パート2：子宮内膜症の食事療法の概念としてのポリフェノール—現在の意見と将来の展望
Mar 18, 2022
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5.子宮内膜症管理におけるポリフェノール化合物の可能性
心血管疾患や癌などの慢性非感染性疾患の予防における生物活性化合物の有益な効果についての調査が増えています。 いくつかの研究は、ポリフェノール'フラボノイドや植物エストロゲンなどの投与、および女性のがんリスク。 Grossoetal。 （2016）フラボノイドが豊富な食事の定期的な摂取は、乳がんおよび卵巣がんのリスクの低下と関連していることを観察しました[80]。 メタアナリシスにおいて、Micek et al。（2020）は、植物エストロゲン（すなわちイソフラボン）のより高い食事摂取量が乳がんの死亡率と再発のリスクと逆相関していることを発見しました[81]。子宮内膜症乳がんはエストロゲン依存性の症状であり、増殖、浸潤、血管新生、転移、生殖に関連する危険因子などの同様の細胞プロセスを共有しています。 子宮内膜症と癌の間の重要な類似性は、この病気に対する天然の生物活性分子の保護効果を調査することを奨励します[82]。
さらに、子宮内膜症は慢性全身性に関連しています炎症, 酸化ストレス、およびアテローム発生脂質プロファイルは、心血管疾患の開始と維持につながります[83]。 メタアナリシスは、総フラボノイドの食事摂取量の増加と心血管疾患のリスクの低下との間に線形関係があることを示しました[84]。 生物活性食品化合物が豊富な同様の食事パターンは、子宮内膜症に対して有益な効果を発揮する可能性があります。
特定の植物由来の生物活性化合物は、抗増殖、抗酸化、抗炎症、抗血管新生、アポトーシス促進、免疫調節、およびエストロゲン調節活性を示し、子宮内膜症の病因に関与するさまざまな経路に影響を及ぼし、子宮内膜症の退行[85、86]。 子宮内膜症研究における多くの前臨床研究と臨床試験は、植物化学物質に広範囲の有益な生物学的活性をもたらし、それらが病気の進行に効果的に影響を与える可能性のある分子メカニズムと経路を説明しています[68,87]。 潜在的な治療用植物化学物質に関する研究は、主にポリフェノール化合物に焦点を合わせていました。
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ポリフェノールは、人間の食事の不可欠な部分である植物によって合成された生物活性化合物の大きなグループを構成し、主に抗酸化および抗炎症特性などの複数の機能的な健康促進効果で広く認識されています。子宮内膜症[88]。 食品中のポリフェノール含有量に関する最初の包括的なデータベースであるPhenol-Explorer（http：// phenol-explorereu /）（2021年4月12日にアクセス）は、ポリフェノールを6つの主要なグループに分類します：フラボノイド、リグナン、非フェノール代謝物、その他のポリフェノール、フェノール酸、およびスチルベン。 食事性ポリフェノールの最大のグループを構成するフラボノイドは、アントシアニン、カルコン、ジヒドロカルコン、ジヒドロを含む9つのサブグループに分けられています。フラボノール、フラボノール、フラバノン、フラボン、フラボノール、およびイソフラボノイド（http://phenol-explorer.eu/)(2021年 4月12日にアクセス）。 上記の分類は、子宮内膜症の治療における新しい戦略を開発するための有望な候補として、構造的に異なるポリフェノール化合物を編成するために適用されています。 この記事では、ポリフェノールの分子作用プロファイルについて説明します。これは、基本的な疾患プロセスの複雑な病態生理学を対象としています。 表1は、子宮内膜症管理におけるポリフェノールの作用機序と分子標的をまとめたものです。
5.1。 フラコノイド
5.1.1。フラボノールケルセチン
ケルセチンは、タマネギ、カリフラワー、リンゴ、ベリー、唐辛子などのさまざまな果物や野菜に含まれる天然のフラボノールです[89]。 ケルセチンは、Akt、哺乳類のラパマイシン標的（mTOR）、およびHIF -1シグナル伝達経路の調節を通じて、癌細胞の生存率を低下させ、アポトーシスとオートファジーを増強することにより、抗癌効果を発揮します[130]。 インビトロ研究は、ケルセチンが細胞増殖を阻害し、子宮頸管内細胞株VK2/E6E7およびEnd1/E6E7において細胞周期停止およびアポトーシスを誘導することを示した。 細胞アポトーシスの症状には、DNA断片化、ミトコンドリア膜電位の喪失、細胞外シグナル調節キナーゼ1/2（ERK1 / 2）、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（p38 MAPK）、およびAKTシグナル伝達分子のダウンレギュレーションが含まれます[89]。
腹腔内注射されたケルセチンの抗増殖および抗炎症効果は、子宮内膜症の自動移植されたマウスモデルで観察された。 ケルセチン注射に反応して、管腔および腺上皮におけるサイクリンD1発現の減少が観察された[89]。 子宮内膜症が誘発されたラットでは、ケルセチンの投与により、関連する対照群と比較して、子宮内膜インプラントのサイズと血清E2およびTNF-レベルが有意に減少しました。 結果は、ケルセチン処理が抗酸化剤NAD（P）H酵素キノンオキシドレダクターゼ1（NOO1）活性とその主要な転写因子核因子赤芽球2-関連因子2（Nrf2）発現を有意に増加させたことを示した。 この研究は、子宮内膜症の従来の治療法とは異なり、ケルセチンがエストロゲンおよびプロゲステロンの産生に望ましくない影響を与えないことを示し、現在使用されている薬剤に対するこの化合物の利点を強調しています。 さらに、子宮内膜病変の退縮は、ケルセチンとメトホルミンの併用治療後の、mTOR阻害および過剰発現オートファジー関連マーカー（ベクリン-1およびAtg5を含む）による強化されたオートファジーの効果として見出されました[90]。
前臨床モデルで実証された子宮内膜症の主な病態生理学的経路に影響を与える天然有効成分の好ましい効果は、臨床試験での証明を必要とします。 Signorileetal。 （2018）例えば200mgのケルセチンを含む栄養補助食品で3ヶ月間治療された子宮内膜症のステージIVとして定義された30人の患者を調査しました。 Clini ciansは、炎症反応と子宮内膜症の症状の減少、および子宮内膜症患者の影響を受けた臓器に対するその有害な影響を評価しました。 得られた実験データは、栄養補助食品で治療された患者の痛みや他の障害のある病気の症状を軽減するのに有意な効果を証明しました。 治療後に観察された血清PGE2レベルの実質的な減少は、サプリメントの抗炎症作用の可能性を示していました。 さらに、著者が信じているように、治療を受けた患者では、血清CA -125濃度の低下により、子宮内膜症の病巣サイズが減少しました。 著者らは、潜在的に実用的な新しい子宮内膜症治療戦略を確立するために、標準的な治療法と組み合わせた栄養補助食品のさらなる研究が必要であることを示唆しています[91]。
5.1.2。フラボンアピゲニン
科学者たちは、さまざまな果物（リンゴ、ブドウ、オレンジ）や野菜（タマネギ、パセリ、セロリ）に大量に存在するアピゲニン（4'、5、6-トリヒドロキシフラボン）が予防と治療に適していることを示唆しています糖尿病、代謝障害、心血管および神経疾患、および癌などの多様な疾患の[131]。 アピゲニンは、細胞周期の停止、アポトーシスの誘導、抗炎症、およびフリーラジカル捕捉メカニズムに関与することにより、疾患の進行を予防または阻害します。 したがって、生殖障害の潜在的な治療薬としても提案されています[92]。 これに関連して、アピゲニンは、用量依存的に2つのヒト子宮内膜細胞株の増殖を抑制し、ERK1 /2およびc-JunN末端キナーゼ（JNK）タンパク質のリン酸化を阻害し、アポトーシス促進タンパク質を増加させることにより、アポトーシスを誘導しました。 BAXおよびシトクロムcを含む。 さらに、アピゲニン処理細胞は過剰なROSを蓄積し、脂質過酸化と小胞体ストレスを経験し、細胞質ゾルのカルシウムイオンの増加に伴ってミトコンドリア膜電位を失いました[92]。 別の研究では、アピゲニンはマイトジェン活性、炎症反応を減少させ、子宮内膜症の間質細胞のNF-kB経路の不活性化を介してTNF- -誘導細胞増殖とCOX-2/PGE2合成を弱めました[93]。 A. austriacaの花から得られたアピゲニン誘導体が豊富な抽出物の生物学的可能性は、ラット子宮内膜症モデルで示されています。 最も活性の高いアピゲニンに富む画分は、接着力と子宮内膜症のインプラント量、およびTNF-、VEGF、I-6レベルを著しく低下させました[94]。 アピゲニンの生物学的活性の結果と一致して、このフラボンは、子宮内膜症の予防または治療における現在の限界を克服するための潜在的な新規治療薬として提案されています。 ただし、特に前臨床の基礎研究や臨床試験が強く求められています。
バイカレイン
バイカレイン（5,6、7-トリヒドロキシフラボン）は、中国の漢方薬の伝統的なハーブであるScutellariabaicalensisGeorgiの根に由来するフラボノイドです[132]。 抗腫瘍、抗菌、抗ウイルス、抗アレルギー、抗酸化、細胞保護効果などのバイカレインの薬理学的特性が最近見直されました[95]。 バイカレインの抗がん効果、標的メカニズム、およびシグナル伝達経路は、科学者からますます関心が高まっています。 バイカレインは、膀胱がん、黒色腫、前立腺がん、乳がんなどの多くの種類の悪性腫瘍や、子宮頸がんや卵巣がんなどの婦人科腫瘍で研究されてきました[133]。 バイカレインは、乳がんMCF -7細胞の増殖を強力に阻害し、17 -エストラジオール誘発性トランス活性化を抑制することでアポトーシスを誘発しました[134]。他のin vivo研究では、子宮頸がんに対するバイカレインの阻害効果が明らかになりました[135]。 これまでに説明されている分子メカニズムには、いくつかのサイクリンまたはサイクリン依存性キナーゼ（CDK）の阻害による細胞周期の調節、Wnt /-カテニンシグナル伝達経路を介した細胞増殖の停止、抗腫瘍免疫を促進するためのPD-L1発現の抑制などがあります。 ERK /ホスファチジルイノシトール-4、5-二リン酸3-キナーゼ（PI3K）/Akt経路およびカスパーゼ活性化を介したアポトーシスおよびオートファジーの誘導として[136-138]。 報告された抗腫瘍特性のために、Jin等。 （2017）およびKeetal。 （2021）invitroでヒト子宮内膜間質細胞を使用してバイカレイン抗子宮内膜症の可能性を評価しました。 結果は、バイカレインが異所性子宮内膜間質細胞の生存率を低下させ、NF-kBシグナル伝達経路を介してアポトーシスを誘導することを示しました。 バイカレイン治療後、抗アポトーシスタンパク質BCL-2のレベルは大幅に低下しました。 G1期の細胞数は、未処理の対照細胞と比較して、S期およびG2/M期の細胞数の同時減少とともに増加しました[95]。 より最近の発見は、MMP -9、MMP -2、および膜型1-マトリックスメタロプロテイナーゼ（MT）を含む浸潤関連タンパク質の分析によって示されるように、バイカレインが異所性子宮内膜間質細胞の浸潤性を低下させることを示しています1- MMP）[96]。 子宮内膜症のマウスモデルでは、バイカレインの腹腔内投与は異所性病変の成長を抑制し、MT 1- MMP、MMPのプロタンパク質コンベルターゼ（FURIN）、およびTGFB1の発現を低下させました。 したがって、著者が示唆したように、強力なアポトーシス促進および抗侵襲活性を有するバイカレインは、子宮内膜症の新しい治療戦略を提供する可能性があります[96]。 有望な前臨床研究の結果は、バイカレインによる子宮内膜症治療の臨床研究を実施することが保証されており、治療的バイカレインの可能性についての強力な証拠を得るために推奨されていることを示しています。
オウゴニン
Scutellaria baicalensis Georgiの根の抽出物に含まれるもう1つのフラボノイド化合物であるオウゴニン（O-メチル化フラボン）は、前臨床試験で抗腫瘍剤として報告されています[97]。 ウォゴニンの抗増殖効果は、ヒト子宮内膜間質T-HESC細胞株、および子宮内膜症の女性の子宮内膜生検から確立された初代間質細胞培養で分析されています。 これらのinvitroモデルでは、オウゴニンは一次細胞およびT-HESC細胞の増殖を有意に抑制し、G2 / M期で細胞周期を停止させ、ERaの発現を抑制しました。 子宮内膜症のマウスモデルでは、オウゴニンは病変のサイズを縮小し、増殖状態の細胞の数を減らし、同時にアポトーシス細胞の数を増やしました[97]。
5.1.3。 イソフラボノイドダイゼインとゲニステイン
大豆に含まれるフラボノイドのサブグループであるイソフラボンは、エストラジオールと同様の構造を共有していますが、拮抗的なエストロゲン特性を示すと報告されています[22]。 それらの複素環式フェノール構造による構造的類似性は、イソフラボンがエストロゲン受容体ERおよびERに結合するのを促進し、エストロゲン作用を模倣します[139]。 大豆イソフラボンは主にダイゼインとゲニステインを含む配糖体として見られ、大豆に豊富に含まれる主要な代表的なイソフラボンアグリコンであり、小腸と大腸にコロニーを形成する細菌由来のグリコシダーゼによって変換されます[140,141]。
いくつかのinvitroおよびinvivo研究では、子宮内膜症に対するイソフラボンの効果が調査されています。 ダイゼインに富むイソフラボンアグリコン（DRIA）は、臨床的に適切な濃度で子宮内膜症の間質細胞の細胞増殖を阻害しました。 DRIAにより、血清中のI -6、IL -8、COX -2の発現が低下し、アロマターゼ活性が制限され、糖質コルチコイド調節キナーゼとPGEのレベルが低下しました。 DRIAはまた、マウス子宮内膜症モデルにおける子宮内膜症様病変の数、重量、およびKi-67増殖活性を低下させました[142]。 別の研究は、ゲニステインがラットモデルにおいて子宮内膜症のインプラントの退行を引き起こすことを示しました。 エストロゲンの存在下で、ゲニステインは子宮内膜症のインプラントに対して拮抗的なエストロゲン活性を示しました[98]。 動物実験の結果は、子宮内膜症の治療戦略を改善するための潜在的な治療薬としてDRIAを示しています。
臨床研究は、大豆イソフラボンの摂取後の子宮内膜症発症のリスクの低下を示しました。 高い尿中イソフラボンレベル（ゲニステインおよびダイゼイン）と進行性子宮内膜症（ステージIおよびIV）のリスク低下との間に有意な相関が観察されましたが、早期子宮内膜症（ステージIおよびII）の発生は観察されませんでした。 99]。 子宮内膜症患者による植物エストロゲンが豊富な製品消費の利点に焦点を当てた将来の臨床研究とメタ分析が強く求められています。
プエラリン
プエラリンは、クズの根から分離された主要な生物活性成分です。 心血管疾患、脳血管障害、癌、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、糖尿病性合併症の管理に潜在的な可能性があることが証明されています[143]。 プエラリンは、ラットモデルにおいて大きなコンダクタンス電圧とカルシウム活性化カリウムチャネルを活性化することによって血管拡張効果を発揮しました。 プエラリンは、血中のP-セレクチン、低密度リポタンパク質、コレステロールを減少させ、糖尿病ラットの大動脈血管細胞接着分子のmRNA発現をダウンレギュレートすることにより、糖尿病性血管合併症を有意に抑制できます。 酸化ストレス誘発性神経変性に対するプエラリンの予防活性は、ROSの過剰産生と脂質過酸化をブロックし、核のNrf2タンパク質発現を誘発し、カタラーゼとGSHペルオキシダーゼおよびヘムオキシゲナーゼ1の転写と翻訳レベルを活性化することに起因しています[143]。
プエラリンは、エストロゲン受容体に結合し、エストラジオールと競合して抗エストロゲン作用を示すため、一般に植物エストロゲンと見なされています[144]。 エストロゲン依存性障害である子宮内膜症の治療におけるその役割は、いくつかの研究で十分に解明されています。 プエラリンは、MMP -9、ICAM -1、およびVEGFの蓄積を減らし、メタロプロテイナーゼ1（TIMP -1）の組織阻害剤のレベルを上げることにより、E2によって活性化される子宮内膜症組織の浸潤と血管新生を抑制しました。初代子宮内膜間質細胞およびニワトリ絨毛尿膜のinvivoモデル[100]。 プエラリンは、ERコリプレッサーの動員を促進し、コアクチベーターの動員を制限することにより、エストロゲン刺激による子宮内膜間質細胞の増殖を抑制し、サイクリンD1とcdc25Aの転写とタンパク質レベルをダウンレギュレーションします。 この調査は、ERとコリプレッサー複合体の間のプエラリン依存性相互作用がプエラリンの抗エストロゲン作用にとって極めて重要である可能性があることを示唆しており、このイソフラボンが子宮内膜症治療の潜在的な治療化合物である可能性を示しています[101]。 インビボ調査は、プエラリンが異所性子宮内膜のアロマターゼおよびCOX -2を阻害し、それによってE2およびPGE2を減少させ、その結果、異所性子宮内膜細胞の増殖を防ぐことを示した[102]。 子宮内膜症の治療におけるプエラリンの可能性に関する臨床研究は、これまで実施されていません。
5.1.4。 フラバノンナリンゲニン
ナリンゲニンは、主に柑橘系の果物に含まれ、慢性および代謝性疾患において抗酸化作用、抗増殖作用、抗炎症作用、および抗血管新生作用があることで知られています[145,146]。 癌では、前臨床試験で報告されているように、ナリンゲニンはROSを介した細胞死を誘発し、細胞の遊走と浸潤を抑制しました[146,147]。 ナリンゲニンは植物エストロゲンであり、MAPK、PI3K、およびERK1/2シグナル伝達経路を妨害することによってERoシグナル伝達を損ないます[148]。 生物学的可能性を考慮して、科学者は子宮内膜症におけるナリンゲニンの改善的役割を評価するために調査を行いました。
インビトロ研究は、ナリンゲニンがミトコンドリア膜電位およびROS生成を減少させることによって子宮内膜症細胞の増殖を抑制し、アポトーシスを誘導することを示した。 ナリンゲニンのアポトーシス効果には、PI3KおよびMAPK細胞のシグナル伝達経路の活性化が含まれていました[103]。 動物実験では、ラットに発生した子宮内膜症病変におけるさまざまな子宮内膜症予後マーカー（TAK1、PAK1、VEGF、PCNA、MMP2、およびMMP -9）の発現を低下させることにより、子宮内膜症に対するナリンゲニンの可能性が明らかになりました。 ナリンゲニンは、血清TNF-、NOレベル、およびROSの過剰産生とミトコンドリア膜電位の喪失としてのアポトーシス促進効果を調節することにより、抗炎症メカニズムを介して子宮内膜症の増殖を防ぎました。 さらに、ナリンゲニンは、内因性抗酸化酵素の転写を制御する転写因子であるNrf2の枯渇を引き起こし、細胞を酸化的損傷から保護し、その結果、細胞保護遺伝子のダウンレギュレーションを引き起こし、それによって子宮内膜細胞の増殖を阻害します[104]。 科学者によって示された将来の研究の主な方向性は、子宮内膜症患者のより多くの集団からの子宮内膜サンプルを適用することによる子宮内膜症治療におけるナリンゲニンの可能性に関する研究の継続に関するものです[104]。
5.1.5。 カルコンキサントフモール
プレニル化フラボノイドであるキサントフモールは、ナリンゲニンカルコノイドに由来し、ホップの雌花序（Humulus lupulus L。）に見られます[149]。 多数の研究により、その抗増殖性、抗炎症性、および抗血管新生特性により、癌に対する多面的な化学予防活性が実証されています[149]。 キサントフモールは、子宮内膜症のBALB / cマウスモデルにおいて、子宮内膜症の病変の発生を効果的に抑制し、PI3Kタンパク質のレベルを低下させました。 さらに、キサントフモールは微小血管密度を低下させ、生殖管器官に悪影響を及ぼさず、子宮内膜症の選択的治療の可能性を示唆している[105]。
5.1.6。 フラバノールエピガロカテキンガレート
エピガロカテキンガレート（EGCG）は、黒茶と白茶、特に緑茶に含まれる主要なフラバノールです[150]。 この化合物は、その抗酸化、抗血管新生、および抗増殖特性に基づいて、さまざまな種類の癌を治療するための推定上の有益な健康効果のために、大きな薬理学的注目を集めています[151,152]。 エクスビボ研究は、EGCGがヒト生検からの子宮内膜上皮細胞において細胞増殖を抑制し、細胞死を誘発したことを示した[119]。 興味深いことに、EGCGは、子宮内膜間質細胞などの通常の対応物よりも、子宮内膜間質細胞の細胞増殖をより効果的に阻害しました[152]。 松崎とダルチャ（2014）が行った研究では、EGCGによる治療が増殖を有意に抑制したことが明らかになりました。
移動、およびMAPKおよびSmadシグナル伝達経路の阻害を介した子宮内膜および子宮内膜間質細胞の浸潤。 EGCGはまた、子宮内膜細胞と子宮内膜細胞の両方に応じて、細胞性コラーゲンゲルの収縮を弱めました。 EGCG治療は、子宮内膜症の間質細胞の線維形成に関与することが知られているマーカーSMA、コラーゲンI、フィブロネクチン（FN）、および結合組織成長因子（CTGF）の発現を大幅に減少させました[106]。 別の研究では、EGCGによる2週間の治療により、血管新生VEGFA mRNA発現をダウンレギュレーションし、NF-kBおよびMAPK1mRNA発現をアップレギュレートすることで子宮内膜症病変が減少することが示されました[153]。 その後の実験では、EGCGが、微小血管の数とサイズ、およびVEGF-C / VEGF受容体2（VEGFR -2）の発現とシグナル伝達を減少させることにより、子宮内膜症に関連する血管新生に対して抑制効果を発揮することが示されました[107]。 安定性とバイオアベイラビリティが改善されたEGCGのプロドラッグ（プロEGCG。EGCGアウトアセテート）は、マウスモデルでEGCGよりも高い抗酸化、抗血管新生、および阻害活性を示しました。 プロEGCGによる治療は、病変の血管新生が不十分で、血漿VEGF濃度が低下した[108]。 強力な抗癌効果を発揮するEGCGは、子宮内膜症の抗血管新生剤となる可能性があります。
現在、香港中文大学は、子宮内膜症における緑茶の有効性と安全性を評価するための臨床試験を開始しました。 この研究では、子宮内膜腫の185人の患者が、1日2回高純度のEGCG（400mgのSUNPHENONEGCG）を投与される実験グループまたはプラセボグループのいずれかにランダムに割り当てられます。 サプリメントの投与は、計画された手術の3か月前に行われます。 子宮内膜症の病変サイズの変化は、研究の主要な測定結果になります。 さらに、二次転帰として、痛み、生活の質、生検として収集された子宮内膜症病変、新生血管系の数と密度、および重篤な有害事象と副作用のモニタリングが予定されています（Clinical Trials.gov ID：NCT02832271）。
5.2。 その他のポリフェノールクルクミン
クルクミンは、クルクマロンガLのターメリックから抽出されたポリフェノールモノマーです。科学的研究は、クルクミンが抗炎症剤、抗癌剤、および老化防止剤としていくつかの潜在的な治療的役割を表すことを示唆しています[154]。 いくつかのinvitroおよびinvivo研究は、子宮内膜症管理におけるその薬理学的活性を証明しています。
ヒト子宮内膜間質細胞では、クルクミンはTNF- -で刺激されたICAM-1、VCAM -1の発現、およびIL -6、IL -8、MCPの分泌を抑制しました-1転写因子NF-kBの活性化を阻害する[109]。 さらに、クルクミンはエストロゲンレベルを低下させることにより子宮内膜細胞の増殖を抑制しました[110]。 さらに、クルクミンによる治療は、ヒト子宮内膜および子宮内膜間質細胞の形態を変化させ、細胞増殖および細胞分裂を妨害した。 クルクミンはG1期の細胞周期を停止させ、ヒト子宮内膜および子宮内膜間質細胞におけるVEGF発現のダウンレギュレーションを介してアポトーシスを誘導しました[111]。 最近の研究では、クルクミンが子宮内膜症の正所性子宮内膜に由来する間質細胞および正常な子宮内膜間質細胞による炎症誘発性および血管新生促進性のケモカインおよびサイトカインの分泌の強力な阻害剤であることが示されています[112]。
マウスモデルでは、クルクミン投与は子宮内膜症の進行とアポトーシスの活性化の低下と関連していた。 クルクミンは、主にシトクロムcを介したアポトーシスのミトコンドリア経路を介して子宮内膜症の退行を引き起こし、アポトーシス応答には、p53-依存経路と独立経路の両方が含まれます。 クルクミンはNF-kB転座の阻害剤として作用し、MMP -3をダウンレギュレーションし、子宮内膜症の退行を仲介しました[113]。 さらに、子宮内膜症マウスにおけるクルクミン療法は、脂質過酸化およびタンパク質酸化に対する保護的役割を示しました[114]。 実験的ラットモデルでは、クルクミンはVEGF発現のダウンレギュレーションを介して用量依存的に子宮内膜症組織の重量と体積を減少させました[115]。 クルクミンは微小血管密度を妨害することにより子宮内膜症の病巣の発達を抑制し、強力な抗血管新生活性を示しました[116]。 要約すると、クルクミンは複数の分子を標的とします
炎症、付着、血管新生などの子宮内膜症の病因における細胞メカニズムは、子宮内膜症の管理を大幅に改善および緩和する可能性があります。
興味深いことに、ウィーン医科大学は、42 mgのクルクミンを含む2つのカプセルで4か月間投与された、Flexofytolと呼ばれるクルクミン栄養補助食品のランダム化介入臨床試験のために子宮内膜症患者を募集しました。 臨床医は、ベースラインから治療開始後4か月までの平均疼痛スコアが、測定された主要な結果であると想定しました。 二次的な結果として、彼らは、痛みを伴う日数の減少、性交疼痛症、排尿障害、排尿障害の緩和、および生活の質と性機能の変化を定義しました（Clinical Trials.gov ID：NCT04150406）。
5.3。 フェノール酸ロスマリン酸
Rosmarinus Officinalis、Salvia officinalis、Thymus sp。などのいくつかの植物に見られるロスマリン酸は、さまざまな健康促進および治療特性を持つフェノール化合物です[155,156]。 その抗酸化、抗炎症、抗腫瘍、および抗血管新生機能は、子宮内膜症の治療に関連している可能性があります。 Farellaのチーム（2018）は、ローズマリー（Rosmarinus officinalis）と一般的なセージ（Salvia officinalis）で一緒に発生するロスマリン酸とカルノシン酸（フェノールジテルペン）の抗子宮内膜症の可能性を評価しました。 彼らは、ヒト子宮内膜間質細胞培養と、子宮内膜様病変が誘発されたBALB/cモデルを適用しました。 この研究では、両方の化合物がマウスの細胞増殖を抑制し、子宮内膜症の病変のサイズを縮小しました。 さらに、ロスマリン酸は子宮内膜組織のアポトーシスを促進し、ヒト子宮内膜間質細胞の細胞内ROS蓄積を減少させました[97]。
5.4.Stilbenes Resv eratrol
レスベラトロールはファイトアレキシンポリフェノールであり、紫外線や真菌感染症に反応してさまざまな植物が自然に生成します[157l。 レスベラトロールは、ピーナッツ、ベリー、マメ科植物、草など、多くの植物種で自然に発生します。 しかし、レスベラトロールの最も豊富な供給源はブドウと赤ワインです。 1992年に発表されたレスベラトロール現象に関する最初の科学的報告は、フレンチパラドックスに対処する心臓保護剤としてレスベラトロールを示し、この化合物に関する広範な研究活動を開始しました[158]。 レスベラトロールは、その心臓保護効果に加えて、その抗癌作用の可能性のためによく知られるようになり、すべての発癌段階を抑制する能力によって明らかにされたように、数年後に最初に実証されました[159]。 それ以来、多くの研究は、レスベラトロールが抗癌、抗炎症、抗酸化、抗菌、および抗血管新生機能を含むさまざまな健康に有益な特性を持っていることを示唆しています[160]。 また、心血管疾患、糖尿病、関節炎、神経変性疾患など、多くの加齢性疾患から保護することもできます[161]。
レスベラトロールの保護効果のためのいくつかの可能な分子標的が提案されています。 腫瘍形成の発達と循環ホメオスタシスの重要な調節因子であるCOX-2は、癌のinvitroおよびinvivoモデルでレスベラトロールによって阻害されています。 レスベラトロールの心血管系の利点は、内皮のNO産生を促進し、血管平滑筋細胞を弛緩させ、血流をアップレギュレートすることにより、血栓形成およびアテローム発生プロセスを防止するというその特性を指します[161]。 レスベラトロールの寿命を延ばす能力は、遺伝子発現、DNA修復、代謝、酸化ストレスへの応答、ミトコンドリア機能、および生合成の制御に関与するクラスIⅢIヒストンデアセチラーゼであるサイレントメイティングタイプの情報調節ホモログ1（SIRT1）の活性化の根底にあります。 SIRT1は、発癌性形質転換から細胞を保護し、腫瘍の定義された細胞シグナル伝達経路の特定の標的に作用します。 レスベラトロールは、SIRT1の活性化を介して神経保護、抗腫瘍形成機能を有することが報告されています[162]。
レスベラトロールは、疾患の進行に関与する複数の極めて重要な形質導入経路に影響を与えることにより、重篤な状態の代替および補完療法における革新的な天然薬剤と広く見なされています。 プロスタグランジン合成阻害を含むレスベラトロールの抗炎症作用は、おそらく子宮内膜症の予防と治療に寄与することが示唆されています[163]。 子宮内膜症に対するレスベラトロールの治療効果は、Bruner-Tran et al。（2011）によって最初に評価されました。 彼らは、レスベラトロールがヌードマウスモデルの子宮内膜症病変の数とサイズを減らすことができると報告しました。 レスベラトロール効果は、子宮内膜細胞増殖の減少および病変におけるアポトーシス細胞死の増加と相関していた。 インビトロ研究では、レスベラトロールは子宮内膜間質細胞の浸潤性の濃度依存的な低下を誘発しました[117]。 その報告以来、子宮内膜症におけるレスベラトロールの保護メカニズムを含め、レスベラトロールへの関心が大幅に高まっています。
次の研究では、レスベラトロールはヒト子宮内膜上皮細胞の増殖を減少させ、初代培養におけるアポトーシスを増加させました|119]。 エストロゲンと比較して、レスベラトロールは低濃度でアゴニストとして作用しましたが、高濃度では拮抗的な役割を果たしました。 子宮内膜症の免疫無防備状態のマウスモデルでは、病変の細胞増殖の低下が観察され、同時に上皮のERaレベルが低下します[118]。 さらに、最近の研究では、レスベラトロール治療により、子宮内膜症患者に由来する正所性および異所性子宮内膜間質細胞において、子宮内膜症病変の成長および血管新生における中心的分子であるIGF-1およびHGFの発現が低下することが明らかになりました[120]。 別の最近の研究では、3D培養のヒト子宮内膜および子宮内膜組織における組織成長、血管新生およびNO分泌、ならびにアポトーシス関連遺伝子の発現に対するさまざまな濃度のレスベラトロールの効果を調べました。 子宮内膜および子宮内膜組織の平均成長は、レスベラトロールによる治療中に有意な用量依存的阻害を示した。 さらに、レスベラトロールは用量依存的および時間依存的に子宮内膜および子宮内膜組織のNO濃度を低下させました。 実験データはまた、アポトーシス促進遺伝子P53、BAX、CASP3、およびSIRT1の発現が、さまざまなレスベラトロール用量での治療後、子宮内膜症および子宮内膜組織で有意に増加したことを示しました[121]。 インビトロ研究は、子宮内膜症の女性の異所性子宮内膜間質細胞におけるMCP -1、I -6、I -8、およびRANTESの抑制に反映されるレスベラトロールの抗炎症効果を示した[122]。 。
いくつかの有望な一貫したinvivo研究は、動物モデルの子宮内膜症病変に対するレスベラトロールの有益な効果を報告しました。 すなわち、レスベラトロールは、その抗血管新生および抗炎症特性を通じて、腹膜環境における炎症反応を弱め、子宮内膜症の発症を減少させた。 レスベラトロールの抑制効果は、実験的に誘発された子宮内膜症ラットモデルを使用して評価されました。 結果は、インプラントサイズの有意な減少、腹膜液中のVEGFおよびMCP -1の減少、および血漿中のVEGFの減少、および次の子宮内膜病巣のかなりの組織学的変化内での子宮内膜症組織におけるVEGF発現の高度な抑制を示した。 {3}} 10 mg/kgの用量のレスベラトロールによる1日治療[123]。 子宮内膜症が誘発された同様のラットモデルにおいて、レスベラトロールの有効性は、血管新生および炎症を阻害するその能力に基づいて評価されました。 21-日の投与後、60 mg / kgの用量のレスベラトロールは、インプラント領域を減少させ、VEGFおよびMCP-1レベルを低下させました。 興味深いことに、レスベラトロールの治療の可能性は、従来の子宮内膜症治療で薬剤として使用されていた酢酸リュープロリドと同等でした|124]。 ラット子宮内膜症モデルの別の研究では、レスベラトロールは、その強力な抗酸化特性により、子宮内膜症のインプラントに対して改善効果を示しました。 治療後、科学者は、子宮内膜症のインプラント量の用量依存的な減少と、ラットの血清および組織におけるSODおよびGPX活性の増加を観察しました[125]。 より最近の研究では、Kongetal。 （2020）子宮内膜症の病因における上皮間葉転換の役割と子宮内膜症の転移関連経路内のレスベラトロール抑制能を提示しました。 レスベラトロールは、in vitro培養で子宮内膜間質細胞の増殖、遊走、浸潤を抑制し、マウス子宮内膜症モデルで異所性子宮内膜の成長を抑制しました。 Kongのチームは、レスベラトロールが子宮内膜症マウスと子宮内膜細胞の上皮間葉転換プロセスを抑制したことを観察しました。 これらの実験モデルでは、レスベラトロールは転移関連タンパク質1（MTAl）と転写因子ジンクフィンガーEボックス結合ホメオボックス2（ZEB2）の発現をダウンレギュレーションしました。これは、上皮細胞から間葉細胞への形質転換を促進することによって転移に寄与する必須成分です。 [126]。
臨床医はまた、いくつかの臨床試験で子宮内膜症におけるレスベラトロールの治療可能性を調査しました。 ほとんどの臨床研究は、一般に、子宮内膜症の治療における経口避妊薬の作用を、その低エストロゲン作用を通じて増強するレスベラトロールの能力を前提としていました[164]。 Maiaetal。 （2012）子宮内膜症関連の痛みの管理のための経口避妊薬とレスベラトロールの関連の利点を評価しました。 彼らは、ドロスピレノンとエチニルエストラジオールを含む経口避妊薬による治療後に痛みの緩和が得られなかった12人の患者のレスベラトロール効果を監視しました。 標準的なホルモン療法に30mgのレスベラトロールを使用して2か月後、患者の82％が月経困難症の完全な解消と、痛みの発生の有意な減少を報告しました。 別の実験では、同じ著者が、COX -2とアロマターゼの発現を調節するレスベラトロールの可能性を調査しました。これらの酵素を減らすことは、慢性骨盤痛を克服するのに重要だからです。 臨床医は42人の患者の子宮内膜組織におけるアロマターゼとCOX-2の発現を分析し、そのうち26人の患者はレスベラトロールと経口避妊薬の組み合わせを投与しました。 結果は、併用療法がホルモン療法単独と比較してアロマターゼとCOX-2の発現を正常に減少させることを示しました[127]。
痛みの補助療法としてのレスベラトロールの使用を調査する別の臨床試験では、子宮内膜症関連の痛みを治療するために、レスベラトロールとプラセボのランダム化二重盲検対照比較を想定しました。 この研究には、子宮内膜症の腹腔鏡診断を受けた44人の適格な女性が参加しました。 単相性避妊薬を含む40mg/日のレスベラトロールが42日間の投与後に疼痛スコアを軽減できるかどうかを調査しました。 結果は、レスベラトロールと避妊薬およびプラセボによる避妊薬による治療後のグループ間の疼痛スコアを比較した場合、治療間に差はありませんでした。 この研究の二次的な結果は、CA-125とプロラクチンのレベルを測定しました。 得られたデータは、プラセボ群とレスベラトロール群の両方でCA -125血漿レベルの低下を記録しましたが、プロラクチンレベルの変化は見られませんでした[165]。
最近では、テヘラン医科大学の研究者が、子宮内膜症に関連する不妊症の34人の患者を対象とした探索的臨床試験を実施しました。 研究の参加者は、ランダムかつ均等に対照群と治療群に分けられ、過去3週間に経口避妊薬とともに400mgのレスベラトロールを1日2回12-14週間服用しました。 臨床試験は、レスベラトロールが子宮内膜症の女性の子宮内膜の炎症過程を変える可能性があることを示しました。 得られた結果は、レスベラトロール治療後の子宮内膜組織、子宮内膜液、および血清におけるMMP-2およびMMP-9のmRNAおよびタンパク質発現のダウンレギュレーションを明らかにしました。 結論として、著者らは、子宮内膜症の女性におけるMMP-2およびMMP-9の発現に対するレスベラトロールの効果に関するさらなる研究の必要性を強調しました[128]。
同じグループの科学者が、ランダム化された探索的試験において、移植ウィンドウ内の子宮内膜症の不妊患者の正所性子宮内膜におけるVEGFおよびTNF-発現に対するレスベラトロールの効果を調べました。 以前のように、この研究は34人の患者を対象とし、プラセボ対照群と17人の患者の治療群に分けて400 mgのレスベラトロールを12〜14週間投与しました。 得られた結果は、レスベラトロールが血管新生および炎症のマーカーとしてVEGFおよびTNF-発現を減少させたことを示した。 著者によると、子宮内膜症治療の治療アプローチとしてのレスベラトロールの可能性を確認するために、血管新生、炎症、酸化ストレスなどのさまざまな経路におけるレスベラトロールの関与を明らかにするために、さらなる臨床試験が必要です[129]。
6.結論と将来の展望
子宮内膜症のような非常に不均一な疾患の発症に関与する病態生理学的メカニズムはまだ完全には解明されておらず、利用可能な治療介入は現在限られています。 新しい治療薬の発見と既存の治療戦略の改善が必要と思われます。 天然ポリフェノールは多面的作用プロファイルを示し、細胞増殖、アポトーシス、炎症、酸化ストレス、血管新生、侵襲性などの子宮内膜症に関連する複数の分子標的との包括的な相互作用を介して抗子宮内膜症効果を発揮する可能性があります。 さらに、これらの植物化学物質のいくつかは、子宮内膜症に対する従来の抗エストロゲン療法とは対照的に、重篤な副作用を誘発することなく、エストロゲンネットワークを調節する強力な植物エストロゲン効果を発揮することができます。 いくつかの研究の入手可能な結果は、天然の生物活性化合物が出生力、生殖器官、および子孫の発達に影響を与えないことを明らかにしています[105,108]。 さらに、従来の管理と同様の治療可能性を備えた代替の子宮内膜症治療アプローチは、安価であり、長期的かつ安全な子宮内膜症患者の治療に適しています。
しかし、子宮内膜症を治療するための天然に存在する物質の魅力を示唆する既存の証拠は、主に前臨床のインビトロ研究および動物研究によって提供されてきた。 いくつかの臨床試験が実施されたにもかかわらず、日常の臨床応用で自然な治療戦略を実施することを推奨するにはまだ不十分な証拠があります。 加えて、多くのポリフェノールの投与に関する詳細な薬物動態および薬力学的データはまだ利用できません。 したがって、子宮内膜症の治療におけるこれらの化合物の有効性を確認するには、さらなる臨床研究が必要です。 もう1つの重要な制限は、通常の食物摂取では達成できない高ポリフェノール用量の生理学的関連性の欠如であり、通常、実験的子宮内膜症のinvitroモデルに適用されます。 さらに、ほとんどのin vitro研究では、腸内微生物による胃腸の消化と代謝を考慮せずに、天然に存在するポリフェノールの治療可能性が示されました。 ポリフェノール化合物の広範な胃腸代謝は、それらの生物学的利用能および腸管吸収に影響を及ぼし、その結果、組織および臓器におけるそれらの治療効果に影響を及ぼします。 さらに、天然薬剤と従来の薬物療法を組み合わせる場合、生物活性化合物と薬物の相互作用に関する研究が必須です。 子宮内膜症のいくつかの細胞シグナル伝達経路のネットワークにおける天然化合物の作用の正確なメカニズムの知識が必要であり、このトピックに関するさらなる研究が必要です。
ポリフェノールの過剰摂取は、特に食品マトリックスから分離された高濃度のサプリメントとして、健康に有害な影響を与える可能性があることを強調する価値があります[166]。 胃腸管での消化中のポリフェノールの吸収前相互作用により、チアミンと葉酸の輸送が減少することが報告されています。 同様に、ポリフェノールと薬物トランスポーターまたは消化酵素との相互作用により、一部の薬物のバイオアベイラビリティに大きな変化が見られます[167]。 さらに、ポリフェノールは鉄キレート効果を発揮し、鉄の吸収を減らし、鉄の状態を悪化させる可能性があります。 以前に発表された研究では、大豆由来のイソフラボンは、エストロゲン様の生物学的活性とホルモン干渉特性のために、子宮内膜症とエストロゲン感受性の乳がんおよび子宮内膜がんの患者に悪影響を与えるとの仮説が立てられました[168,169]。 しかし、最近の臨床試験では、リスクのある女性や活動性のエストロゲン依存性癌に対するイソフラボンや他の植物エストロゲンの悪影響は確認されていません[170,171]。 最新の報告によると、イソフラボンが豊富な食品とサプリメントは、閉経周辺期および閉経後の女性と子宮内膜症患者にとって安全な食事要因です[99,172]。
私たちの意見では、自然ベースの子宮内膜症治療は、排他的な治療戦略として機能し、強力な治療効果を発揮する可能性は低いですが、子宮内膜症関連の症状を克服することができます。 患者のニーズを調整するために個別に調整された精密な医療方法と組み合わせると、天然化合物は、将来の子宮内膜症治療の概念を開発するための不可欠な部分および中心的な方向を構成することができます。
資金：この出版物は、ポーランド科学高等教育省のプログラムの枠組みの中で共同出資されました：「地域イニシアチブエクセレンス」2019-2022（No. 005 / RID / 2018/19） "、融資額12 000 000 PLN。利害の衝突：著者は利害の衝突を宣言しません。
