原発性高シュウ酸尿症: 成人腎臓科医の視点

抽象的な大人では、原発性高シュウ酸尿症(PH) は小児のように明らかな症状を常に示すとは限らず、診断が遅れたり、診断が見逃されたりすることがあります。 大人になってから診断されると、PH通常、進行は遅いため、腎機能の維持と同じくらい再発性腎結石の予防に重点が置かれています。 最も悲劇的な症状は、これまで知られていなかった治療のための腎移植片の一次機能不全の後に診断が下された場合です。腎臓病。 再発する結石、腎石灰沈着症全身性シュウ酸症の特徴はすべて、特徴を示す可能性があります。 これらの理由から、生化学的および/または遺伝的手段を使用し、一般的な鑑別診断を除外するように注意しながら、このまれな症状のスクリーニングを考慮する必要があります。 このような取り組みは、他の診断方法と同期させる必要があります。まれな腎臓病. 

キーワード: 臨床像、希少疾患の診断、腎臓結石, 主な非機能、希少疾患のスクリーニング

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原発性高シュウ酸尿症(PH) 小児で診断された場合、特に非常に幼い小児で診断された場合、重篤な表現型を引き起こすことが多く、しばしば次のような症状につながります。末期腎臓病(ESRD) [1]。 逆に、成人の PH 患者のほとんどでは、特に PH タイプ 2 および 3 の場合、腎機能の維持と少なくとも同じくらい再発結石の予防に重点が置かれています [2、3]。 成人になってから診断された患者では、重症の乳児型に比べて病気の進行が遅い[26]が、残念なことに、この状態が「生命を脅かす」ものとして認識されていないため、治療に対する緊急性の低下につながる可能性がある。 したがって、成人における主な焦点は、そうでなければ決して診断を受けなかったであろうPH患者をどのように診断するかということである。

成人におけるスクリーニングと臨床症状

成人における臨床的手がかり 成人における発現様式は、小児に比べて症状、時期、重症度の点ではるかに多様であるため、診断戦略はこれを考慮する必要があります。 PH は、高齢者であっても、あらゆる年齢で診断できることに注意することが重要ですが、多くの場合、以前の人生 (または小児期) での結石の病歴が遡及的に引き出される可能性があります。 特に PH3 は見逃される可能性があります。 たとえば、PH3 は非結石腎切除術後の 78- 歳の男性で診断されました [4]。 成人における一般的な症状のいくつかのモードを以下に示します。

• 腎移植による原発性機能不全 — 残念ながら、これは依然として一般的な診断方法であり、多数の症例報告があり [5、6]、そのすべてが、レシピエントは ESRD の診断を受けていないが、ESRD の病歴があることを指摘しています。腎臓結石および/または腎石灰沈着症がある場合は、腎移植の対象となる前に原発性高シュウ酸尿症の精密検査を受ける必要があります。

• 進行性慢性腎臓病 (CKD) を伴うシュウ酸カルシウム結石 - これは、特に無味乾燥な尿沈渣がある場合に最も示唆される症状の 1 つです。 腎臓専門医は、急性結石イベントによる急性腎損傷を考慮することは別として、結石疾患の病歴（場合によっては遠い過去）と進行中の進行性非タンパク尿性CKDとの関連性をすぐには考慮しない可能性があります。 デント病も考慮する必要があるため、これらの患者は代謝専門クリニック（可能な場合）または精密検査のための専門センターに紹介される必要があります。 多くの施設では、組織学的診断を得るために腎生検が行われる可能性があり、これによりオキサロシスの特徴が示される可能性があります[7]。 これらには、偏光で最も良く認識されることが多いシュウ酸カルシウムの結晶が含まれますが、場合によっては、当たり障りのない尿沈渣の場合には予​​期されない急性炎症の特徴も含まれます。 このような場合には腎生検を検討することを強くお勧めします。

• 原因不明の非蛋白尿性CKDまたは腎石灰沈着症 - 場合によっては、結石の歴史が遠い過去であるか、まったくなかったり、患者がまったく気付かなかったりすることがあります。 繰り返しになりますが、多くのセンターでは、これにより診断の手がかりとなる腎生検が行われることになります[8]。 光学顕微鏡で腎臓組織にシュウ酸カルシウムの結晶が 1 つ存在するだけでも異常とみなされ、さらなる調査が促されるべきです。 非常にまれに、対麻痺 [9] や心筋症 (これは PH2 の場合でしたが) [10] など、全身性シュウ酸症の特徴が成人に現れることがあります。

• 家族歴 - 原発性高シュウ酸尿症は常染色体劣性遺伝であるため、腎臓結石の家族歴だけでは診断にはあまり役に立ちません。 例外として、家族内に既知の症例が発生した場合や血族関係がある場合のカスケードスクリーニングが含まれます。 • シュウ酸カルシウム結石のある患者（特に純粋なシュウ酸カルシウムの場合） - もちろん、ほとんどの腎臓結石はシュウ酸カルシウムでできており、これらの大部分は原発性高酸素尿素によるものではないため、これはさらに議論の余地があります。 石の分析（歴史的な石であっても）では、変動の可能性はあるものの、PH1 ではリン酸塩を含まないシュウ酸カルシウム一水和物と比較的均一な鉱物密度が示される場合があります。 シュウ酸カルシウム結石の表面と内部の実顕微鏡分析は、PH1 と非遺伝性高シュウ酸尿症を区別する強力な方法を提供します [25]。 しかし、そのような施設や専門知識が利用できるセンターは多くなく、多くの場合、生化学/遺伝子検査の方が迅速に手配できます。 シュウ酸カルシウム結石形成者に腎石灰沈着症が存在すると、あらゆるタイプの原発性高シュウ酸尿症などの非特発性結石の可能性が高まるはずである[11-13]。 シュウ酸排泄の 24 時間検査は依然としてスクリーニングの主力であり、再発性シュウ酸カルシウム結石のある患者には必ず実施されるべきである [14]。

• シュウ酸カルシウム結石患者の定期検査で高シュウ酸尿症が検出されました。これは通常、24- 時間の尿採取によるスクリーニング後に高シュウ酸尿症の存在が明らかになりました。 これは、原発性高シュウ酸尿症の特定の検査を要求する最も一般的な理由の 1 つであり、以下で詳しく説明します。

ハイスループットスクリーニング

成人のPH患者を特定するにはスクリーニングが必要ですか? さまざまな症状を呈し、現在では治療可能な重篤な転帰を伴う稀な疾患については、潜在的に影響を受けている患者に対して広範なスクリーニング プログラムを検討することが理にかなっています。 要件は、高スループット、高感度、選択された母集団の明確な定義、および安価で実行が簡単な検査です。 これらの基準を満たす単一の検査はありませんが、オプションにはスポット尿検査とおそらく尿結晶評価が含まれますが、後者は広く使用されていません[15]。 さらに、検査には PH1 だけでなく、PH2 および PH3 の検出も含める必要があります。 グリコール酸、グリセレート、4-ヒドロキシ-2-オキソグルタル酸のスポット尿検査は、特に PH2 と PH3 に対して感度が良好です [16]。 偽陽性の可能性に対処し、スクリーニングで陽性となった人に遺伝子検査を提供する仕組みが必要だろう。 また、例えば英国希少疾患戦略[24]で提案されているように、長期にわたる末端器官損傷の予防を目的として、高シュウ酸状態のスクリーニングを他の希少疾患の同定と組み合わせる必要がある。 このようなスクリーニングは、原因不明の CKD を調査する経路内に配置するのが最適です。

成人の高酸尿症の診断における考慮事項

If the presentation suggests that an adult patient may have an underlying hyperoxaluric condition, the next step would usually be a 24-h urine collection for oxalate (sometimes oxalate: creatinine ratio on spot urine, although this would usually require a 24-h collection for confirmation). This may not be possible if a suspected patient is oliguric; in this case, plasma oxalate may be useful [17]. Even if hyperoxaluria is confirmed (approximately >400 μmol/24 h)、次の点を考慮する必要があります。

腸管性高シュウ酸尿症 成人では小児よりも比較的一般的であり、管理方法がまったく異なるため、診断することが重要です [18]。 腸切除や肥満手術などの原因は明らかですが、診断されていない軽度の炎症性腸疾患に伴う吸収不良など、非常に微妙な原因もあります。 以前は、原発性高シュウ酸尿症は、腸管性高シュウ酸尿症のさまざまな原因を考慮した後の除外診断でしたが、安価な遺伝子スクリーニングが利用できるようになったことで、最初に原発性高シュウ酸尿症を除外することがすぐに容易になるかもしれません。

原発性高シュウ酸尿症 2 型および 3 型 成人では、これらのタイプの PH の表現型の重症度は、場合によっては PH1 よりも高くなることがあります [2]。 したがって、スクリーニング検査ではこれらすべてを調べる必要があります。 選択肢の 1 つは尿代謝物スクリーニングです。専門の検査室で実施すると、グリセリン酸塩 (PH2 の場合)、4-ヒドロキシ- 2- オキソグルタル酸塩、3- ジヒドロキシグルタル酸塩 (PH3 の場合) の検出に効果的でした。[ 19]。

遺伝子検査の限界と影響

遺伝子検査は、どの遺伝子を調べるべきかがわかっている場合にのみ役立ちます。 尿中シュウ酸塩排泄量が高い（多くの場合、PH症候群で見られる値の範囲内）、いわゆる特発性高シュウ酸尿症の患者が多くいますが、遺伝子検査が陽性でなく、腸管性高シュウ酸尿症の説得力のある臨床証拠もありません。 したがって、尿中のシュウ酸塩測定が今後も大きな役割を担うことになる。 特に血族関係がある場合、遺伝子診断が家族に及ぼす影響も考慮する必要があります。

臨床現場では肝生検は役割を持たない

さらに多くの変異が報告されていますが、遺伝学だけからピリドキシンに対する反応性を予測することは困難です[20]。 肝生検は、AGXT 酵素活性に関する情報を提供することによって役立つ可能性があり、また、新しい変異の病原性を確認することにも役立ちます。 しかし、肝組織の採取は侵襲性が高く、明らかなリスクを伴います。 さらに、組織学的サンプルは新鮮な状態で入手し、凍結した状態でアッセイを実施できる研究室に輸送する必要がありますが、このサービスを提供できる研究室はほとんどありません。 そのため、肝生検は臨床現場では推奨されません。

治療の選択肢

持続性の高シュウ酸尿症と結石形成のリスクを持つ患者の管理は、多量の水分摂取と、結石のリスクを低下させる可能性があるアルカリカリウムなどの結晶化阻害剤の使用に依存しているが、PH 患者を対象とした試験はない[17]。 シュウ酸塩の供給源はほとんどが内因性であるため、シュウ酸塩の少ない食事はほとんど効果がありません。 腎機能の低下を引き起こす可能性がある、ネフロン内でのシュウ酸カルシウム結晶の形成を防ぐには、塩分と体積の減少を避けるか、利尿薬の使用が賢明です[21]。 青年期に診断された患者の多くは、ESRDを発症することなく成人期まで続きます。 ピリドキシン療法に対する反応が良好な患者は、尿中のシュウ酸排泄を正常化し、良好な腎機能を維持する可能性があります。 他の地域では、シュウ酸塩の排泄が上昇したままで、結石/腎石灰沈着症の両方のリスクがあり、最終的には ESRD に進行します。 結石が再発すると結石除去処置が必要になる場合があります。

グリコール酸オキシダーゼや乳酸デヒドロゲナーゼなどの肝シュウ酸経路酵素を阻害する薬剤など、効果的なシュウ酸低下薬の出現により、腎機能や結石再発の長期予後に影響を与える可能性があります。データはまだ保留中ですが。

結論

現在、PH が疑われる成人患者のスクリーニング戦略は、高い疑い指数に依存しています。 腎結石または腎石灰沈着症および進行性CKDの既往歴がある人、または受診時にESRDが確立されている人は、CKDのリスクを高めることが多いため、腎疾患の遺伝的形態を評価する必要があります。 これには、シュウ酸塩または内因性シュウ酸塩経路の他の代謝産物に関する尿検査と、適切な患者における追跡遺伝子検査が含まれる場合があります。 次世代シーケンスにより、将来的には遺伝子検査が最初の戦略の選択となる可能性がありますが、高シュウ酸尿症の認識は、非PH状態の診断を可能にし、治療をモニタリングする手段を提供するため、今後も主流となる可能性があります。 遺伝学に関する戦略は、希少腎結石症または CKD の他の原因を診断する取り組みと同期する必要があります。

参考文献

1. Cochat P、Rumsby G. 原発性高シュウ酸尿症。N 英語 J 医学2013; 369: 649–658 

2. ガレルフス SF、ラムズビー G、ピーターズ・センジャース H他。患者原発性高シュウ酸尿症 2 型は重大な罹患率を有しており、慎重なフォローアップが必要です。腎臓内科2019; 96: 1389–1399 

3. マーティン・イゲラス C、ガレルフス SF、グルーソフ JW他。レポート欧州高シュウ酸尿症コンソーシアム (OxalEurope) より原発性高シュウ酸尿症患者の大規模コホートの登録タイプ3。腎臓内科2021; 100: 621–635 

4. リチャード E、ブルーアン JM、ハランバット J他。原発性疾患の後期診断高シュウ酸尿症 III 型。アン クリン生化学2017; 54: 406– 411 

5. リオス JFN、ズルアガ M、イギータ LMS他。原発性高シュウ酸尿症腎移植後に診断された：2 例の報告そして文献レビュー。J ブラス ネフロール2017; 39: 462–466 6. カイ・R、リン・M、チェン・Z他。原発性高シュウ酸尿症と診断された腎移植失敗後: 3 からの教訓症例報告と文献レビュー。BMC ネフロール2019; 20: 224 

7. ジェラティ R、ウッド K、セイヤー JA。 シュウ酸カルシウムの結晶析出腎臓内：特定、原因と結果. 尿路結石症2020; 48: 377–384 

8. エル・レシャイド K、アル・バダー D、マッダ JP。 原発性高シュウ酸尿症成人男性の場合：末期腎臓病のまれな原因しかし、誤って診断されると致命的な可能性があります。サウジ J 腎臓ディストランスプリ2016; 27: 606–609

9. デュドネ Y、エプリンシャール L、レオン E他。プレゼンテーションとしての対麻痺原発性高シュウ酸尿症。CEN ケースレップ2018; 7: 313–315

10. シュルツ MR、ワハター R、シュマイザー A他。拘束型心筋症原発性高シュウ酸尿症患者の場合II.クリン・レス・カーディオール2006; 95: 235–240

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