肥満におけるアディポカインの炎症誘発性プロファイルは、慢性腎臓病の病因、栄養障害、心血管リスクに寄与する
Jul 23, 2024
1. はじめに
過体重と肥満の世界的な蔓延は増加し続けています。世界保健機関 (WHO) によると、世界の肥満の有病率は過去 50 年間でほぼ 3 倍に増加しました。 2016 年には、6 億 5,000 万人を超える成人が肥満でした [1]。新たに発表された論文は、新型コロナウイルス-19のパンデミックとそれに伴うロックダウンが肥満の悪化に寄与したことを示している[2,3]。過剰な体重は、心血管疾患 (CVD)、糖尿病、慢性腎臓病 (CKD) などの多くの病気の発症に寄与します。肥満とそれによって引き起こされる病気の治療は、医療制度にとって多大な財政負担を伴います[4、5]。
CKDの世界平均発生率は13.4%ですが、多くの患者は診断されずに放置されています[6]。 CKD患者は、一般集団と比較して死亡率が高いという特徴があります。保存的治療を受け、透析を受けている患者の主な死因は心血管疾患です[7]。腎機能が正常な人々と比較して、CKD 集団では CVD を発症するリスクが 5 ～ 10 倍高くなります。脂質異常症、糖尿病、高血圧などの従来の危険因子では、この現象は説明できません[8]。さらに、慢性炎症、低アルブミン血症、タンパク質エネルギー消耗（PEW）を含む酸化ストレスなどの非伝統的な危険因子は、生存率を損なう[9]。
肥満はさまざまな点でCKDを発症するリスクを高めます。たとえば、慢性炎症、酸化ストレス、アディポカインの分泌障害、ネフロン損傷を引き起こす脂肪毒性の一因となります[10,11]。この研究は、肥満、脂肪組織（AT）、アディポカインに関する文献を調査し、それらが上記のグループにおけるCKD発症のリスク、栄養障害および心血管リスク（CVR）の発生に及ぼす影響を検討し、要約することを目的としています。患者の。原稿のテーマに一致する記事を見つけるために、PubMed と WorldwideScience のデータベースで「肥満」、「アディポカイン」、「慢性腎臓病」、「レプチン」、「アディポネクチン」、「亜鉛- 2-糖タンパク質」というキーワードで検索しました。 、「脂肪トリグリセリドリパーゼ」、「心血管リスク」、およびそれらのさまざまな組み合わせ。選択した出版物の参考文献も検索されました。原稿の情報を探す際に検討された論文は、2000 年から 2022 年までの期間に出版されることが定められています。2000 年より前に出版された出版物、および/または英語とポーランド語以外の言語で書かれた出版物はすべて除外されました。
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2. 脂肪組織の不均一性
AT は内分泌器官として、アディポカインを含むさまざまな物質の供給源です [12]。 ATは、脂肪細胞、前脂肪細胞、線維芽細胞、免疫細胞、血液系およびリンパ系の上皮細胞、幹細胞からなる雑多な組織です[13、14]。
脂肪細胞の構造と機能に応じて、AT は白色、褐色、ベージュ色の組織に分類されます。白色脂肪組織 (WAT) は、エネルギー源として脂肪酸を貯蔵し、中央に配置された 1 つの大きなトリグリセリド (TG) の液滴と、細胞の周囲に押し出された他の細胞小器官で構成されています [15]。次に、褐色脂肪組織 (BAT) に含まれる脂肪細胞には、多数の小さな脂肪酸液滴と多数のミトコンドリアが含まれています。 BAT にはミトコンドリアタンパク質脱共役タンパク質 1 (UCP1) が豊富に含まれており、UCP1 はエネルギーを熱の形で放散し、エネルギー消費を増加させます。 WAT とは異なり、BAT は高脂血症を軽減し、体重減少を促進します [16、17]。白色脂肪細胞において UCP1 発現を誘導することは可能であり、これは脂肪細胞の褐変として知られるプロセスです。このようにして作られた細胞はベージュ脂肪細胞であり、起源は異なるものの、褐色脂肪細胞と同様の構造と機能を持っています。寒さ、インスリン、特定の栄養素、または過剰な栄養素への曝露など、さまざまな要因によって引き起こされる脂肪細胞の褐変は、健康にプラスの影響を与えます[17、18]。
さらに、WAT は体内の分布に基づいて分類できます。ほぼ全身に存在しますが、最も豊富に存在する場所がいくつかあります。これらには、腸間膜、大網、および後腹膜の AT に分けられる皮下、心膜、生殖腺、および内臓脂肪組織 (VAT) が含まれます [19,20]。すでに述べたように、ATは全身に点在しています。このタイプの AT は、個別の組織関連脂肪蓄積と呼ばれます。それらは他の解剖学的構造と密接に関連しており、これらの構造に特有の機能を実行する小さなクラスターです [19]。
3. 肥満による脂肪組織の変化
肥満は、アディポカイン分泌の変化に関連する WAT、特に内臓脂肪の増加と調節不全を特徴とします。脂肪細胞の脂肪酸貯蔵能力の閾値を超えると、肥大と過形成のプロセスが起こります[17]。脂肪細胞のサイズの増加（肥大）とその数の増加（過形成）は、それらが生体に与える影響の仕方が異なります。肥大は代謝障害と関連しているが、過形成は保護作用を示す[21]。エネルギーバランスが正の状態では、脂肪細胞のサイズと数が増加します。脂肪細胞の増加は、前脂肪細胞の動員と前脂肪細胞の脂肪細胞への分化の両方に影響を与えるいくつかのホルモンとサイトカインを分泌します。慢性的な正のエネルギーバランスの場合、脂肪細胞は脂質過多となり臨界サイズに達し、細胞増殖の阻害と肥大と過形成のプロセス間の不均衡につながります[22]。
肥大脂肪細胞は、腫瘍壊死因子 (TNF-)、インターロイキン 6 (IL-6)、インターロイキン 8 (IL-8)、単球走化性タンパク質 1 (MCP{{ 8}}）インスリン受容体基質-1（IRS- 1）のリン酸化を介してインスリン抵抗性を引き起こします。これらのサイトカインの分泌は、炎症過程を促進するマクロファージや T 細胞も動員します。肥大した脂肪細胞は局所的な組織の低酸素症も引き起こし、その結果、低酸素誘導因子 (HIF-β) が放出され、AT の炎症や線維化が引き起こされます。脂肪細胞の容量を超えると、異所性組織に脂質が蓄積し始め、これらの器官および/または組織の機能が低下します[22]。
AT は、2 型 T ヘルパー細胞 (Th2)、制御性 T リンパ球 (Treg)、好酸球、2 型マクロファージ (M2 マクロファージ) などのさまざまな免疫細胞の存在を特徴としています。 Treg は抗炎症性インターロイキン 10 (IL-10) の分泌を引き起こし、IL-10 の分泌を通じて炎症を抑制する M2 マクロファージの形成を促進します。好酸球は、抗炎症性サイトカインであるインターロイキン 4 (IL-4) およびインターロイキン 13 (IL-13) の分泌によっても特徴付けられます。この免疫細胞の構成により、恒常性と抗炎症効果が可能になります [23]。肥満は、AT の免疫系細胞の組成に乱れを引き起こします。肥大脂肪細胞は、単球を AT に移動させ、単球を 1 型マクロファージ (M1 マクロファージ) に変換します。 B リンパ球の数も増加し、M1 マクロファージの形成が促進されます。好酸球の数の減少は、抗炎症性サイトカインIL-4およびIL-13の分泌の低下を引き起こします。さらに、肥満はATのTreg量を減少させ、その結果、細胞傷害性CD4+Th1およびCD8+Tcが増加します[23,24]。図 1 は、肥満と正常体重の人の AT と代謝活動の影響を比較しています。
図 1. 正常体重のヒト (A) と肥満のヒト (B) の脂肪組織の比較。略語: AT-脂肪組織。 IL-4、-6、-8、-10、-13-インターロイキン -4、-6、-8、{ {10}}、-13; TNF- -腫瘍壊死因子; MCP-1-単球化学誘引タンパク質-1; HIF- -低酸素誘導因子。
WAT の量が増加すると、炎症誘発性サイトカインの放出が増加し、UCP1 の誘導が阻害されて BAT 活性が低下します。これはエネルギー消費量の減少と関連しており、体重の減少と維持の困難、および肥満のもう一つの理由である可能性があります [17,25]。
