神経細胞におけるTNF誘導アポトーシスに対するツブロシドBの保護効果

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Min DENG、Jin-yuan ZHAO、Xiao-dong JU、Peng-fei TU、Yong JIANG、Zheng-bin LI

アポトーシス神経系の発達だけでなく、いくつかの細胞プロセスにおいて重要な恒常性の役割を果たしています[1]。 プログラム細胞死はまた、脳虚血[2,3]、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患などのさまざまな病的状態の一因となる可能性があります[4-7]。 急性一酸化炭素中毒後の脳症の遅延と同様に[8]。 いくつかの証拠は、酸化ストレス、活性酸素種（ROS）の生成と除去の間の細胞の不均衡が、ニューロンのアポトーシスと壊死を引き起こしたことを強く示唆しています[9-11]。 したがって、ROSの有害な作用に拮抗し、ニューロンを保護する抗酸化剤として作用する化合物を特定することは価値があります。アポトーシス.

ツブロサイドBの茎から分離されたフェニルエタノイドの1つですCistancheサルサは、抗セレン剤と抗疲労剤の両方として使用される重要な生薬である中国の漢方薬です[12]。 いくつかのフェニルエタノイドは、フリーラジカル捕捉特性を持ち、酸化ストレスによって誘発される有毒な傷害を保護することが示されています[13-15]。 腫瘍壊死因子-α（TNF）は、神経変性疾患における重要な役割のため、毒性干渉剤です。 壊死またはいずれかによる死アポトーシスTNFに反応して見られました[16]。 多くの研究は、酸化ストレスがTNF媒介細胞のメカニズムにおいて重要な役割を果たすことを示唆していますアポトーシス。 ROSのレベルの上昇は、TNFによる治療後の細胞で報告されており[17,18]、TNFを介した死はフリーラジカルキャベンジャーによって阻害される可能性があります[19]。 したがって、私たちはチューブロシドBTNF誘導から保護することができますアポトーシス培養SH-SY5Y神経細胞における酸化ストレス。

ホンオニクサルサ（CA Mey）Gベック、1種ホンオニクハマウツボ科に属する、中国北西部に自生する寄生植物です。 この植物の茎は重要な伝統的な漢方薬であり、腎臓の欠乏、女性の不妊症、病的な白帯下、神経衰弱、および結腸の慣性による老人性便秘に使用されます。 このハーブの主な有効成分はフェニルエタノイド配糖体です[28]。近年、いくつかの研究の結果は、チューブロシドBさまざまな薬理学的および生物学的活動の促進において[13-15]。 ただし、アクションの根底にある細胞および分子のメカニズムは完全には理解されていません。 本研究は次のことを示したチューブロシドBミトコンドリア機能を維持し、ROSの生成を減少させ、細胞内カルシウムのレベルを低下させ、抗酸化メカニズムを介してカスパーゼ-3活性を阻害することにより、SH-SY5Y神経細胞のTNF誘導アポトーシスに有意な神経保護効果をもたらしました。 これらのメカニズムは、チューブロシドBまたは他の要因との相互作用、そしてその後の減少した比率につながる可能性がありますアポトーシス細胞内。

以前の研究では、酸化剤または酸化促進剤がアポトーシス誘発することができますアポトーシス[29,30]。 酸化ストレスは、TNFや環境毒素曝露などのさまざまな刺激によって誘発されるアポトーシスの一般的な要素であり、通常は直接的な酸化作用を発揮しません。 酸化ストレスの中心的な役割アポトーシスさまざまな薬剤によって誘導されるアポトーシスをブロックするさまざまな細胞抗酸化物質の能力によって強く支持されています[31]。 抗酸化作用のある化合物は、フリーラジカルの除去を通じて、細胞機能障害のさまざまな状況で保護効果を発揮する可能性があります[32]。 さらに、いくつかのフェニルプロパノイド配糖体は、フリーラジカル捕捉特性を有し、酸化ストレスによって誘発される毒性損傷を保護することが報告されています。 この考えに沿って、私たちは次のことを発見しましたチューブロシドBTNFによって誘発されるROSのレベルを低下させ、ニューロンを保護する可能性がありますアポトーシス細胞内活性酸素種を直接除去することによって。

多くの証拠は、ミトコンドリア機能の主要な変化がアポトーシス過程に決定的に関与していることを示唆しました[33]。 カルシウム恒常性の障害とミトコンドリア膜電位の変化は、ミトコンドリア透過性遷移孔（MPTP）の開口を促進するか、MPTPに依存しないメカニズムを介してシトクロムcの放出を誘導し、アポトーシスカスケードの活性化に直接関与し、核に先行する可能性があることがわかったの兆候アポトーシス[34]。 これらの生化学的変化は、ミトコンドリアの機能の変化に起因する可能性があります[35]。 その事実チューブロシドBミトコンドリア膜電位の低下を抑制し、TNFによって誘発される細胞内カルシウムの上昇を抑制したことは、チューブロシドBがMPTPの開口を抑制し、ミトコンドリアの機能障害を抑制することによってTNFの毒性を打ち消す能力を持っている可能性があることを示唆しています。

外側の刺激は開始することができますアポトーシス上記のメカニズムを介して、アポトーシスプロセスの最終段階を実行するためにカスパーゼ経路に収束する可能性があります[36]。 プロテアーゼのカスパーゼファミリーは、ほとんどすべての細胞タイプで、さまざまなアポトーシス促進性刺激に応答して処理および活性化される不活性なプロ酵素（チモーゲン）として構成的に発現される少なくとも14の哺乳類メンバーで構成されています[37]。カスパーゼ{{4 }}はカスパーゼカスケードの下流メンバーであり、実行フェーズで中央エフェクターとして機能します。 カスパーゼ-3前駆体タンパク質CPP32がミトコンドリアチトクロームcの放出などの上流シグナルによって活性化されると、活性カスパーゼ-3は、さまざまな構造、ハウスキーピング、および調節機能を持つタンパク質の特定のアスパラギン酸残基を切断します[{{ 8}}]。 これらのタンパク質分解イベントは、細胞のアポトーシスを引き起こし、DNAの断片化と核の形態変化に寄与する可能性があります。 したがって、カスパーゼ-3の活性を阻害できる物質は、細胞をアポトーシスから保護する可能性があります[2,31]。 以来チューブロシドBTNF処理細胞でカスパーゼ-3活性を著しく阻害し、神経保護能力を持っています。

結論は、チューブロシドB損傷したニューロンに対して多機能の保護効果がありました。 その強力なため抗アポトーシスおよび抗酸化ストレス活性、それはニューロンが関与する神経変性および神経学的障害における臨床使用のためである可能性がありますアポトーシス.