パート2：転移性去勢抵抗性前立腺癌患者における4週間ごとのPSMA-617療法の3サイクル後の腎および唾液腺機能

CistancheLidangaceae科のCistanche属の根茎です。 甘くて塩辛く、温かい味わいです。 それは腎臓と大腸の子午線に属しています。 腎臓の陽を活性化し、エッセンスと血液に栄養を与えるという特定の効果があります。 インポテンス、腎臓の欠乏、またはエッセンスと血液の不足によって引き起こされるインポテンスの場合、Cistancheは適度に摂取すると一定の効果があります。 したがって、Cistancheには特定の腎臓強壮効果があります。 Cistancheは腎臓の欠乏に対して良い治療効果があります。 Cistancheはアルカロイドが豊富で、エキナコシド, 多糖類、結晶性中性物質、アミノ酸、微量元素、ビタミン、その他の成分。 腎臓の陽を活性化し、エッセンスと血液を補給し、「陽欠乏」症状の出現を抑制し、体重減少を防ぐことができます。 男性の腎臓欠乏症などの病気を効果的に予防および治療することができます。インポテンス、夢精、早漏、および女性の不規則な月経、無月経、および不妊症。

3.結果

3.1。 調査対象母集団

適切な[68Ga]Ga-PSMAPETスキャンと唾液および肝臓 PSMA-RLTの最初のサイクルの前と3番目のサイクルの4週間後のシンチグラフィーがこの研究に含まれました。 患者の平均年齢は71±7歳でした。 治療前は、すべての患者のクレアチニンレベルの中央値と範囲はそれぞれ0。95（0。71-1。16 mg / dL）であり、血清PSAレベルは81.03（5 。91-3305ug/ L）、それぞれ。 研究された患者の特徴は表1に要約されています。これらの患者のうち、24人の患者のサブセットは各PSMA-RLTサイクルの直前に追加の唾液および腎シンチグラフィーを受けました。

3.2。生理腺シンチグラフィー

合計98回の唾液シンチグラフィーが実施された。 すべての患者（n：27）で、表2に示されているように、右耳下腺と左耳下腺の3回目のPSMA-RLTサイクルの前、および各治療サイクルと4週間後のEFに有意差はありませんでした。右顎下腺と左顎下腺、そしてすべての腺を合わせて。 唾液シンチグラフィーのピーク時間に関しては、3つの治療サイクルの前と3つの治療サイクルの間、および最後の治療サイクルの1か月後、左右の耳下腺、または左右の下顎下腺に有意差はありませんでした。 ただし、すべての唾液腺を組み合わせた場合、ANOVAテストでは、シェッフェを使用した最後の3回目の治療から4週間後の値（p =0。03）と比較して、治療開始前のピーク時間の値に有意差が生じました。表2に示すように、事後テストとしてテストすると、サイクル間の平均値に有意差はありませんでした。さらに、左右の唾液腺と5分後のRAの値に有意差はありませんでした。左右の下顎下腺、およびPSMA-RLTの開始前と最後の3番目のサイクルの4週間後のすべての腺について、すべて表2と図2aに示されています。

3.3。 腎臓機能とシンチグラフィー

治療の3サイクルと最後のサイクルから4週間後の平均クレアチニンレベルに有意差はありませんでした：（最後のサイクル0.98±0。28;2番目のサイクル：0 .94±0。27;3番目のサイクル：0。95±0。28; 3番目のサイクルの4週間後：1。02±0.35;p {{ 21}}。58）、表3に示すように。 さらに、相対のパラメータ腎機能左右のパトラックの傾斜などの腎シンチグラフィーから得られたものは、すべての研究対象患者において、最初の3つの治療サイクルと3番目のサイクルの1か月後の間に有意差を明らかにしませんでした。 2番目のcvcle：48.9±13.1; 3番目のサイクル：51.6±8。0; 3番目のサイクルの4週間後：45.4±11.1; p {{2 0}}。28）および（Patlak左：1番目のサイクル：52.7±11.9; 2番目のサイクル：51.1±13.1; 3番目のサイクル：48.4±8。 0 3番目のサイクルの4週間後：54.6±11.1; p =0。28）。 また、クリアランスの尺度として注入された活動に正規化されたレノグラム曲線全体で0。7〜2分の積分に有意差はなく、3サイクル前の値にも有意差はありませんでした。治療の結果と最後から3番目のサイクルの4週間後の値:(両方の腎臓を合わせた：1番目のサイクル：94.5±46.7; 2番目のサイクル：94.3±40。5;3番目のサイクル：101.5±36.5; 4 3番目のサイクルの数週間後：83.1±32.7; p =0。16）、（右腎臓：1番目のサイクル：88.7±42.3; 2番目のサイクル：89.1±38.8; 3番目のサイクル：100.8±31.7; 3番目のサイクルの4週間後：77.0 ±34.2;p=0。20）および（左腎臓：1番目のサイクル：100.4±50.5; 2番目のサイクル：99.7±43.0; 3番目のサイクル：102.2±41.8; 3番目のサイクルの4週間後：89.2±30.6; p { {113}}。67）、表3および図2bを参照してください。

3.4。 168Ga]Ga-PSMAPETイメージング

[6Ga] Ga-PSMA PET画像の定量化は、最初のサイクルの前に両側の顎下腺全体のSUVmax値に有意差（20.2±5.5対16.6±4.8; p=0。001）を示しました。 3回目の治療サイクルの4週間後。 さらに、左側のSUVmax値（20.5主5.7vs.16.6±4.8; p =0。014）および右（19.9土5.4対16.6主4.9; p=0。03）顎下腺は、3回目の治療サイクルの4週間後に、前のSUVmax値と比較して有意に減少しました。治療開始、表4。

一方、代謝量に関しては、結果は、右側でも左側でも、顎下腺全体でも、最後の治療サイクルの前と4週間後のPSMAスキャンの間に有意差がないことを示しました。表4と図を参照してください。 2c。

3.5。 アンケート

27人の患者のうち、21人が第1サイクルを取得する前に口渇に関する質問票に回答し、20人が第2サイクルの前に、14人が第3サイクルの前に、19人が第3サイクルの1か月後に回答した。 これらのうち、4人の患者がPSMA-RLTを受ける前に口渇についての質問に「はい」（19パーセント）と17人（81パーセント）が「いいえ」と答えました。 2番目のサイクルの前に、3人の男性（15％）が「はい」と答え、17人（85％）が「いいえ」と答えました。 3番目のサイクルの前に、2人の患者（14パーセント）が「はい」と答え、12人（86パーセント）が「いいえ」と答えました。 3番目のサイクルの4週間後、7人の患者（37％）が「はい」の応答を示し、12人（63％）が「いいえ」の応答を示しました。 コクランのOテストの結果は、各サイクルを取得する前と最後の3番目のサイクルの4週間後、口渇の問題（はいまたはいいえ）に有意差がないことを示しました。p= 0。19。

4。議論

唾液腺はPSMA受容体の高発現を特徴とし、その結果、PSMA-RLTの後に吸収された放射線量が最も高い臓器です（1.0±0.6Gy / GBq）[43]。 この研究は、唾液腺シンチグラフィーと[68Ga] Ga-PSMA PET画像の両方を利用して、唾液腺機能に対する4週間ごとに7400PSMA-RLTの3サイクルの集中的なPSMA-RLTレジメンの効果を評価する最初の研究です。 EF、5分後のRA、ピーク時間などの唾液シンチグラフィーパラメーターの値がこの治療レジメンによる治療の前後で有意に変化しなかったという事実に加えて、19％から患者の37％が口渇を報告しています。 これは、さまざまなPSMA-RLTレジメンの下での他の研究で以前に指摘された唾液腺の軽度かつ一過性の障害とよく一致しています。 Ahmadzarfaretal。 4。1-6。1GBq[/Lu] Lu-PSMA -617 [31]のサイクルを受けてから2週間後に、患者のわずか20パーセントで乾燥した唇が報告されました。 他の研究では、4。1-7。1 GBq PSMA-RLT [44,45]の1-2サイクルを獲得した男性において、一時的な口内乾燥症または口内乾燥症のわずかな割合（約8.7パーセント）のみが報告されています。 さらに、Scarpaらは10人中3人の患者で口内乾燥症を記録しました。これは2人の患者で一過性であり、1人の患者で永続的でした[46]。患者[27]。 軽度（すなわち、グレード1）または一過性の機能障害のみでしたが、他の初期の研究では、7.5 GBq PSMA-RLTの最大4サイクル後に、患者の大部分（87％）で口内乾燥症が検出されました[43,47]。 したがって、調査した患者の平均ピーク時間は、3番目のサイクルの前と4週間後の値を比較すると、約1分増加し、3サイクルの治療後の唾液腺機能のわずかな障害を示しています。

さらに、定量化された[6Ga] Ga-PSMA PETスキャンの結果は、左右の顎下腺および両方の顎下腺を合わせた場合のSUVmaxの有意な減少を示しました。 これは、6.1±0。3GBqPSMA-RLTの2-3サイクル後の顎下腺でもSUVmaxの有意な減少が明らかであった以前の研究[46]の発見と一致しています。 実際、PSMAは腺房腺細胞の上皮で発現し、腺管細胞では発現しないことが知られています[48]。 したがって、SUVmaxの低下は、機能の喪失を伴う唾液毒性に起因する細胞死によって説明できる可能性があります。 スカルパらとは対照的に。 顎下腺の体積が7.5mLから6.2mLに大幅に減少したことを発見した人は、代謝量に意味のある変化は見られませんでした。これは、かなりの細胞損失に関連している必要があります。 これは、唾液腺への吸収線量を0。8〜2.5 Gy / GBq [49]と仮定すると、3サイクルの7.4GBqの3サイクルでの最大累積線量はわずかであるという考慮によっても裏付けられます。 26-50Gy[43]の唾液腺への臨界線量を超えています。 冒頭で述べたように、PSMA-RLTは、アルファエミッター、特に[225Ac]アクチニウムでも実施できます。 ここで、唾液腺の毒性もこの治療法の重要な制限要因です[50,51。 したがって、唾液腺シンチグラフィーを用いた私たちの研究に匹敵する研究は、唾液腺機能に対するそのような治療の正確な影響を評価するために有益であろう。

腎機能に関しては、治療期間全体と最後のサイクルから4週間の間、平均クレアチニンレベルに有意な変化はありませんでした。 これは、PSMA-RLT後に腎機能の有意な変化も報告されなかった他の治療レジメンを使用した他のいくつかの研究の結果とよく一致しています。 その中には、Rosarらの最近の研究があります。 中央値6.5GBqのPSMA-RLTの6サイクル後にMDRD式によって決定されたGFRの増加を示した[52]。 いくつかの研究では、2-55サイクルのPSMA-RLT後の用量依存性の軽度腎機能障害が6-10週での平均累積[//Lu]ルテチウム用量18.8±6.7GBqであると説明されています。間隔[53,54]。 Yadav et al。による研究などの他の初期の研究では、1。11-5。55 GBq [177LulLu-PSMA-617[55]後の31人の患者で腎毒性は検出されませんでした。 血清クレアチニンよりも診断感度が高く、中程度のGFR制限さえも検出できた、シスタチンCが上昇した患者の割合は、Yordanova et al。による研究で、ベースライン時の25％から治療後の58％に増加しました。 [23]これは、ベースラインからわずか約3 0パーセントのわずかな減少と、mCRPC患者の腎機能に対する治療の負担が少ないことをさらに示している可能性があります。 それにもかかわらず、Rahbaretal。 平均活性5.9±0.5GBqのPSMA-RLTを最大2回投与した男性患者のクレアチニン中央値と尿細管抽出率の中央値に有意な変化は見られませんでした[56]。

基本的に、わずか4週間というより厳しい治療間隔の下でも、関連する腎毒性はありませんでした。これは、腎シンチグラフィーの結果によっても確認されました。

具体的には、腎機能の代理パラメーターとしての積分（{{0}}。7-2。0min）/活動が有意に変化しなかったという発見は、腎機能の臨床的に関連する制限がないことを示唆しています。 PSMA-RLTの後に発生します。 同様に、PSMA-RLTの影響下で腎毒性を評価するHofmanetal。の研究における[51Cr]Cr-EDTAGFRの意味は、最大4サイクルを取得した後、mCRPC患者に対するこの治療の腎毒性影響を明らかにしませんでした。活動の中央値は7.5GBqで、治療サイクル間の時間の中央値は6.1週間です[47]。

シンチグラフィーを信頼できる調査として使用して、活動線量が等しくサイクル間の間隔が等しい均一な治療プロトコルをすべて取得した患者のコホートで唾液と腎機能を評価したにもかかわらず、研究の遡及的デザインとサンプルサイズが小さい分析された患者は、この研究の結果を制限する可能性があります。 したがって、化学療法を含むPSMA-RLT前の治療に関する患者集団の違いは、腎機能に悪影響を与える可能性があり、腫瘍の病期は、この研究に含まれる患者で観察される治療毒性の発生率に影響を及ぼした可能性があります。 さらに、治療の最後のサイクルからわずか4週間という短い追跡期間は、この現在の研究の結論を妨げる可能性のある別の問題です。

5。結論

全体として、mCRPC患者の唾液腺と腎機能は、サイクルあたり7.4 GBqのより制限的な治療レジメンと、サイクル間のわずか4週間の間隔でわずかに影響を受けただけであると結論付けました。 これは、PSMA-RLT後の唾液腺機能の縦断研究がこの治療の長期効果のより良い評価を提供するかもしれないとしても、mCRPCの男性患者におけるPSMA-RLTの良好な忍容性と無害性をさらに支持します。

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