。

XN（（3'-（3、3-ジメチルアリル）-2'、A'、4-トリヒドロキシ-6'メトキシカルコン）は、最も豊富なプレニル化フラボノイド（{{7 }}。1-1乾燥重量パーセント）女性のホップ花序（Humulus lupulus）[180]。XNは、プレニル化の主要な食物源であるビールの成分でもあります。フラボノイド、0 .96 mg / Lを超える濃度で存在します。その独特の生物学的活性と健康への好ましい影響のために、プレニルカルコンは最近広く研究されています[188]。 この化合物は、治療上の安全性と、抗癌、抗糖尿病、抗炎症、抗酸化、および抗菌特性を含むさまざまな生物活性を持っています。 近年、肺癌、肝細胞癌、乳癌、白血病、前立腺癌、膵臓癌、結腸癌、膵臓癌、および神経膠芽細胞癌におけるXNの広範囲の抗癌活性を実証する研究が増えています。 XNへの癌細胞の曝露は、それらの増殖、移動、および浸潤を阻害し、オートファジーを調節します。 カルコンには、アポトーシスを誘導し、細胞周期を遮断する能力もあります[189-193]。 さらに、カルコンはカスパーゼ活性に依存して独立してアポトーシスを誘導し、癌細胞の浸潤と血管新生を阻害します[194]。 その抗炎症、抗酸化、および抗癌特性は、化合物の化学予防効果と相関しています[195]。 プレニルカルコンはまた、8-プレニルナリンゲニンに代謝されます。これは、これまでに知られている最も強力な植物エストロゲンです[196]。

Akt（プロテインキナーゼBまたはPKBとも呼ばれる）は、特定のセリン/スレオニン-プロテインキナーゼであり、細胞シグナル伝達経路の重要なポイントです。 Akt活性は多くの種類の癌で変化し、細胞増殖、アポトーシス、転写、遊走、浸潤などのさまざまな生物学的プロセスに関与しています。 XNがAktに結合する能力を確認するために、SchrodingerSuite2015ソフトウェアを使用してインシリコドッキング研究を実施しました。 水分子が除去され、考慮された水素原子のpHは7でした。ドッキング研究のためにATP結合部位が生成されました。 XNは、LigPrepプログラムを使用して、パラメーターがない場合のドッキング用に準備されました。 その後、AktlおよびAkt2を使用したXNのドッキング研究には、最良の構造表現を取得するために、Glideプログラムで追加の精度を使用する方法を使用したパラメーターがありませんでした。 ドッキング研究の結果は、XNがAkt1のAla230、Glu228、Glu234、およびLys158と、およびAkt2のGlu236、Thr213、およびLvs181と水素結合を形成することを示しています。 異種移植（PDX）モデルは、基礎研究研究を臨床応用に変換するために特定されました。 ドナー患者の生物学的および遺伝的特徴は、PDXモデルによって維持されると考えられています。これは、細胞株ベースのモデルに比べて大きな利点です。 PDXモデルは、バイオマーカーを分析し、臨床試験でXN療法への反応を予測するために使用されました。 プレニルカルコンの化学予防効果をAktレベルに基づいて比較した。 結果は、高レベルのAktを発現する腫瘍モデルでは、XNで治療すると腫瘍の体積と重量が大幅に減少することを示しています[197]。 Guoetal。 胃癌におけるXNの効果をinvitroおよびinvivoで研究し、プレニルカルコンがカスパーゼを活性化し、Bcl -2を調節し、PI3K / Akt/mTORキナーゼに影響を与えることによってアポトーシスを誘導することを示しました。 XNは、濃度依存的に胃がん細胞の生存を阻害します。 細胞株では、フラボノイドはSGC -7901細胞の生存率に最も効果を発揮し、6、8、および10 ug/mLのカルコンでGES-1細胞のこのパラメーターに影響を与えません。 フローサイトメトリー分析から、プレニルカロンが胃癌のアポトーシス細胞の数を有意に増加させることが観察されました。 アポトーシス促進性および抗アポトーシス性タンパク質に対するXNの効果は、ウエスタンブロット分析によって強調されました。 Bcl -2およびBcl-XLタンパク質レベルは、フラボノイド投与後に減少しました。この減少は、投与濃度と相関しています。 XNはBaxおよびBidタンパク質レベルも増加させ、10 uM/mLのカルコンで最高の活性が観察されました。 さらに、切断されたカスパーゼ3および切断されたPARPタンパク質のレベルは、カルコンの存在下で有意に増加しました。 これらの理由から、フラボノイドはアポトーシス促進性および抗アポトーシス性タンパク質のレベルに有利かつ有意に影響を与えると言えます。 合計10uM/ mLのXNは、SGC-7901細胞の有意なアポトーシスを誘導します。 合計8および6uM/ mLのカルコンは、それぞれ34±3パーセントの細胞および23±2パーセントの細胞のアポトーシスを誘導します。 さらに、フラボノイドは、PI3K、Akt、およびmTORのリン酸化を大幅に変更し、p-PTEMのレベルを上げ、p-Akt（Thr308）、p-Akt（Ser473）、およびm-Tor（Ser2448）のレベルを下げます。 結果のデータは、プレニルカルコンがAkt、PTEN、GSK -3、およびmTORレベルに有意な影響を与えないことを示しています。 SGC7901異種移植マウスでの測定は、XN治療が比較的濃度依存的に腫瘍体積を減少させることを示した。 インビボでのPI3K/Aktシグナル伝達の抑制を確認するために、異種造影腫瘍でのリン酸化AktおよびmTOR発現を評価しました。 ヘマトキシリンおよびエオシン切片の病理学的検査は、重大な形態学的異常を明らかにした。 ただし、XNは濃度依存性のリン酸化AktおよびmTORレベルを低下させます。 プレニルカルコン治療は、対照細胞と比較して、細胞増殖を有意に減少させ、腫瘍細胞のアポトーシスを増加させました[198]。

XNは、1 0 umol / Lを超える濃度で、invitroで膵臓癌細胞の増殖を阻害します。 5 umol / L未満の濃度では、カルコンは膵臓癌細胞のNF-kB依存性血管新生活性を阻害します。 この濃度では、WST-1法による膵臓細胞の細胞毒性は観察されませんでした。 しかし、この研究の結論は、XNは、NF-kBの不活性化によって特異的かつ媒介されるVEGFおよびIL -8（インターロイキン）の産生をダウンレギュレーションすることにより、膵臓癌によって誘発される血管新生に影響を与えるというものでした[194]。 XNの抗癌活性を評価し、HepG2細胞株をMTT分析にかけて細胞増殖を測定しました。 プレニルカルコンは、濃度と時間に応じて細胞増殖を抑制しました。 趙ら 細胞株を200μMのXNに1日間曝露することは、100-200μMのカルコンで2-3日間処理する場合と比較して効果が低いことが観察されました。 50 uMのカルコンでは、3日後にHepG2細胞増殖の有意な阻害が観察されました。 同じ研究で、プレニルカルコンがカスパーゼ3活性の有意な増加を引き起こすことが示されました。 さらに、ウエスタンブロット分析により、100-150uMのXNが細胞株でのNF-kBタンパク質の発現を有意に阻害することが示されました。 この分析により、プレニルカルコンがp53タンパク質の発現を増加させる能力を有することも観察され、20uMのXNがBaxシグナル伝達の強化を決定しました。これは時間と相関しています[199]。 XNの安全性プロファイルの研究は、1000 mg/kgの化合物がマウスの重要な臓器の機能と恒常性を変化させないことを示しています。 プレニルカルコンは、T細胞におけるIL -2産生を増加させる能力があり、これは、Theを介した免疫応答を促進する能力を示しています。 XNは-12も禁止します。 これは、転写分子を活性化することにより、免疫系の細胞の分化を間接的に引き起こします。 CytotoxicTリンパ球は、細胞性免疫に不可欠な細胞性エフェクターの一種であり、抗腫瘍免疫学の過程で重要な役割を果たします。 CD8とTの細胞傷害性リンパ球は、invivoで不活性な細胞前駆体であるCTL-Pとして存在します。 この前駆体は、Th1サイトカインの存在下で抗原によって活性化され、成熟した細胞傷害性Tリンパ球に発達します。 CD8 plus / CD25 plusの有意な増加が示され、続いて腫瘍の微気候でTh2からTh1に移行しました。 細胞傷害性Tリンパ球が4T1細胞株のCoCl2によって活性化されると、T細胞のCD8プラス/CD25*比が大幅に増加します。 Th1細胞とTh2細胞の機能は、さまざまなサイトカインの分泌に依存しています。 Th1およびTh2サイ​​トカインに対するXNの影響を調査するために、Zhangetal。 ELISAキットを使用してTh1lおよびTh2-関連サイトカインの血清レベルを測定した。 プレニル誘導体は、Th1サイトカイン発現（IL -2およびIFN-γを含む）を有意に増加させ、Th2サイ​​トカインレベル（IL-4およびIL-10を含む）を減少させることが示されています。 この結論は、Th1とTh2が相互阻害剤であるという事実によって説明されます。 さらに、Th1 / Th2比はフローサイトメトリーによって決定され、XNによって大幅に増加することが示されています。 同様の研究で、さまざまな腫瘍についてこの発見が報告されています。 頸部および頭部の進行性扁平上皮癌の患者は、重症度が低く、Th2サイ​​トカインのレベルが高い患者と比較して、Th1サイトカインのレベルが低くなっています。 併用療法は、腫瘍環境においてTh2からTh1サイトカインへの移行を引き起こします。 研究の結果は、Th1 / Th2サイ​​トカイン比の障害を示しており、この変化はいくつかのタイプの腫瘍で観察され、最も頻繁には癌の末期に見られます。 Thl /'Th2サイ​​トカイン比に対するXNの潜在的なメカニズムを確認するために、Th1およびTh2分化の経路における重要な因子の発現を決定しました。 生理学的に、Th0細胞は比例してTh1細胞とTh2細胞に分化します。 さらに、転写分子4および6の活性化は、Th0細胞をTh1細胞およびTh2細胞に分化させる上で重要な役割を果たします。 T-betとGATA-3も2つの重要な役割を果たします。 強力なTh1アジュバントであるCpG-ODN（オリゴデオキシヌクレオチドを含むシトシン-ホスホロチオエート-グアニン）は、肺がんモデルでT-betと転写分子1および4を活性化することにより、GATA-3の発現と転写分子6の活性化を低下させます。 XNはT-betの発現を増加させ、GATA-3の発現を減少させます。 転写分子4の活性化はXNの存在下で増加しますが、転写分子6の活性化には影響しません。このため、転写分子4の活性化はTh1/Th2サイ​​トカインの調節に積極的な役割を果たしていると言えます。 XNによる比率[200]。

ノッチシグナル伝達経路は、その治療の治療標的である乳がんにおいて重要な役割を果たしています。 それは乳がんの開始と進行に関与しており、この経路の異常な活動はこの病状に関連しています。 γ-セクレターゼ阻害剤および抗デルタ様モノクローナル抗体4によるNotchシグナル伝達経路の阻害は、急性リンパ芽球性白血病および固形腫瘍の治療に有利です。 これらの薬剤のメカニズムには、細胞周期の遮断またはアポトーシス、および血管新生の破壊が含まれます。 Sunetal。 乳がん細胞株に対するXNの治療可能性を調査し、細胞増殖を阻害し、細胞周期を遮断し、invitroでアポトーシスを誘導する能力を強調しました。 インビボでの腫瘍増殖の減少もまた決定された。 さらに、プレニルカルコンがNotchシグナル伝達経路によってヒト乳がん細胞の増殖を阻害する可能性が調査されています。 XNがNotchシグナル伝達経路を標的とするかどうかを決定するために、γ-セクレターゼ阻害剤（DAPT）を対照として使用して、機能化されたNotch1法を使用しました。 この研究の目的は、プレニルカルコンがNotch1のCBF1導入遺伝子への結合活性を低下させる可能性を評価することでした。 XNは、Notch 1経路を阻害することにより、増殖を阻害し、アポトーシスを誘導することが示されています。 さらに、MTT法と光学顕微鏡法により、プレニルカルコンが乳がん細胞株の細胞増殖を阻害することが示されました。 以前の研究では、Notch経路阻害剤は乳がんのもう1つの有罪要素であるEGFR発現の阻害剤でもあることが示されています。 さらに、XNは腫瘍転移に関連するタンパク質に作用し、これらのタンパク質の発現を増加させることによって細胞移動を阻害します。 ある研究では、G 0 / G1期の細胞周期の遮断と、XNによるMCF-7およびMDA-MB-231細胞のアポトーシスの誘導が強調されています[201]。

3.1.7。パンデュレチンA

抗がん剤Boesenbergiapandurateから単離されたシクロヘキサニルカルコンであるpandurateA（PA、表S1、およびS2、化合物7）の活性が研究されています。 この植物は、主要な生物活性分子としてプレニルカルコンおよび他のフラボノイドを含み、これらは、ヒト膵臓細胞株PANC-1に対して優先的な細胞毒性を有すると文献に記載されています。 [2 0 2,2 0 3] PAは、黒色腫、結腸腺癌、および前立腺癌で活性があります。 プロテオミクス分析は、PAがメラノーマ細胞に対して細胞毒性を示し、ミトコンドリアの酸化的リン酸化プロセスの変性に依存し、分泌経路の活性と酸化的プロセスによってアポトーシスが誘導されることを示しています。 この点で、酸化ストレスは、ROSの上昇に対する二次応答としてオートファジーを刺激した結果である可能性があることが示されています[204]。 文献によると、9 ug / mLの濃度のPAは、MCF-7細胞およびHT-29細胞（ヒト結腸癌細胞株）の増殖を完全に阻害します[205]。 カルコンは、メラノーマ、結腸腺癌、および前立腺癌を含むさまざまな細胞型に対して抗癌特性を持っています[204]。 Liuetal。 MCF -7、T47D（ヒト乳がん）、およびMCF -10 A（非腫瘍性乳がん）細胞株に対するカルコンの細胞毒性効果を強調しました。 MCF -7細胞のPAのIC50値は、24時間で15 uM、48時間で11.5μMでした。T47D細胞の場合、IC50は24時間で17.5μM、48時間で14.5μMでした。 PAはMCF-10A細胞の増殖に影響を与えません。 カルコンがGO/G1期のMCF-7細胞で細胞周期遮断を誘発するメカニズムを特定するために、細胞周期における調節タンパク質の調節を評価することを目的としたウエスタンブロット分析を使用しました。 結果は、PA治療がサイクリンD1とCDK4の発現を減少させ、p21Cip1とp27の発現を増加させることを示しており、G0/G1期の遮断を説明しています。 Kaempferia pandurateから単離されたPAは、アンドロゲン非依存性PC -3（前立腺腺癌）細胞およびヒトDU145（ヒト前立腺癌細胞株）細胞で細胞周期遮断を誘導します。 ヌクレオソーム間DNA断片化は、アポトーシスのマーカーです。 低分子量のDNA断片は、水溶液中で細胞を染色することによって抽出されるため、アポトーシス細胞は、DNA含有量が分画された細胞の形でのDNA含有量の頻度ヒストグラムによって識別できます。 サブG1期のMCF-7細胞集団を分析しました。 細胞のG1期含有量は1.17±0.11であり、PA（10、15、および20μM）で処理された細胞では、それぞれ1.84±0.18、2.62±0.21、および4.52±0.28でした。 カルコン処理の増加は、MCF -7系統でのDNA断片化の強化によるものであり、これはサブG1期の細胞集団によって確認された事実です[206]。

癌細胞の浸潤と転移の重要なタンパク質の中で、誘導はマトリックスメタロプロテイナーゼです。 それらは細胞外マトリックスの成分を分解し、細胞の侵入と移動を促進します。 さらに、メタロプロテイナーゼの過剰発現は、上皮間葉転換を誘発する可能性があります。 PAは、メタロプロテイナーゼ2の分泌と活性化を抑制し、内皮細胞の遊走、浸潤、およびヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）細胞の形態形成を阻害します。 さらに、カルコンの亜毒性用量は、肺がん細胞のメタロプロテイナーゼ2をダウンレギュレーションするのに十分です[207]。

3.1.8。 カルダモミン

Campomanesia adamantium（フトモモ科）のカルコンであるカルダモン（CD、表S1、およびS2、化合物8）は、PC -3細胞のDNA断片化を増加させ、NF-kB活性を低下させます。 これらの結果は、前立腺癌の治療におけるカルコンの治療可能性を示しています[20]。 CDは、エプスタインバーウイルスの活性化が関与する最も活性の高い抗腫瘍化合物の1つと見なされています[208]。 CDの抗癌効果は、アポトーシスの誘導、細胞増殖と遊走の阻害、および細胞周期への影響と相関しています。 カルコンには、治療に対する癌細胞の耐性を低下させる能力もあります。 5-フルオロウラシルまたはシスプラチンと組み合わせると、抗腫瘍活性が向上します。 たとえば、CDには、結腸癌細胞の化学療法に対する耐性を有意に阻害し、アポトーシスを誘導し、カスパーゼ3および9を活性化し、Baxタンパク質の発現を促進し、c-mycを有意に阻害し、特定の50およびNF-kBを運ぶ能力があります[209 ]。 Houetal。 5-フルオロウラシル耐性胃癌細胞におけるCDの治療可能性と分子メカニズムを調査しました。 BGC -823 / 5-フルオロウラシルの5-フルオロウラシルに対する感受性は、アポトーシスを増加させ、CDの存在下で細胞周期を遮断することによって確認されました。 カルコンは、Wnt /-カテニンシグナル伝達経路（腫瘍形成に重要な役割を果たす）を抑制することにより、5-フルオロウラシルに対する癌細胞の感受性を高め、Wnt /-カテニン遺伝子の活性化変異は、抗癌療法への耐性と関連しています。 これは、P糖タンパク質、カテニン、およびTCF-4の発現を阻害します。 さらに、CDは-カテニン/ TCF -4複合体の形成を特異的にブロックするため、異常なWnt/-カテニンシグナル伝達を引き起こします[210]。 ベッドルーム他 HepG2細胞に対するCDの抗増殖およびアポトーシス効果を調査しました。 の抑制作用

HepG2細胞増殖のカルコンは72時間後に有意であり、細胞毒性は5-フルオロウラシルの細胞毒性と同様でした。 標準として使用された他の化学療法剤（例えば、ソラフェニブ）について決定された値ははるかに低かった。 さらに、化合物の細胞毒性効果は腫瘍細胞に対して選択的であり、正常細胞に悪影響を与えません。これは、5-フルオロウラシルと比較したCDの利点です。 細胞周期のG1期におけるCDの蓄積は、72時間後に観察され、細胞分裂を防ぐことによるHepG2細胞増殖の阻害を示しています[211]。

CDと5-フルオロウラシルのドッキング比較研究およびBaxBH3との相互作用は、5-フルオロウラシルがCDよりも高い結合エネルギーを持っていることを示しています。 カルコンは3つの水素結合（Phe30、Val50、およびGln52）を形成します。 CDとBclの間の相互作用は、3つの水素結合（Asp15、Gln18、およびSer28）によって実現され、5-フルオロウラシルの場合は4つの結合によって実現されます。 さらに、この相互作用の場合、CDの結合エネルギーは5-フルオロウラシルの場合よりも低くなります。 これは、カルコンの構造にある芳香族残基に起因する可能性があります。これは、アクティブポケットを安定させ、結合エネルギーを低下させる能力を持つII結合に関与しています。 インシリコ研究の結果は、5-フルオロウラシルがCDと比較してカスパーゼ3よりも高い結合エネルギーを持っていることを示しています。CDは、カスパーゼ3（Cys163およびArg64）との相互作用において2つの水素結合を示します。 カルコンはTYR204とII-II結合も持っています。 5-フルオロウラシルの自由結合エネルギーはCDのそれよりも優れています。これは、カルコンの構造内の2つの芳香族残基によるアクティブポケットの安定化によって説明されます[212]。

3.1.9。 ロンチョカルピン

Lonchocarpin（表S1およびS2、化合物9）は、Lonchiocarpussericeusから抽出された天然カルコンです。 このカルコンの細胞毒性効果は、神経芽細胞腫および白血病細胞株で報告されています。 SK-N-SH神経芽細胞腫株で50uMロンコカルピンで処理してから24時間後に、AMPKリン酸化の誘導が起こり、グルコース吸収が増加し、タンパク質合成が阻害されることが知られています。 カルコンには、細胞の生存率を低下させる能力もあります。 結腸直腸癌細胞株HCT116、SW480、およびDLDでは、ロンコカルピンは細胞生存率を20μM低下させます。 研究によると、ロンコカルピンは、アポトーシスに先行するカスパーゼ-3-誘導細胞死によって、invitroでH292肺がん細胞を阻害する能力を持っています。 さらに、ロンコカルピンは、アフリカツメガエルの胚モデルにおいて、インビボでのWnt/-カテニンシグナル伝達を阻害することが観察されています。 同時注入されたWnt8-特異的受容体モデル（SO1234）へのカルコンの注入は、Wnt/-カテニンシグナル伝達受容体遺伝子活性化の82パーセントの抑制をもたらしました[213]。

Chen et al。による研究では、3D-QSAR分析の結果は、疎水性のC -4、C -5、C -11、C -1 /、およびCを示しています。 lonchocarpinでの-2相互作用。 この相互作用により、この化合物の細胞毒性能力が高まり、モデルに23％寄与します。 ロンコカルピンのドッキング研究では、C -4、C -5、C -11、C -1'の疎水性表面を使用して、疎水性3D-QSARモデルと同じ結果が得られました。 、およびBcl-2複合体と相互作用するロンコカルピンのC-2'領域。 Bcl -2タンパク質の疎水性ループは、BaxBH3ペプチドと複合体を形成します。これは、合成ナビトクラックスまたはロンコカルピン化合物によって中断される可能性があります。 これは、Bcl -2ファミリーメンバーの疎水性ループが、H292細胞でのロンコカルピン誘導アポトーシスの標的であり、したがってカスパーゼ3の活性化の標的であることを示しています[214]。

抗癌特性を有する他の天然カルコンは、ブテイン（表S1およびS2化合物10）、イソリキリチゲニン（表S1およびS2、化合物11）、フラボカワイン（表S1およびS2、化合物12）、およびイソババカルコン（表S1およびS2、化合物13）である。 [155]。

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