Part2:NPHS1およびTNFSF15におけるシスタンチェ共通リスクバリアントは、小児ステロイド感受性ネフローゼ症候群と関連している

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議論

現在までに最大のサンプルサイズと複数の大陸集団での複製を持つ現在の日本のGWASは、NPHS1およびTNFSF15領域における一般的な変異を、小児期のSSNSの新しい感受性因子として同定した。19番染色体のGWAS後の解析では、NPHSIリスクハプロタイプが疾患に寄与し得る潜在的な転写機構が同定された。最後に、サンプルサイズが大きいほど、以前に関与していたHLA loci.1のさらなるファインマッピングが可能になりました.1全体として、これらの知見は、小児期のSSNSの遺伝的背景に関する私たちの理解を著しく拡大し、改善しました。その結果、炎症誘発性サイトカイン腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー15(TNFSF15)であるネフリンと、それらに関連する分子を、SSNSをよりよく理解し、治療開発のために生物学的調査のための新しい標的として同定した。最後に、NPHSI遺伝子座における共通多様体との関連は、メンデル腎疾患遺伝子がより一般的な多因子疾患(SSNS)に対する感受性多様体を保有し得ることを示す別の例を提供する。

NPHS1のまれな変異は先天性を引き起こすネフローゼ症候群フィンランド型の、珍しい単遺伝子ネフローゼ症候群ステロイド耐性であり、腎予後不良であること。驚くべきことに、本研究は、NPHS1の変異がSSNに対する感受性と関連していることを明らかにした。

NPHS1がSSNSのゲノムワイドスキャンに関与したことは一度もないが、東アジアの患者におけるこの遺伝子の変異体とSSNとの関連候補研究は、我々の現在の知見を支持している。我々の本研究では、NPHSI遺伝子座における有意なSNPの1つは、エクソン3における同義バリアントrs2285450(c.294C>T)であった。以前、Sunらは、中国の散発的なrs2285450マイナー対立遺伝子のより高い頻度を報告した。ネフローゼ症候群対照群よりもシンガポールの患者(20%対13%、P=0.025)は、リスク対立遺伝子がパッチクランプを介してHEK293-M1細胞のTRPC6電流を阻害する能力の低下をもたらし、これがタンパク尿に対する感受性を説明する可能性があることを示した27,28この研究は、SSNSの危険因子としてのrs2285450に対する独立した支持を提供し、SSNSに対する感受性の代替メカニズムを示唆している。ネフローゼ症候群さらなる問い合わせが必要です。

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対をなすヒト遺伝子および糸球体トランスクリプトームデータを用いて、我々は、このリスクハプロタイプの関数としての総NPHS1発現の差異を観察しなかった。しかしながら、RNA-seqデータは、リスク対立遺伝子を保有するハプロタイプからのより低いNPHSI発現をもたらす有意なASEの観察を可能にした(補足図S11)。この遺伝子座における多くのリスク多様体は、NPHS1における外来変化と同義であった。したがって、我々はNPHSIにもっと焦点を当て、潜在的な疾患メカニズムにおけるKIRREL2の役割についての議論を追求しなかった。今後の研究には、(i)遺伝子型決定および腎臓発現データを有する追加の患者におけるこの観察の検証が含まれるべきである。(ii)NPHSIのこのASEが、我々が観察したSSNとの関連にどのように寄与しているか、または引き起こしているかについての機構的理解を得る。機能不全の潜在的な仮説には、(i)基準染色体から必要な量のネフリンを産生するための細胞への負担の増加、細胞ストレスおよび傷害に対する感受性の増加をもたらす。(i)リスクハプロタイプから産生される潜在的に機能不全のネフリンタンパク質(例えば、示差的翻訳後修飾を介して)は、異常な糸球体濾過障壁をもたらす。

9q32遺伝子座の遺伝子多型は、いくつかの自己免疫疾患および炎症性疾患と関連している23,29-319-319q32内の最も可能性の高い疾患原因遺伝子はTNFSF15であり、TNFSF15をコードする。本研究では、rs4979462の有意な関連は独立して複製され、トランスエスニックメタアナリシスによってさらに強化された。以前、Hitomiら3は、ルシフェラーゼアッセイおよび電気泳動移動度シフトアッセイを用いたインビトロ機能解析によってrs4979462を機能的変異体として同定した。スーパーシフトアッセイにより、rs4979462のリスク対立遺伝子(T)が新規なNF-1結合部位を生成することが明らかになり、さらに、rs4979432のリスク対立遺伝子がTNFSF15 mRNAの発現量に影響を及ぼすことがいくつかの報告で示されている。

本研究では、NPHSIおよびTNFSF15遺伝子座のバリアントを同定し、主に東アジア(日本人および韓国人)および南アジアの集団で複製し、より高い罹患率が報告されている。対照的に、NPHS1における候補SNPのリスク対立遺伝子の頻度は、ヨーロッパ系の人々ではまれであった(表1)。これらの知見は、疾患関連多型の観点から集団間の疫学的差異を部分的に説明している可能性がある。この違いは、ヨーロッパ系祖先の均質なコホートで検出されたCALHM6/FAM26FおよびPARMl領域において、我々の日本のデータセットに有意なシグナルがないことによってさらに示されている5。

HLA-DR/DQ遺伝子の優勢な寄与により、主要組織適合性複合体クラスIIタンパク質複合体および主要組織適合性複合体クラスII受容体活性の遺伝子セットが疾患と強く関連していた。自然免疫応答も、中等度の効果を有する有意な遺伝子セットとして同定された。専門細胞(抗原提示細胞およびB細胞/Toll様受容体)の活性化を含む自然免疫系、ならびにHLA分子が重要な役割を果たす適応免疫系は、疾患プロセスおよび治療に対する応答に関与している3,4。

小児期のSSNSの遺伝性の約90%は一般的な変異体によって寄与されたが、比較的まれな対立遺伝子頻度(MAF:0.5%-5%)を有する変異体も考慮された。しかし、この疾患の遺伝性の大部分は説明されていないままである。非HLA領域における疾患関連多型はまだほとんど知られていないため、非HLA領域における他の疾患関連変異体は、特にヨーロッパおよび他の非東アジア祖先の患者について、より大きなサンプルサイズを有する将来のゲノムワイド研究によって同定される可能性がある。

本研究では、異なる祖先を持つ複製コホートにおけるサンプルサイズが、より小さい効果サイズで信号の複製のための検出力を制限している。母集団階層化は、調整不足のためにレプリケーション ステージに存在する可能性があります。さらに、公的データベースからの対立遺伝子頻度が集団一致対照として利用された場合、症例と対照の間でバッチ効果が発生した可能性がある。

要約すると、ここでの発見は新しいSSNS遺伝子座を提供します。NPHS1遺伝子座は、特に、疾患の病因に対する挑発的な新しい概念を提供し、腎臓学における新たなパラダイムを結びつけ、強化する - メンデル多様体を有する特定の遺伝子において、より一般的な対立遺伝子は、UMOD、COL4A3、およびNPHS2.26,35について以前に実証されたように、多因子性多遺伝子性疾患に対する感受性を増加させる可能性がある - 最後に、現在の知見は、多様な集団においてゲノム研究を行うことの重要性を再び強調する。これにより、東アジアと南アジアの集団に大きな影響を与える可能性のある特定のSNPを発見し、ヨーロッパの発見コホートを使用すると統計的に盲目になる可能性のあるすべての集団で重要と思われる遺伝子と遺伝子座を特定しました。

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メソッド

詳細については、「補足メソッド」を参照してください。

サンプル

発見段階では、小児SSNS(発症年齢)と診断された日本人患者1018人<18 years)="" were="" recruited.="" patients="" with="" a="" history="" of="" steroid="" resistance="" during="" follow-up="" were="" excluded.="" overall,="" 3331="" japanese="" healthy="" adults="" were="" recruited="" as="" controls.="" all="" participants="" provided="" written="" informed="">

発見段階におけるジェノタイピングと全ゲノム補完

発見段階では、1018例と3331例の対照がAffymetrix Japonicaアレイを用いて遺伝子型決定された。19サンプルは低いコールレート(<97%) during="" the="" genotype="" calling="" process.="" nine="" controls="" with="" ambiguous="" sex="" were="" excluded.="" then,="" whole-genome="" imputation="" was="" performed="" with="" impute4-(version="" 2.3.1)using="" a="" phased="" reference="" panel="" of="" 2036="" healthy="" japanese="" individuals.="" after="" whole-genome="" imputation,="" there="" were="" 22,049,786="" autosomal="" single-nucleotide="" variants="" and="" short="" insertions="" and="" deletions="" with="">