パート3：天然および合成カルコンの抗癌活性
Mar 16, 2022
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4.抗癌特性を有するカルコンの合成誘導体
抗がん作用天然カルコンの使用により、抗がん作用のある新しい合成カルコンを特定することへの関心が高まっています。 新しい生物学的に活性なカルコンの合成の目的は、優れた物理化学的および生物学的特性を持つ化合物の同定です。 優れた抗癌特性を備えたカルコンを得るために、天然カルコンの3つの調節方法を使用しました：（1）カルコンの2つの芳香族残基（アルデヒドとアセトフェノン）の調節;（2）芳香族残基のヘテロ芳香族残基への置換; （3）他の分子との共役によるハイブリッドの取得抗腫瘍プロパティ。 カルコンの2つの芳香族残基の異なる置換基は、それらの位置に応じて、抗がん剤異なる生物学的標的に干渉することによる能力[158]。 カルコンの生物学的特性は、2つの芳香族サブユニットのヒドロキシ基とメトキシ基の存在と数に依存することが知られています。 たとえば、分子内の3,4の3つのメトキシ基とアセトフェノンの5つの位置を持つカルコンは、P糖タンパク質の輸送活性を阻害し、治療への耐性の開始を防ぎます[155,159]。
4.1.XNアシル誘導体
のエステル化という考えから始まりますフラボノイド化合物の疎水性を変更する方法であり、XNの一連のモノアセチル化およびジアセチル化誘導体（化合物14-20、表S1およびS2）がZolnierczykらによって合成されました。 XNおよびその誘導体の抗増殖活性は、HT-29細胞株でinvitroでテストされました。 シリーズの3つの化合物（化合物14-16）はXNのような生物活性を示し、4つのテストされた化合物（化合物17-20）はより低い生物活性を示しました。 得られたシリーズから、XNより高い活性を持つ化合物はありませんでした[215]。
別の一連のXN誘導体は、その構造からプレニル基を環化することによって得られました。 したがって、カルコンの一連の6つの環状誘導体（表S1およびS2、化合物21-26）は、Poplonskietalによって得られました。 得られた化合物の抗増殖活性を、3つのヒト細胞株（MCF -7、PC -3、およびHT -27）で評価しました。 XN誘導体の効力はSRB法によって評価された。 得られたすべての化合物は中程度/増加した生物活性を示し、最も脆弱な細胞株はMCF-7でした。 化合物21および23（（E）-1-（5-ヒドロキシ-7-メトキシ-2、2-ジメチル-2H-クロメン-6- yl）-3-（4-ヒドロキシフェニル）prop -2- en -1-オンおよび（E）-1-（5-ヒドロキシ-7-メトキシ-2、2-ジメチルクロマン-8-イル）-3-（4-ヒドロキシフェニル）プロップ-2-エン-1-オン）が最高を示したPC -3系統での活性、それらの作用は標準（cis-platinum）の活性に匹敵します[216]。
4.2。 ジアリールエーテル部分を含むカルコンDerioatioes
王ら。 分子内にジアリールエーテル残基（表S1およびS2、化合物27-42）を含むカルコン誘導体を合成し、3つの細胞株（MCF -7、HepG2、およびHCT116）での抗増殖活性を評価しました。 結果は、ほとんどの化合物が3つの細胞株で中程度/良好な活性を示し、IC50は3.44±0.19から8.89±0.42μMの間です。 得られたシリーズから、アルデヒド上で4-メトキシで置換された化合物（表S1およびS2、化合物28）が最も活性の高い化合物（IC 50=3。44±0。19、 4.64±0。23、および6.31±0。27uMon MCF -7、HepG2、およびHCT116）。 4-メトキシ基を4-ジアルキルアミノで置き換えると（表S1およびS2、化合物29）、不活性が大幅に減少しました。 この化合物は、コルヒチンのようなメカニズムで、チューブリン重合の強力な阻害剤です。 さらに、4-メトキシカルコン（化合物28）は、G2 / M期の細胞の割合を増やすことにより、MCF-7細胞に対して抗増殖特性を示します。 さらに、カルコンは、アネキシンV-FITC / PI法によって決定されるように、MCF-7細胞のアポトーシスを誘導します。 ドッキング研究は、チューブリン化合物28を結合するための-8。0 kcal / molの結合エネルギーを示しており、そのポケット内でY字型のコンフォメーションを採用しています。 化合物の4-メトキシおよびトリメトキシフェニル基は、残基Ala180、Cys241、Leu248、Ala250、Leu255、Ala316、Val318、およびAla354と強力な疎水性結合を形成します。 さらに、化合物のフェニル基はカチオンを形成します-Lys254残基との相互作用。 さらに、この化合物は、残基Asn101およびSer178と2つの水素結合を形成します。 これらの相互作用は、化合物28のチューブリン結合部位への固定を促進します[150,217]。
4.3。 スルホンアミド部分を含むカルコンDerioatioes
、-スルホンアミドの不飽和誘導体（表S1およびS2、化合物43-54）が得られ、Castanoetal。によって物理化学的に特徴付けられました。 一連の化合物から、化合物43、44、45、および50は10μMで細胞毒性効果を示しました。 すべてのハイブリッド分子は、HTC -116細胞株（-78。33-44。62パーセント）およびU251（神経膠芽腫細胞株、-4。20-35で活性を示しました。 .40パーセント）。 化合物44および50は、ほとんどの細胞株で最も活性が高かった（IC50=0。57-12。化合物44では4μM、化合物37では1。56-40。1 uM）。 カルコン44は、K562白血病細胞株（IC 50=0。57μM）で最高の活性を示しました。 この化合物は、HCT -116系統（IC50=1。36uM、LOX IMVI黒色腫系統（IC 50=1。28μM）、およびMCF -7）を阻害する優れた能力も持っていました。 （IC 50 =1。30μM）【218】。
4.4。 Bis-Chalcone Derioatioes
分子内にカルコンの2つのサブユニットを持つ化合物は、ビスカルコンと呼ばれます。 一部のビスカルコンは、さまざまなヒト細胞株（A549、DU145、KB（ケラチン形成腫瘍細胞株）、HeLa、およびKB-VN）の細胞毒性剤です。 分子内にビフェニル残基を持つビスカルコンは、MCF -7、MDA-MB 231、HeLa、およびHEK -293（ヒト胎児腎臓）細胞株で活性があります。 これらの前提から始めて、一連の8つのビスカルコン（表S1およびS2、化合物55-62）を合成し、その抗癌活性をMCF-7およびCaco2細胞株でMTT法によって評価しました。 このシリーズのすべての化合物は、テストした細胞株に対して優れたシスプラチン活性を示しました。 2位と5位の2つのフルオロ基で置換されたビスカルコン（化合物61）は、MCF -7細胞株（1.9μM）で最高のIC50値を示し、他の化合物よりも約3倍優れた活性を示しました。シリーズから。 ビスカルコンによって24時間でMCF-7細胞で決定された形態学的変化は、他の化合物と比較して細胞コンフルエンスのレベルの有意な減少を示しています。 Caco2細胞株の結果は、MCF-7の結果と同様でした。 さらに、化合物61および62は細胞株に対して最も高い毒性を示し、化合物58および59は最も低い活性を示しました[140]。
4.5。 分子内に窒素を含むカルコン
アミノカルコンは強い細胞毒性効果があることが知られています。 たとえば、分子内にメチレンジオキシ残基を持つ2-アミノカルコンは、ヒト鼻咽頭扁平上皮癌（KB-VIN）細胞株に対して非常に優れた活性を示します。 さらに、別の研究では、アルデヒド上の非置換2-アミノカルコンが20のアポトーシスマーカーにアポトーシス促進効果を及ぼすことが示されています[219]。
Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-アミノ（化合物77）。 アルデヒドの4位（化合物66、72、および78）にニトロ基を組み込むと、不活性が低下することも観察されました[220]。
それらの細胞毒性を評価するために、一連のアミノカルコンおよびニトロカルコンが得られた。 活性は、黒色腫細胞株に対するMTT法によって決定された。 ニトロカルコンと比較して、アミノカルコン（表S1およびS2、化合物81-91）には、生物学的媒体への溶解度が高いという利点があります。 カルコンのアミノ基への置換は良好であり、これらの化合物の活性はニトロカルコンの活性よりも優れていると判断された。 IC50値は、アルデヒド上のアミノ基の存在が細胞毒性の増加を引き起こし、アセトフェノン上のアミノ基化合物がより弱い活性を持つことを示しました。 たとえば、化合物87（アミノ基がアルデヒド残基上にある）は、化合物86（アミノ基がアセトフェノン残基上にある）よりも高い細胞毒性を持っています。 さらに、アセトフェノンのメトキシ基の数は、これらの化合物の阻害効力を決定します。 得られたデータは、2つまたは3つのメトキシ基で置換されたアミノカルコンがより活性であることを示しています。 アルデヒドの3位のアミノ基で置換されたカルコン（化合物87および90）の場合、4位のアミノ置換化合物（化合物88および89）と比較して細胞毒性が高い。 得られたカルコンから、化合物87（アセトフェノンの3位にアミノ基を持ち、4つのメトキシ基を持っている）が最高の活性を示しました[221]。
王ら。 一連のアミノカルコン（化合物{{0}}、表S1およびS2）を取得し、MTT法によって細胞株（HTC116およびHepG2）に対する抗癌活性を評価しました。 すべての化合物は、良好/中程度の細胞毒性能力を有することが見出された。 非置換窒素化合物（化合物92）が最高の活性を示しました（HCT116ではIC50=0。28±0。06、HepG2では0。19±0.04）。 アミンをアルキル基（化合物93、94、96、および98）で置換すると、抗増殖活性が大幅に低下しました。 2つの4-（tertブチル）ベンジル残基（化合物99）を持つアミノカルコンで活性の著しい低下が観察されました。 化合物92のチューブリン阻害能力のinvitro評価から得られた結果は、その分子標的がチューブリンであり、アミノカルコンのIC50値が7.1uMであり、コルヒチンのIC50値が9.0μMであることを示しています。 アミノカルコン（化合物92）には、G2 / M期の細胞の割合を増やし、細胞周期を遮断する能力があることも観察されました。 化合物92のドッキング研究は、それがチューブリンのコルヒチンの結合部位に結合することを示しています。 アミノカルコンは、チューブリンポケットに「L字型」のコンフォメーションを採用しています。 アミノカルコンの4-メトキシナフチル基は疎水性ポケットにあり、残基Cys241、Leu248、Ala250、Leu255、le318、およびAla354に囲まれており、強力な疎水性結合を形成します[222]。
アミノカルコンの構造におけるアミノ基の修飾は、化合物の抗癌活性の増加を毎回決定します[223]。 この前提から始めて、分子内に窒素を含むいくつかの複素環式カルコン（アゾール）の抗腫瘍活性に関する文献研究を行いました。
4.5.1。アゾール
アゾール（イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、テトラゾール、チアゾール、1,2、3-トリアゾール、および1,2、4-トリアゾール、図8）は、最も重要なクラスの窒素複素環を構成します。 アゾールは、新しい抗がん剤を特定するための重要なファーマコフォアです。 一部のアゾール誘導体（糖化、カルボキシアミドトリアゾール、およびAZD8835）は、臨床的に使用されているか、さまざまな癌の治療のための臨床試験が行われています。 カルコンとアゾールの混成は、新しい抗がん剤を特定するための重要な方法であると考えられています[162]。
4.5.2。 イミダゾール
5原子の複素環であるイミダゾール（図8）は、2つの窒素原子が存在するため、極性が高くなっています。 このシステムには両性の特性があります（塩基性または酸性の特性を持つことができます）。 イミダゾールは、抗がん作用を持つ多くの生物学的に活性な化合物に存在することが知られています[224,225]。 さまざまな置換2-ベンズイミダゾール誘導体は、乳房腺癌、ヒト肝細胞癌、およびヒト結腸癌の細胞株で活性があります[226]。
4.6。 イイダゾールカルコンDerioatices
Oskueiらは、チューブリンを阻害する能力を評価するためにイミダゾレカルコン（表S1およびS2、化合物104-121）を入手しました。 化合物の抗増殖活性は、4つの異なる癌細胞株（A549、MCF -7、MCF -7 / MX（ミトキサントロン耐性ヒト乳癌細胞株）、およびHepG2）で評価されました。 得られたシリーズの多くの化合物は、マイクロモル濃度で中/高の抗増殖活性を示した。 一般に、イミダゾールカルコンは、分析された他の細胞型と比較して、A549細胞株に対してより高い細胞毒性を示しました。 アセトフェノンの3つのメトキシ基で置換された化合物（表S1およびS2、化合物121）は最高の活性を示しました。これは、強力なチューブリン阻害剤（例、コンブレタスタチンA4、図7）。 トリメトキシフェニル残基（化合物121）を有するイミダゾレカルコンの細胞毒性の増加は、チューブリンとの相互作用によるものでした。 アセトフェノンのフェニル残基がナフタル残基で置き換えられた化合物（化合物108、化合物117）は良好な効力を示した。 これは、親油性の増加により、これらのカルコンが細胞膜に浸透する能力によって説明できます。 これらの化合物は、チューブリンの活性部位と良好な相互作用を示します。 チューブリン重合法の適用は、得られたイミダゾールカルコンが、コンブレタスタチンA4と同様の方法で、濃度依存的にチューブリン重合を阻害することを示した。 さらに、シリーズの中で最も活性の高い化合物の細胞毒性は、G2/M期の細胞周期の遮断および細胞アポトーシスの誘導と相関していた。 ドッキング研究は、アセトフェノン上に3つのメトキシ基（化合物121）を持つイミダゾレカルコンがチューブリンのコルヒチン結合部位に結合する最高の能力を持っていることを示しました。 この化合物は、水素結合を介した触媒活性残基（Ser178およびAla316）との2つの相互作用と、Asn258とのカチオン-II相互作用を持っています。 化合物と残基Glu183、Thr224、Lys254、Asn101、Val351、Lys352、およびLeu248の間で他の疎水性相互作用が観察されました。 化合物とチューブリンの間に形成された疎水性相互作用と水素結合が、その阻害効果の原因であることがわかりました[227]。
4.6.1。 ピラゾール
ピラゾール（図8）は、分子内の5員複素環の重要な成分です。 2つの窒素原子が隣接する位置にあります。 これらのうち、1つは基本で、もう1つは中立です。 医薬品化学の重要な要素であるピラゾール誘導体を得るための多くの方法が特定されています。 いくつかのピラゾール誘導体は抗癌特性を持っていることが研究によって示されています。 たとえば、ルキソリチニブ（血液がん）、アキシチニブ（肝臓がん）、およびクリゾチニブ（肺がん）[228-231]。
4.6.2。 ピラゾールカルコン誘導体
分子内にピラゾールを含む一連の9つのカルコン（表S1およびS2、化合物122-130）は、それらの抗癌能を評価するために合成されました。 細胞毒性は、MTT法を使用してA549細胞株でinvitroで評価されました。 アセトフェノン上のトリメトキシフェニル残基で置換された化合物（化合物124）が最も活性が高く、その抗癌能は高分子濃度で存在していました。 得られた結果は、分子内にトリメトキシフェニル残基を有するピラゾールの薬理学的活性を示す文献からのデータと一致しています（抗癌剤、
抗増殖性、および抗チューブリン特性）。 得られた化合物について、ドッキング研究により、Lys347、Lys356、およびGlu354間の結合相互作用が推定されました。 結果は、アセトフェノン上のトリメトキシフェニル残基を持つ化合物のメトキシ基とLys356の水素原子の間、Lys356とLYS347の水素原子を持つカルボニル酸素の間、およびベンゾピロンからの水素とLys4747の原子[232]。 Hawashetal。 1、{{1 0}}三置換ピラゾール（表S1、化合物131-172）と複素環式のハイブリッドカルコン分子が得られました。 誘導体の生物活性は、HCT116、肝細胞（Hub7）、およびMCF-7細胞株について分析されました。 一般に、ピラゾールの3番目の位置にチエニルサブユニットを持つ化合物（化合物131-138）は、非常に優れた抗増殖活性を示しました。 カルコンのフェニルの3位と4位または2位と5位にメトキシ基を持つ化合物（化合物135、136、143、144、160、および170）のIC50値は0でした。4-3。4uM、Hub7、MCF -7、およびHCT116細胞。 チエニル残基をベンゾ[d][1,3]ジオキソ-5-イル（化合物139-150）で置き換えると、細胞毒性が大幅に低下しました[233]。
4.6.3。 テトラゾール
5つの原子を持つ不飽和二重複素環であるテトラゾールには、4つの窒素原子と1つの炭素原子が含まれています。 分子内にテトラゾールを含む生物学的に活性な物質は生物学的利用能を高め、カルボン酸をテトラゾールに置き換えると、生物学的利用能が高まり、副作用が減少します。 テトラゾール誘導体のレトロゾールは、タモキシフェン不応性乳がんの治療に臨床的に使用されています[234]。
テトラゾールカルコン誘導体
Monaemetal。 一連のテトラゾールカルコンを取得しました（表S1およびS2、化合物173-179）。 得られた化合物について、HCT116、PC3、MCF -7細胞株、およびVero B（アフリカングリーンモンキー）でMTT法により細胞毒性を評価しました。腎臓）。 結果をシスプラチンおよび5-フルオロウラシルと比較しました。 得られた化合物の多くは、HCT-116およびPC-3細胞株の標準よりも高い活性を示しました。 カルコンの対応するピラゾリンへの環化は、活性の低下をもたらしました[235]。
4.6.4。 チアゾール
チオセミカルバジドに由来する複素環であるチアゾールは、駆虫性、抗真菌性、および抗増殖性の特性を持つ化合物に存在します。 2位と4位に1、3-トリアゾールが置換された化合物は、有意な活性を持つ腫瘍剤のファーマコフォアです。 チアゾール誘導体は、メタロプロテアーゼ、いくつかのキナーゼ、およびBdl2ファミリータンパク質の阻害と相関する抗増殖特性を持っています[236]。 2つのヘテロ原子（窒素と硫黄）には、受容体タンパク質のアミノ酸残基と水素結合を形成する能力を持つ電子対があります。 これらの相互作用は、癌細胞に対するチアゾール化合物のアポトーシス作用に関与しています。 複素環式化合物は、エポチロン、イクサベピロン、ブレオマイシン、チアゾフリン、ダサチニブ、kud773などの抗がん剤のファーマコフォアです[237]。
チアゾールカルコン誘導体
Farghalietal。 得られたチアゾールカルコン（表S1およびS2、化合物173-178）。 得られた化合物の抗増殖活性は、3つの細胞株（HepG2、A549、およびMCF -7）で測定されました。化合物178（3-（4-メトキシフェニル）-1-（{ {1 0}}メチル-2-（メチルアミノチアゾール-4-イル）プロペン-2-エン-1-オン）は、ドキソルビシンよりも優れた抗がん活性と幅広い活性を示しました。カルコンは、HepG2、A549、およびMCF-7ラインでそれぞれIC50=1。56、1.39、および1.97μMを持ち、値はドキソルビシン値（IC 50=3）の半分です。それぞれ54、3.19、および4.39μM）。6つのチアゾールカルコンから、5つの化合物が試験した細胞株に対して非常に良好な細胞毒性を示し、2、4-クロロフェニル残基で置換された化合物（化合物178）は中程度のレベルの活性。腫瘍細胞と正常細胞の間の選択性を評価するために、細胞毒性の可能性が非常に高い3つのカルコンを非癌性肺細胞株WI -38でテストしました。IC50値の上昇（93。44-137 .36 uM）悪性肺細胞における選択的細胞毒性を示した。 最も安全なカルコンは、4-メトキシフェニル（化合物173）で置換されたものであることがわかりました。 このカルコンは、HepG2、A549、およびMCF -7細胞をWI38細胞の88.04、98.8、および69.72倍阻害しました。 誘導体はまた、G2/M期の細胞周期を有意にブロックしました。 カルコンは、対照細胞と比較して、G2 / M期のDNA含有量を2.6倍に増加させ、G0/G1期およびS期のDNA量を減少させました。 さらに、この化合物は、対照群と比較してプレG1細胞の割合を14. 3-倍増加させました。これは、アポトーシスにおけるカルコンの役割の可能性を示しています。 化合物のアポトーシス能力は、アネキシンV-FITC法によって評価されました。 アポトーシス細胞のパーセンテージは有意に増加し、アポトーシスを誘導する化合物の能力を示しています。 3つの最も活性の高いカルコンのドッキング研究は、CDK1結合部位でATPに結合することを示しており、結合エネルギーは-6。373、-5。857、および5.519です。 これらの化合物は、チアゾール硫黄間および2-アミノメチル基とLeu83の間に2つの水素結合を形成することにより、アミノ酸Leu83に同じように結合します。 さらに、2つのカルコンは、チアゾール上の硫黄のレベルで、標的酵素のGlu81残基と別の水素結合を形成する能力を持っています[238]。
Sumaらは、分子内にチアゾール-イミダゾピリジン残基を持つ10個のカルコンを取得し、物理化学的および生物学的に特性評価しました（表S1およびS2、化合物179-188）。 得られた化合物は、4つの細胞株（MCF -7、A549、DU -145（前立腺癌細胞株）、およびMDA MB231（乳癌細胞株））でテストされました。 抗癌活性を試験する方法はMTT法であり、使用した標準はエトポシドでした。 シリーズの中で最も活性の高い化合物は、アセトフェノンの3、4、5位に3つのメトキシ基を持っていました（化合物18 0）。化合物18{{24のIC5{{20}}値}} MCF -7、A549、DU -145、およびMDA MB-231の場合は0。18±{{30}}。094μM、それぞれ0.66±0.071μM、1.03±0.45μM、0.065±0.082μM。
アセトフェノンに単一のメトキシ基を持つ化合物（化合物182）は、はるかに低い抗癌活性を示しました。 SAR研究から、3つのメトキシ基（電子供与体）の存在が、チアゾール-イミダゾピリジン誘導体の場合の生物活性の有意な増加を決定することが観察されました。 ドッキング研究は、プロテインキナーゼCLK1（5X81）、EGFR（2J5F）、およびチューブリン（1SAO）の3つの潜在的なターゲットで実行されました。 得られたスコアは、化合物の活性とCLK1に対するそれらの作用との相関関係を示しました[239]。
4.6.5。トリアゾール
トリアゾールは、3つの窒素原子と2つの炭素原子を含む5原子の複素環式有機化合物です。 これは、1,2、3-トリアゾールと1,2、4-トリアゾールの2つの異性体の形で存在します[240]。 複素環式化合物は、抗癌、抗HIV、抗炎症、および抗結核の特性を持つ分子の重要なファーマコフォアです。 化合物1,2、3-トリアゾールは、重要な生物学的標的と水素結合を形成する能力があるため、医薬品化学の基本要素です[241]。 化合物1,2、4-トリアゾールは、親油性、極性、および水素結合を形成する分子の能力にも影響を与えます[242]。
トリアゾールカルコン誘導体
文献からの研究によると、1,2、3-トリアゾール-カルコンハイブリッド分子は、アポトーシスを誘導することにより、SK-N-SH細胞株（IC 50=1。52uM）に対して顕著な抗癌活性を示します[243]。 。 1,2、4-トリアゾール環とカルコンのハイブリダイゼーションも、癌細胞増殖の有意な阻害を引き起こし、IC 50=4。4μM（化合物189）によるカスパーゼ3活性に依存するA549細胞のアポトーシスを誘導しました。との比較-プラチナのIC50=15。3μM【244】。 Gurrapu et al。は1,2、3-トリアゾールカルコン（表S1およびS2、化合物190-198）を合成し、それらの細胞毒性を実験的およびインシリコで決定しました。 細胞毒性が測定された癌細胞株は、MCF -7、HeLa、およびMDA MB231であり、使用された方法はMTT法でした。 テストした9つの化合物のうち、トリアゾールに結合した置換基のメタ位置に塩素があり、アセトフェノンの2つのメトキシ基（化合物196）を持つトリアゾール誘導体は、テストしたすべての系統で最高の活性を示しました（例：IC5 0 MCF -7=1。27μMおよび0.02μMでそれぞれ24時間および48時間）、この化合物で得られた結果は、シスプラチンの結果に匹敵します。 濃度を上げることにより、生細胞の減少が観察された。 細胞生存率法の適用の結果は、トリアゾールカルコンが良好な経口バイオアベイラビリティを有することを示した。 ドラッグライクネスは、回転する自由結合の数と、Lipinski、Veber、Eagan、およびMuggeのルールによって決定されました。 シリーズのすべての化合物は、良好な薬物動態プロファイルを持ち、薬物の基準を満たしていました。 シリーズは、残基-OCH2-に結合したトリアゾール核を有するファーマコフォアで構成されていました。 電子供与基を有する化合物、特に、トリアゾール環のメタ位置に塩素で置換された分子、およびアセトフェノンのメタおよびパラ位置に2つのメトキシ基（化合物150）、トリアゾールおよびヒドロキシの置換基のメタ位置に塩素を有する化合物カルコンのメタ位にある基（化合物194）、またはトリアゾールに結合し、2つのメトキシ残基を持つ置換基のメタ位にあるメチル（化合物193）は、このシリーズの中で最も活性の高い細胞毒性剤でした。 得られた化合物の可能な結合モードは、EGFRキナーゼについて決定された。 分子の範囲は-8。102〜-6。008kcal / molで、結合エネルギーの値は-83。05〜43.696 kcal/molでした。 トリアゾールに結合した置換基のメタ位置に塩素があり、カルコンのメタ位置にヒドロキシ基がある化合物（化合物198）は、最高のスコア（-8。102および-83。05 kcal / mol）を示しました。 この化合物は、Asp800との水素結合相互作用、Phe856およびPhe997との強力なI-II相互作用、およびLys745とのII-カチオン相互作用を形成します。 シリーズのすべての化合物について、トリアゾールに結合したフェニルはPhe856とII-II相互作用を形成します。 フェノール性ヒドロキシ基は、水素結合を介してアミノ酸Asp800と相互作用を形成します[245]。
5。結論
癌は多くのメカニズムによって引き起こされる病気であり、主要な公衆衛生上の問題です。 カルコンは、他のすべてのフラボノイドおよび他の多くの複素環式化合物の前駆体です。 これらの化合物の利点は、それらの多数の生物学的特性、それらの悪影響の欠如、それらを容易に得る可能性、およびそれらの基本構造を調節することによって多数の生物学的に活性な化合物を形成する可能性に関連している。 さらに、カルコンは新しい抗がん化合物を特定するための出発点です。 天然および合成のカルコンは、invivoおよびinvitroで抗腫瘍特性を持ち、薬剤耐性の癌でも活性があります。
カルコンの抗増殖活性の重要なメカニズムは、チューブリンの阻害と微小管の集合に対するこれらの化合物の干渉です。 これらの化合物はA4コンブレタスタチンに類似した構造を持っているため、3つのメトキシ基によるカルコンの置換はそれらの抗チューブリン活性に有利です。 カルコンと抗癌性ファーマコフォアとのハイブリダイゼーションは、それらの活性に有利です。 たとえば、これらの化合物の分子へのアゾールの導入は、それらの生物学的特性の大幅な増加をもたらしました。 この事実は、これらの化合物の結合および親油性パラメーターの好ましい変化と相関している可能性があります。
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