遺伝的に定義された神経変性疾患におけるミトコンドリアの動的挙動の予測パート 1
Jul 19, 2024
抽象的な：
ミトコンドリアのダイナミクスには、ミトコンドリアの融合、分裂、および運動が含まれます。ミトコンドリアの分裂と融合はどこにでもあるように見えますが、ミトコンドリアの運動は神経軸索を通る細胞小器官の輸送に特に重要です。
ミトコンドリアは細胞の非常に重要な部分です。ミトコンドリアは細胞の「エネルギー工場」のようなもので、食物からエネルギーを取り出し、それを細胞が使用できるアデノシン三リン酸（ATP）に変換します。ミトコンドリアは、心臓や筋肉の健康、損傷した細胞の修復など、体のさまざまな側面に不可欠です。
しかし、ミトコンドリアの機能に関連する、より斬新で興味深い分野の 1 つは、記憶との関係です。いくつかの研究は、ミトコンドリアの機能が細胞に必要なエネルギーを提供することに限定されないことを示しています。また、記憶などの認知機能にも影響を与える可能性があります。
ある研究では、ミトコンドリアの損傷が記憶に関連するシグナル伝達の混乱につながる可能性があることが判明しました。研究者らはまた、ミトコンドリアの数を増やし、損傷したミトコンドリアを修復することによって、マウスの記憶機能を改善できることも発見した。これらの発見は、ミトコンドリアの機能と記憶の間に密接な関係があることを示す良い手がかりを与えてくれます。
ミトコンドリアの健康は、人間の長期記憶機能にとっても重要です。いくつかの研究では、人間は加齢に伴いミトコンドリアの機能が低下し、そのため一部の認知状態にも影響が出ることが示されています。これには、認知症やアルツハイマー病などの病気が含まれます。
もちろん、人間の記憶におけるミトコンドリアの正確な役割を決定するには、さらなる研究が必要です。しかし、上で述べた研究は依然として人々にかなり重要な情報を提供しています。ミトコンドリアを保護することで、記憶をよりよく保護できる可能性があり、それは認知機能に関連する病気の予防と治療方法をより深く理解するのに役立ちます。
つまり、ミトコンドリアは私たちの体に不可欠な部分であり、エネルギーを供給するという重要な役割を果たしています。さらに、最新の研究では、ミトコンドリアの機能が人間の記憶にも影響を与える可能性があることが示されています。私たちは、記憶関連疾患のリスクを軽減し、より健康的な生活を送ることができるように、ミトコンドリアの機能について理解を深め、ミトコンドリアの機能を適切に保護する必要があります。記憶力を向上させる必要があることがわかります。シスタンケには抗酸化作用、抗炎症作用、老化防止作用があり、脳内の酸化反応や炎症反応を軽減し、神経系の健康を守る効果があるため、記憶力を大幅に向上させることができます。さらに、Cistanche は神経細胞の成長と修復を促進し、それによって神経ネットワークの接続と機能を強化します。これらの効果は、記憶力、学習能力、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発生を防ぐこともできます。
ここでは、ミトコンドリアの量と品質管理におけるさまざまなミトコンドリアの動的プロセスの役割をレビューし、シャルコー・マリー・トゥース病2A型、筋萎縮性側索硬化症、フリードリヒ失調症、優性視神経萎縮症、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病における神経系への影響を強調します。病気。
メカニズムと概念に加えて、ミトコンドリアの動的機能不全を in vitro で測定するためのさまざまな技術的アプローチを詳細に調査し、組織培養研究の結果をヒトの神経変性疾患におけるミトコンドリアの動的機能不全のより良い理解にどのように応用できるかを説明し、この実験プラットフォームがどのように実現できるかを提案します。異なる疾患または同じ臨床診断を共有する個々の患者における治療法候補を評価するために使用されます。
キーワード: ミトコンドリア動態。神経変性疾患;ミトフシン。
1. はじめに
好気的生活は、ほとんどの生物学的プロセスを促進する ATP を生成するミトコンドリアの酸化的リン酸化に依存しています。
宿主細胞とミトコンドリアの共生関係は、ミトコンドリアの細菌の祖先が約 15 億年前に原始的な単細胞生物に侵入したものであり [1,2]、地球上の多細胞生物の進化の中心でした。
宿主生物は常在ミトコンドリアなしでは生存できず、ミトコンドリアはその DNA の約 99% を宿主の核ゲノムに輸出しているため、この関係は切っても切れないものです。
代謝恒常性、ミトコンドリア生合成、および老化ミトコンドリア（マイトファジー）または細胞のプログラムされた置換（アポトーシス）に不可欠な状況に応じて適切な動作を調整するには、ミトコンドリアと宿主細胞が、細菌の前駆細胞の遺産である個々の細胞小器官の自律性を維持しながら通信する必要があります。
ミトコンドリアのダイナミズムは、この細胞と細胞小器官の調整の重要な要素です [3]。ミトコンドリアのダイナミズムには、ミトコンドリアの分裂、融合、運動性が含まれます [4,5]。
観察レベルでは、これらは異なるプロセスであり、その活動は細胞の種類と病態生理学的状況によって決定されます。したがって、静止線維芽細胞内のミトコンドリアは、高度に相互接続されたネットワークの一部であり、ミトコンドリアの融合と分裂が集合体の連続的な構造リモデリングを媒介します。個々のミトコンドリアの細胞内輸送はまれです (約 2% ～ 4%)。
しかし、線維芽細胞の有糸分裂と細胞質分裂の前に、ミトコンドリアのネットワークは分裂媒介の断片化を受け、結果として生じる個々の細胞小器官の約半分が各娘細胞前駆体に向けられるようになります[6]。
対照的に、心筋細胞および骨格筋細胞のミトコンドリアは、筋フィラメントの間に位置する個々の細胞小器官の静的なグループであるように見えます。核融合と核分裂はまれです [7,8]。
ニューロンでは、ミトコンドリアのダイナミズムは細胞内の位置に従って進行します。ニューロン細胞体のミトコンドリアは核周囲の静止クラスターとして存在し、ニューロン突起内のミトコンドリアは小さなクラスターに固定されているか (〜 70%)、または積極的に順行性または逆行性輸送を受けています (〜 30%)。 、およびシナプス神経筋接合部内のミトコンドリアは、静止した個々の細胞小器官である傾向があります [9,10]。
ミトコンドリア構造の多様性と、細胞タイプおよび細胞内位置に応じたミトコンドリア動態の異なる適用は、ミトコンドリア動態機能不全が神経系に最も深刻な影響を与える理由を説明できる可能性があります [1l]。
ここでは、遺伝性神経変性疾患に関連するミトコンドリアのダイナミズムと動的機能不全の概要を示し、前臨床の in vitro および in vivo 実験システムにおけるそれらの評価へのアプローチについて説明します。
2. ミトコンドリアの融合、分裂、運動性
ミトコンドリアの分裂、融合、運動は、個別の具体的なプロセスとして容易に観察されます。ミトコンドリアダイナミズムを媒介する分子機構と重要な因子は非常に詳細に理解されており、多くの詳細なレビューの対象となっている[4、5、12、13]。
重要なことは、ミトコンドリアの分裂、融合、輸送は生理学的および機構的に相互に関連しており、協調的な制御の対象となることです。健康なミトコンドリアの分裂は、細胞小器官複製の手段であり、祖先細菌の複製を再現します [14]。
細胞ミトコンドリアを数値的に増加させるために、健康な親細胞小器官はミトコンドリアゲノムを複製し、対称的な複製分裂を経て 2 つの娘ミトコンドリアになります。それぞれの娘ミトコンドリアは、次の方法で宿主細胞ミトコンドリア集団のメンバーになることができます。
13 個のタンパク質をコードするミトコンドリア DNA (mtDNA) 遺伝子の転写と翻訳、および核にコードされた数百のミトコンドリアタンパク質の取り込み (総称してミトコンドリア生合成と呼ばれます) を通じて、個々の細胞小器官として「成長」します。または2。
既存の相互接続されたミトコンドリア ネットワークと融合することによって結合します。したがって、複製対称ミトコンドリア分裂は、トミトコンドリア生合成とミトコンドリア融合の両方を引き起こします (図 1)。
対照的に、損傷した/老化した親ミトコンドリアの非対称分裂は、損傷した成分を分離し、娘細胞小器官の1つに分離することによって選択的に除去するプロセスです。この娘は最終的に削除され、その構成要素はリサイクルされます [15]。
非対称分裂の後、より大きな健康な娘ミトコンドリアは、ちょうど複製分裂の娘と同様に、生体成熟または統合融合を受けることができます。
しかし、損傷した要素を含み、典型的にはΔΨm（呼吸器複合体機能を駆動する内膜の電気化学的プロトン勾配）の散逸を示す小さな娘ミトコンドリアは融合を受けることが妨げられ、代わりにマイトファジー（ミトコンドリア特異的オートファジー）による除去の対象となります。
したがって、非対称ミトコンドリア分裂は、娘ミトコンドリアの健康状態に応じて、ミトコンドリア融合、生合成、およびマイトファジーを可能にすることも抑制することもできます (図 1)。
したがって、ミトコンドリア分裂は、ミトコンドリア量制御（複製分裂および生合成による）およびミトコンドリア品質制御（非対称分裂およびマイトファジーによる）に不可欠である。
このため、ミトコンドリア分裂の中断または調節不全は、ミトコンドリアの恒常性に重大な影響を与えると予測される可能性があります。
この概念と一致して、非常にまれで致死的な多系統の代謝異常は、重要なミトコンドリア分裂タンパク質である DRP1 の有害な変異と関連している [16-19]。ただし、DNM1L 遺伝子の優性変異は、比較的軽度の優性視神経萎縮症 (DOA) を引き起こす可能性もあります。表現型[20]。
ミトコンドリア融合は、複製後のミトコンドリア成熟と娘細胞小器官のミトコンドリア ネットワークへの統合の中心です。ミトコンドリア融合は、個々のミトコンドリアの適合性を維持する修復機構でもあります。
このプロセスは、相互補完による修復の概念に基づいています [21] (図 1)。たとえば、ミトコンドリアには mtDNA ゲノムの独立したコピーが複数含まれており、時間の経過とともに変異が蓄積されます。
mtDNA 変異負荷が非常に高い場合、非対称分裂を利用して問題のゲノムを隔離し、除去することができます (上記参照)。しかし、mtDNA 変異が非対称分裂を引き起こすほどの損傷を与えていない場合、障害のあるミトコンドリアはゲノムを融合および交換することができ、それによって相互修復のための損傷を受けていない mtDNA テンプレートが提供される [22]。
相補(または希釈)による修復という同じ概念がミトコンドリアタンパク質と膜にも当てはまります[23]。
細胞小器官の維持においてミトコンドリア融合が果たす極めて重要な役割は、ミトコンドリア外膜融合タンパク質であるミトフシン（MFN）1および2が二重に欠損している細胞で典型的に示されており、これらは対抗しない分裂によるミトコンドリアの断片化だけでなく、融合障害によるミトコンドリアの脱分極（ΔΨmの喪失）も示す。仲介修理 [24,25]。
ミトコンドリアの運動性、特に神経プロセスを介した指向性輸送は、ミトコンドリアの分裂と融合ほど完全には理解されていません。ミトコンドリア外膜上のミロタンパク質は、カルシウム依存的にTrak1/ミルトンアダプタータンパク質と相互作用し、ミトコンドリアを細胞/軸索微小管に沿ってミトコンドリアを輸送するダイニン(逆行性輸送)またはキネシン-1(順行性輸送)ファミリーモータータンパク質に結合させる[26] ,27] (図 2 ミトコンドリア輸送)。
図 2. ミトコンドリアの機能と運動性は、ニューロン内の細胞内位置によって定義されます。
概略図は、左側に神経細胞体、中央に軸索、右側にシナプスを備えた樹状突起を示しています。挿入図は、軸索微小管に沿って輸送するために、Miroがアダプタータンパク質Trak1を介してミトコンドリアをダイニンまたはキネシンモータータンパク質に結合していることを示しています。
ここでは、物理的な軸索損傷で観察されるように、細胞質遊離カルシウムの局所的な変動がミトコンドリアの輸送と目的地を調節している[27,28]。
輸送のためにミトコンドリアを選択するか、ミトコンドリアを特定の目的地に導く他の病態生理学的決定因子が定義されており、これにはGTP結合Miro1 [29]およびシナプス数に関連する未確認因子と相互作用することによって順行性キネシン媒介ミトコンドリア輸送を調節する統合失調症1型破壊（DISC1）タンパク質が含まれる。および活動[30]。
明らかになったのは、ミトコンドリアの分裂と融合の間のバランスの病理学的変化は、しばしばミトコンドリア輸送の障害を伴い、多くの臨床的および実験的な神経変性症候群の特徴であるということである[4、10、31-34]。
For more information:1950477648nn@gmail.com
