パート2：血管平滑筋の興奮性への影響によるアテローム性動脈硬化症の進行に対するフラボノイドの潜在的な利点
Mar 22, 2022
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3.アテローム性動脈硬化症におけるフラボノイド
3.1。 一般的な概念
3.1.1。 分類と構造
フラボノイド2つの芳香環またはフェニル環AとB、および1つの複素環Cからなる基本構造を持っています。 最後の環は酸素原子で形成されています（図2）。 それらの基本構造には、C 6- C 3- C6 [12,102]と省略できる15個の炭素が含まれており、フラボノイドの基本構造が変更される可能性があるため、複数の置換基が異なる化合物を形成する場合があります。 これらの修飾には、ヒドロキシル基、フラボノイドコア、またはヒドロキシル基のメチル化、オルトヒドロキシル基のメチル化、二量体化、重硫酸塩の形成、およびフラボノイドO-グリコシドを生成するためのヒドロキシル基のグリコシル化、またはフラボノイドのコアのグリコシル化の数の増減が含まれますフラボノイドC-グリコシドを生成します。 それらのほとんどは、次のグループに属しています：カルコン、オーロン、フラバノール、カテキン、フラボン、フラボノール、フラバノン、イソフラボン、およびアントシアニジン。 それらの構造に基づいてそれらを区別するいくつかの特徴、すなわちイソフラボンは、クリングの位置3にBリングを持っています[103]（表3）。
3.1.2。フラボノイドの食事源と吸収
アントシアニジンは植物の色素によく見られますが、フラバノールは果物やお茶に、フラボノールは野菜や果物に、フラバノンは柑橘類に、フラボンは野菜に、イソフラボンはマメ科植物に、カルコンは野菜や果物に、オーロンは顕花植物に含まれています。 ただし、それらの生理学的効果は、吸収プロセスから始まり、それらの生物学的利用能に依存します。 一般的に、私たちはより多くのアントシアニン、フラボノール、フラバン-3- ols、およびフラバノンを消費します。 の自然な形フラボノイド植物には配糖体があります。 カテキンを除いて、配糖体として消費します。 EnzVmesは、小腸上皮細胞の刷子縁でこれらの化合物を加水分解します。 放出されたアグリコンは親油性であり、トランスポーターの助けを借りずに細胞への受動拡散によって膜を通過することができます。 ただし、透過性レベルはサイズと疎水性に依存します。 それらが血流に入る前に、それらは酵素によって代謝され、硫酸塩、グルクロニド、および/またはメチル化代謝物に変換されます。 それらのほとんどの吸収は小腸で起こります（表3）。 吸収されない場合、それらは微生物叢との相互作用および他の代謝物の生成が起こる遠位腸部分に移動します[104,105]。 オーロンは染料や医薬品の開発に使用されてきました。 それらの予測される吸収は、インシリコ薬物動態ADMETパラメーターによって示される腸内にあります[106]。
3.1.3。 フラボノイドの抗酸化メカニズム
特徴的なフラボノイド構造は、それらに抗酸化特性を与えます。 場合によっては、2つのターゲットを同時に戦闘します。 たとえば、コレステロール-LDL酸化[110,111]および血小板凝集の阻害は、1つの化合物[112]のみで発生する可能性があることが観察されています。 他の場合には、それらはオキシダーゼ、すなわちリポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ[113,114]を阻害するか、または鉄または銅の遷移金属キレート化[115]を行い、金属血中レベルを調節します[116]。
健康的な食事でのフラボノイドの摂取量は、ビタミンCまたはEやカロチンなどの他の抗酸化物質よりも多くなっています[117]。 一部のフラボノイドは、電子供与と水素移動によってフリーラジカルを中和する大きな能力を持っています。 これは、ケルセチンとミリセチンの場合です。これは、環BのC3'とC4'、またはC4'とC5'の位置にオルトヒドロキシル基があるためです（図3）。 この特徴は、フラボノール構造とともに、より優れた抗酸化能力をもたらします[118]。
別の抗酸化メカニズムは、電子供与によって任意のC3-OHまたはC5-OHフラボンで可能であり、オートメリックフォームは酸化促進酵素を阻害することによってin vivoで抗酸化剤として機能します（図4）[119] 。
第二鉄イオンキレート剤は、膜の成分への鉄の結合を防ぎ、Fe（OH）3の沈殿を防ぎます。 このプロセスは、ヒドロキシルラジカルまたは過酸化物の形成を回避します（図5）[120]。
フラボノイドが、ベンゾピロン環のC2とC3の間の二重結合を含む、少なくともC7のOH基やC5の1つの追加OHなど、いくつかのオキシダーゼを阻害する能力を持つためのいくつかの要件が説明されています。 B環のカテコール基は、キサンチンオキシダーゼに対して阻害活性を持つために存在する可能性があります（図6）。 この酵素は、キサンチンとヒポキサンチンの尿酸への酸化を触媒します[121-123]。 これは、この酵素の阻害剤を合成するためのベースとして使用できます。
フラボノイドは、C2とC3の間の二重結合、C4のカルボニル基、B環のカテコール基などの構造仕様を満たす場合にリポキシゲナーゼを阻害できます（C4'のOHは基本であり、C3'またはC5のOHと組み合わせて） .OH基が過剰になると、フラボノイドの親油性親和性が低下します（図7）[124]。
グリコシド基のないフラボノイドは水溶性が低く、反応性が高く、グリコシルフラボノイドよりも脂質に近い可能性があるため、アグリコンは脂質を保護できることが知られています。 彼らは、反応の最後のステップで1つの電子で水素を提供するリポキシゲナーゼ反応に参加して、以前に酸化された安定した脂質を得ることができます（図8）[125,126]。
3.2。アテローム性動脈硬化症におけるフラボノイドの効果
通常の食事でのフラボノイドの摂取は、アテローム性動脈硬化症の危険因子の減少と関連しています。これはおそらく、それらの抗酸化作用と血管作用作用によるものです[127]。 有益な効果は、LDL酸化の阻害[128]、抗血小板活性[129]、アテローム性動脈硬化症の減少[130]、血圧の低下[131]、内皮機能の改善[132]、および血管の健康に関連しています。血管平滑筋機能の改善[133]。 VSMCへの影響は、ほとんどの場合、血管拡張を発揮するため、イオンチャネルの活動変調に関連している可能性があります。 カリウムチャネルに対するアピゲニンまたはディオクレティアヌスの効果は、それらの活性を低下させ、血管弛緩を引き起こします。 他のフラボノイドは、完全な血管弛緩を引き起こします。たとえば、フラボンや、アカセチン、クリシン、アピゲニン、ヘスペレチン、ピノセムブリン、ルテオリン、4'-ヒドロキシフラバノン、5-ヒドロキシフラボン、5-メトキシフラボン、{{12}などのフラボンです。 }ヒドロキシフラボン、および7-ヒドロキシフラボン; 部分的な弛緩は、ケルセチン、ケルシトリン、ヘスペリジン、およびロイフォリンで観察されます。 ケルセタゲチンやバイカレインなどのリラクゼーションを生み出さないものもあります[134]。
抗アテローム性動脈硬化症の効果は、主にフラボノイドの2つの主要なグループで研究されています。フラボノールとフラバン-3-オールは、人間の食事に最も豊富に含まれる化合物であるためです。 それらも構造的に類似しています。 どちらもC3にヒドロキシル基を含んでいます。 ただし、フラボノールはC4にカルボニル基を含み、複素環からのC2とC3の間に二重結合を含みますが、フラバン-3-オールは含みません。 それらの効果は多くの生物学的活動で研究されており、以下の発見があります：LDL酸化はexvivoでケルセチンとグラブリジンを使用して減少し[93,94]、apoE-/-マウスの血清LDL酸化はミリシトリン処理で減少しました[91]、大動脈ROSはケンペロール[92]で減少し、血漿脂肪濃度はケルセチン[135]で減少しました。
フラボノイドは減少します酸化ストレスフリーラジカルと活性酸素種を除去し[136]、シクロオキシゲナーゼとリポキシゲナーゼをダウンレギュレーションし[137-139]、細胞の抗酸化物質をアップレギュレーションし[140]、改善する抗炎症薬アクション[141]。アテローム性動脈硬化症の進行中、フラボノイドは血栓形成を回避し、脂質とグルコースの代謝を改善することができます[142-144]。
私たちがフラボノイドを消費するとき、私たちはそれらをグリコシドまたはアグリコンに代謝します。 アグリコーンは、グリコシドフラボノイドよりも脂溶性が高く、細胞膜と相互作用することができます[145,146]。 この特性は、それらがイオンチャネルと接触するのに役立ちます。
3.3。 VSMCのイオンチャネルにおけるフラボノイドの効果
VSMCの原形質膜上のイオンチャネルはフラボノイドの影響を受けます。 変調は、どのフラボノイドがそれらに影響を与えるかによって異なります。 平滑筋細胞膜電位は、前述のように、細胞外区画から細胞質空間へのカルシウムイオンの移動によって直接調節され、筋小胞体およびミトコンドリアからのカルシウム放出によって間接的に調節されます[86]。
適切な量の食事フラボノイドは、心血管疾患内皮型一酸化窒素の生物活性を保護することによって。 フラボノイドはまた、炎症のシグナル伝達カスケードを妨害します。 それらはNOの過剰生産とその有害な結果を防ぐことができます。 健康な組織では、フラボノイドは内皮型一酸化窒素合成酵素（Enos）の活性を高めることができます。これは、血管拡張を引き起こすために必要です。 酸化ストレスや炎症状態では、フラボノイドはNFkB経路を阻害して予防します炎症。 フラボノイドは、ペルオキシナイトライトとスーパーオキシドのレベルを低下させ、ROS生成酵素の過剰発現を防ぎます[147]。
Fusietal。 （2017）ドッキング分析によってフラボノイドとCav1.2チャネルlcサブユニット間の相互作用を研究しました。 彼らはフラボノイドの2つのグループを分析しました。 最初のグループはカルシウム電流を抑制しました：スクテラレイン、モリン、5-ヒドロキシフラボン、トリヒドロキシフラボン、（±）-ナリンゲニン、ダイゼイン、ゲニスタイン、クリシン、レソケンペロール、ガランギン、バイカレイン、2番目のグループはカルシウム電流を刺激しました：ミリセチン、ケルセチン、イソラムネチン、ルテオリン、アピゲニン、ケンペロール、およびタマリキセチン。 この研究は、フラボノイド相互作用の違いを示しました。 エピガロカテキンガレートは内皮に依存しない方法でCav1.2電流に影響を与えますが、エピカテキンガレートはそれらに影響を与えません。 ヘスペレチンとカルダモンはCav1.2チャネルをブロックし、Kv電流を増加させ、血管弛緩を引き起こします。 同時に、ケンペロール3- O-（6'-trans-p-クマロイル）- - D-グルコピラノシド（サリドロシド）は、血管平滑筋のCav1.2チャネルを部分的に阻害します[148]。
アテローム性動脈硬化症に影響を与える他の考えられるメカニズムには、血圧調節のためのイオンチャネルに対するフラボノイドの効果が含まれます。 Marunaka（2017）は、Na + -K + -2 Cl-共輸送体1（NKCC1）を刺激し、肺内皮細胞の細胞質ゾルCl-濃度を調節する維管束組織外のケルセチン活性を報告しています。 塩化物濃度の上昇は、上皮性Na *チャネルの発現をダウンレギュレートし、Natの再吸収によって血液量を制御し、その結果、血圧が低下します[149]。
最近、Fusietal。 （2020）ドッキング分析によるカリウムチャネルの研究を強調して、心臓血管系に対するフラボノイドの有益な効果を研究しました。 それらは、分子レベルでフラボノイド-チャネル相互作用を説明し、それらを実験的証拠と関連付けます。 彼らは、主な血管拡張作用がKチャネルの開口に関連していることを観察した。 一部の実験では、効果は用量依存的です。 たとえば、50〜200 mg / kg体重のバイカリンは、ATP依存性Kプラス（KATp）活性化により、高血圧ラットの実験で血圧を低下させます[150]。
4.VSMC活性におけるイオンチャネルの調節を介したアテローム性動脈硬化症に対するフラボノイドの効果
フラボノイドは、VSMCのさまざまなイオンチャネルに影響を及ぼし、アテローム性動脈硬化症の進行に変化をもたらす可能性があります。 効果は、イオンチャネル活性を調節し、イオン電流と血管緊張を変化させる可能性があります。 いくつかのフラボノイドはカルシウム電流を阻害し、血管弛緩を引き起こします。 これは、ゲニステイン、フロレチン、およびビオカニンAの場合であり、これらは内皮に依存しないメカニズムを介して作用します。 このメカニズムはATP感受性カリウムチャネルを含まないが、他のチャネルを含む可能性がある[151]。 スクテラリンは、カルシウム電流を阻害することにより、用量依存的な形でラット大動脈輪を弛緩させます。 このプロセスは、電位依存性カルシウムチャネルとは独立しており、収縮中のカルシウム流入媒介に他のカルシウムチャネルが関与していることを示しています。 この作用の候補には、とりわけ、非選択的陽イオンチャネル、受容体作動性カルシウムチャネル（ROCC）、および貯蔵作動性カルシウムチャネル（SOCC）が含まれる。 この効果の結果として、スクテラリンは、アテローム性動脈硬化症に関連する虚血性疾患または高血圧症の治療に使用されます[152]。 弛緩性フラボノイド作用に関連する他の生物学的活性は、抗血小板凝集および平滑筋細胞増殖の阻害です[153]。 ダイゼイン、ゲニステイン、アピゲニン、およびトランスレスベラトロールは、SOCCを阻害し、血小板凝集および血栓形成を阻害し、セカンドメッセンジャーに関連する効果をもたらします[154]。
緑茶からのエピガロカテコールは、2つのレベルで作用する可能性があります。1つは、カルシウム流入を増加させて内皮非依存性血管収縮を生成すること、もう1つは、電位依存性カルシウムチャネルを阻害して血管拡張を誘発することです。 200mg / kg /日のエピガロカテキンの長期治療は、自然発症高血圧ラットの収縮期血圧を有意に低下させます。 正常血圧ラットでは、25-100 mg /kg/日[155,156]の用量で効果が示されました。 （一）-エピガロカテキン-3-ガレートと（-）-エピカテキン-3-ガレートは、低濃度ではKarpチャネルの活性を低下させますが、高濃度ではチャネルを完全に阻害します[157]。 ケルセチンは、VSMCのL型Ca2プラスチャネルを活性化するフラボノイドです。 ただし、ケルセチン誘発血管弛緩メカニズムは、Ca2流入の増加よりも関連性があります。 一方、ケルセチンの配糖体であるルチンは、脂溶性が低いため、内皮依存性の弛緩時にのみ作用します[158]。 ケルセチンは細胞表面の発現を減少させます血管細胞接着分子と脂質過酸化を低減します[109]。 伝導性動脈と比較して、抵抗性動脈ではケルセチンの有意な効果が観察されます[107]。
カルシウム活性化カリウムチャネルの活性化は、フラボノイド誘発性血管弛緩の重要なメカニズムです。 ケンペロールは内皮細胞のBKCaチャネルを活性化して膜の過分極を引き起こし、このメカニズムは血管拡張に寄与し[159]、プエラリンは平滑筋細胞のBKCaチャネルを活性化して血管拡張を引き起こします[160]。 ディオクレティアヌスは正常なラットに低血圧を引き起こしますが、これはKCaチャネルの開放によって引き起こされます[161。 サポナラ他 （2006）ナリンゲニンがBKCaチャネルを活性化し、大動脈輪を拡張することを示しました[162]。 ケルセチン、プエラリン、エピガロカテキン、およびプロアントシアニジンでも、イオンチャネルの活性化、過分極、および血管弛緩によって同じ結果が得られました[162-164]。 アテローム性動脈硬化症におけるBKCaアゴニストの寄与は、血圧を下げ、他の心血管症状を改善することです[160]。
ゲニステインは、電位依存性カリウムチャネルの回復が遅いため、Kv電流を抑制します[165]。 カリウムチャネルの活性化は血管拡張作用を示します。 チリアニンは、これらのカリウムチャネルの開放によって生じる可能性のある血管弛緩を引き起こします[166]。 コラビロン、アメントフラボン、ピノセムブリン、ルテオリン、およびカルダモンは、2つの効果を介して作用します。1つはカルシウム電流を減少させること、2つ目はカリウム電流を増加させることです。どちらも血管拡張を増加させます[167-171]。
Calderoneetal。 （2004）カリウムチャネルによって媒介されるフラボノイドの内皮非依存性血管弛緩作用を調査しました。 彼らの結果は、バイカレインとケルセタゲチンの2つのフラボノイドがほとんど完全に効果がないことを示しました。 ケルセチン、ケルシトリン、ロイフォリン、およびヘスペリジンは部分的な血管弛緩作用を示し、残りはアカセチン、アピゲニン、クリシン、ヘスペレチン、ルテオリン、ピノセムブリン、4'-ヒドロキシフラボン、5-ヒドロキシフラボンなどの完全な血管弛緩作用を示しました。 5}}メトキシフラボン、6-ヒドロキシフラバノン、および7-ヒドロキシフラボン。これらはすべてフラボンおよびフラボングループに属しています。 この研究は、フラボノイド構造と大コンダクタンスのカルシウム活性化カリウムチャネルとの関係を結論付けました。 C 5- OH基の存在は、相互作用とATP感受性カリウムチャネルの関与に必要であるようです[134]。
一方、アカセチンは心房細動を予防し、超高速遅延整流カリウム電流を抑制し、アセチルコリン活性化カリウム電流を遮断して、活動電位と有効不応期の延長を達成し、心房細動を予防します[172]。 研究によると、イソリキリチゲニンは、VSMCのTRPC5チャネル発現を遮断することによってアテローム性動脈硬化症を抑制します。 この店舗運営のチャネルは、初期応答遺伝子の転写を活性化して増殖および移動します[108]。
表4は、イオンチャネルに対するフラボノイドの効果とアテローム性動脈硬化症の進行に対するそれらの影響を説明しています。 図9は、フラボノイドの効果を要約したイオンチャネルの局在を示しています。
内皮細胞、心房平滑筋および血管平滑筋細胞が提示されます。 チャネルはフラボノイドによって阻害（赤い線）または刺激（緑の矢印）され、アテローム性動脈硬化症の進行中にさまざまな効果をもたらします。 IKur：超高速遅延整流器Kと電流。 IK：カリウム電流; ICa：カルシウム電流; Kv1.5：電位依存性カリウムチャネル; BKCa：大コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネル; Karp：ATP活性化カリウムチャネル; Cav1.2：電位依存性カルシウムチャネル; SKCa：小コンダクタンスカリウムチャネル; KCa：カルシウム活性化カリウムチャネル; TRPC5：一過性受容体電位カノニカル5チャネル。
5.治療における将来の展望
酸化剤の有害な影響は何十年にもわたって認識されており、多くの病原性メカニズムが多くの病気で確認されています。 ここで広くレビューされているように、脂質の酸化なしでは病気の進行は起こらないので、アテローム性動脈硬化症の場合は典型的な例です。 ただし、酸化ストレス条件下では、脂質だけが影響を受ける分子ではありません。 適切な病態生理学的理解と将来のドラッグデザインのために、他の変化した分子構造の役割を考慮する必要があります。 このレビューでは、VSMCにおける電位依存性イオンチャネルの役割を強調しようとしました。 膜電位調節は、筋肉機能にとって超越的であり、各イオンコンダクタンスの適切な機能に依存します。 アテローム性動脈硬化症の発症および発症中の酸化チャネルの特定の役割については、まだ多くの未回答の質問があります。 各チャネルタイプの特定の病原性メカニズムを解明することで、心血管合併症を予防できる新しい治療標的が開かれます。 ここでは、酸化の影響を受ける主要なイオンチャネルを示しました。 それらの機能不全がいつどのように病気の発症に影響を与えるかを説明するためのさらなる努力が必要です。
一方、食品の有益な効果は、アテローム性動脈硬化症のさまざまな段階で使用できる新しい天然化合物を見つけるための選択肢を広げます。 フラボノイドの抗酸化、抗血栓、抗炎症、血管弛緩のメカニズムは知られていますが、それらの利点の範囲は、通常は考慮されていない新しい分子標的に拡大する必要があります。 表4に示すように、イオンチャネルに対するフラボノイドの影響は広く説明されています。 ただし、それらの機能回復と疾患改善との関係については、詳細に検討する必要があります。
フラボノイドの抗酸化メカニズムは、医薬品化学の一部と見なされています。 それらの構造的および機能的関係と、それらの効果のための薬物動態および薬力学の役割を深める必要があります[173]。 ナノテクノロジーは、化合物の生物学的利用能を改善するためにまもなく重要な役割を果たす可能性があります。 アテローム性動脈硬化症の治療における重要な標的を見つけるために、ネットワーク薬理学アプローチの助けを借りた将来の研究が必要になるでしょう。 最も研究されているフラボノイドの1つであるケルセチンの場合、最近のネットワーク薬理学研究により、47の心血管疾患関連の標的と、相乗的な治療効果を示す可能性のある京都遺伝子ゲノム百科事典の12の経路が特定されました。 ドッキング分析などの研究により、フラボノイドが特定の脂質やタンパク質の標的と相互作用する正確なメカニズムが解明されます[174]。 私たちの仕事は、栄養医学と伝統医学を洗練された生物情報学的アプローチと組み合わせて、医薬品開発をサポートするために天然化合物の特定の分子標的を高精度で示す方法を示しています。
6.結論
結論として、フラボノイドは、イオンチャネルおよび血管平滑筋機能に対して直接的または間接的な影響を及ぼします。 それらは血管拡張化合物であり、酸化防止剤、過酸化反応を減らし、血小板凝集を抑制し、血栓症の傾向を減らします。
これらの活動の中で、それらは、LDLを保護し、活性酸素種と酸化酵素を減らし、金属イオンをトラップするそれらの活動、内因性抗酸化能力を強化する抗酸化能力を持っています。 これらの作用を組み合わせて、イオンチャネルを含むさまざまな標的に取り組むことは、アテローム性動脈硬化症の発症に大きな影響を及ぼし、血管平滑筋機能を改善します。
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