神経変性疾患における GLP-1 および関連ペプチドホルモンの保護特性 パート 1
Jun 20, 2024
2 型糖尿病とそれに伴うインスリンシグナル伝達の脱感作は、アルツハイマー病、パーキンソン病などの進行性神経変性疾患の危険因子として特定されています。
糖尿病は、私たちの身体の健康に悪影響を与える慢性疾患です。しかし、糖尿病が記憶力にも影響を与える可能性があることを多くの人は知りません。研究によると、糖尿病患者は記憶喪失の症状を経験することがよくあります。
ただし、これは糖尿病が記憶喪失の原因であることを意味するものではありません。それどころか、適時に適切な予防措置を講じれば、糖尿病が記憶を制限する障害にはならないでしょう。たとえば、血糖値を良好に維持すると、記憶喪失の速度を遅らせることができます。同時に、運動をしたり、健康的なライフスタイルや食生活を維持したりすることで、脳の機能を保護することもできます。
たとえ糖尿病と診断されたとしても、人生における信念と勇気を失ってはいけないということを覚えておくことが重要です。私たちは体と脳を健康に保つためにまだ変化を起こすことができます。したがって、糖尿病と前向きに向き合い、健康を管理し、健康で幸せで充実した生活を続けていきましょう。私たちは記憶力を改善する必要があることがわかります。そして、シスタンケは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬であり、そのうちの1つは記憶力を改善することであるため、シスタンケは記憶力を大幅に改善することができます。シスタンケの効能は、タンニン酸、多糖類、フラボノイド配糖体などを含むさまざまな有効成分に由来しており、さまざまな方法で脳の健康を促進できます。
グルカゴン様ペプチド 1(GLP-1) は、成長因子様の神経保護特性を持つホルモンです。アルツハイマー病、パーキンソン病、またはアルツハイマー病の入院患者を対象に、GLP-1 受容体アゴニストをテストする複数の臨床試験が実施されています。糖尿病による記憶障害。
この試験では、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病患者の明らかな改善が示されました。グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド/胃抑制ペプチド (GIP) は、GLP-1 の「姉妹」インクレチン ホルモンです。
GIP 類似体は、病気の動物モデルにおいて神経保護効果を示しており、GLP-1 の効果を改善することができます。脳への侵入速度を高めることができる、新規のデュアル GLP-1/GIP 受容体作動薬が開発されました。
これらの薬剤の神経保護効果の向上は、これらの薬剤が単一の GLP-1 受容体作動薬よりも優れており、アルツハイマー病やパーキンソン病の患者に疾患修飾治療を提供できる可能性があることを示唆しています。
リンク記事: この記事は、GLP1 受容体リガンドに関するテーマ号 (BJP 75 周年記念) の一部です。
キーワード
アルツハイマー病、脳、てんかん、インクレチン、炎症、パーキンソン病、脳卒中。
1 |導入
2 型糖尿病は、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患の危険因子の 1 つです。
多数の患者コホート研究により、2 型糖尿病患者はアルツハイマー病を発症するリスクがはるかに高いことが実証されています（Akimoto et al., 2020; An et al., 2018; Kellar & Craft, 2020; Liu, Hu, et al. 、2015）またはパーキンソン病（Athauda & Foltynie、2016; Huet al.、2007; Kuan et al.、2017; Rhee et al.、2020; Sergi et al.、2019;Svenningsson et al.、2016）人生。
この観察の背後にある要因の 1 つとして、アルツハイマー病またはパーキンソン病の人々の脳におけるインスリンシグナル伝達の障害が特定されています (Athauda& Foltynie, 2016; Cheong et al., 2020; Craft, 2005; Freiherr et al., 2013;Hölscher, 2011;Morooo et al.、1994;Steen et al.、2012)。
ホイヤーらは1970年代にはすでにグルコース代謝とエネルギー代謝の障害をアルツハイマー病の重要な特徴として説明していたが、この発見は最近までアルツハイマー病研究を支配していたアミロイド仮説と一致しないため無視されていた（ホイヤー、1998、2004;ホイヤーら、1988)。
重要なことに、脳におけるインスリンシグナル伝達障害は、2型糖尿病を患っていない人々でも報告されている(Craft, 2005; Steen et al., 2005;Talbot, 2014)。
これらの症例におけるインスリン脱感作の重要な要因は、アルツハイマー病患者の脳に常に存在する慢性炎症反応である可能性が最も高く (Akiyama et al., 2000; Clark& Vissel, 2014)、パーキンソン病 (Hirsch & Hunot, 2009; Tansey) & Goldberg、2010)、脳卒中(Endres et al.、2008)、てんかん(Varvelet al.、2016)、ハンチントン舞踏病(Ghasemi、Dargahi、他、2013)など。
慢性炎症反応中に、ミクログリアは炎症促進性サイトカインを放出し、成長因子シグナル伝達を下方制御します(Clark et al., 2012; Hölscher, 2020b; Santos & Ferreira, 2018)。
脳内では、インスリンは成長因子として作用し、エネルギー代謝、遺伝子発現、細胞成長、細胞修復、シナプス活性、アポトーシスの阻害、およびニューロンを健康で機能的に保つその他の重要なプロセスにとって重要です（Frolich et al.、1999; Ghasemi、 Haeriら、2013;Hölscher、2014;Schubertら、2003;Talbotら、2012)。
したがって、脳内のインスリンシグナル伝達の継続的な障害が神経変性疾患の発症リスクを高める理由は簡単にわかります。
2 |インスリンの経鼻投与はアルツハイマー病の症状を改善する
脳内のインスリンシグナル伝達の正常化がアルツハイマー病の脳に有益な効果をもたらすという仮説を検証するために、Craftらは患者に点鼻スプレーを介してインスリンを投与する一連の臨床試験を実施した(Kellar & Craft、2020)。
この背後にある理論的根拠は、insulini.v を投与することは不可能であるということです。または非糖尿病の人に皮下（sc）投与すると、末梢血糖値が低下し、低血糖性ショックが引き起こされます。
これを避けるために、インスリンは点鼻スプレーによって適用され、末梢血流にはほとんど到達せずに鼻上皮を介して脳に入ります（Freiherr et al.、2013）。
一連のパイロット研究は、18FDG-PETイメージングによって示されるように、インスリンまたは長時間作用型インスリン類似体が記憶、認知、および脳内のグルコースの取り込みを改善し、中枢神経系におけるアルツハイマー病バイオマーカーを減少させることなどを一貫して示している（Freiherr et al.、2013;ヘルシャー、2020a;ケラー＆クラフト、2020）。
たとえば、4-軽度から中等度のアルツハイマー病患者 104 人を対象とした 1 か月間にわたるプラセボ対照試験では、毎日 20 IU のインスリンを鼻腔内投与すると記憶力が向上し、両方の用量のインスリン（20 IU と 40 IU）で全身状態が維持されました。アルツハイマー病評価スケール - 認知サブスケール (ADAS-Cog) スコアによって評価される認知力と、アルツハイマー病協同研究 - 日常生活活動 (ADCS-ADL) スケールによって評価される機能的能力。
プラセボ治療患者で見られた脳スキャンにおける18FDG-PET取り込みの経時的減少は、薬物治療患者では見られなかった。薬物治療を中止してから 2 か月後、記憶力の改善は依然として存在していました (Craft et al., 2012)。
脳由来のエクソソームの生化学分析により、20 IUのインスリンで治療された患者では、インスリン抵抗性のバイオマーカー(pS312-IRS-1、pY-IRS-1)が改善され、強い正の相関が示されたことが示されました。 ADAS-Cog の変更を伴う (Mustapic et al., 2019)。
この結果は、脳内のインスリン抵抗性を克服するとアルツハイマー病の病気の進行が実際に減少するという概念の証明であり、これが研究の実行可能なターゲットであることを示しています。
3 |パーキンソン病患者の脳ではインスリンシグナル伝達が障害されている
2 型糖尿病もパーキンソン病の危険因子であることが確認されています。患者データベースの大規模コホート分析では、心血管疾患、脳血管疾患、慢性腎臓病などの併存疾患に関係なく、糖尿病の存在によりパーキンソン病のリスクが増加することが示された(Rhee et al., 2020)。
利用可能な研究のメタ分析では、2型糖尿病が運動障害および認知障害の進行と発症の可能性を高める可能性があることが判明した（Chohan et al., 2021）（Cheong et al., 2020; Sergiet al., 2019も参照）。
脳由来のエクソソームの分析により、インスリンシグナル伝達の障害が実証され、エキセンディンによる治療によりこれが改善されたことがわかりました。-4（Athauda et al., 2019）。
脳組織におけるインスリン脱感作の測定により、パーキンソン病の脳の線条体ではインスリンシグナル伝達が障害されていることが判明した(Talbot, 2021)。
重要なことは、パーキンソン病患者における経鼻インスリンの効果を試験したパイロット研究では、修正ヘナンド・ヤールスケールおよび統一パーキンソン病評価スケール（UPDRS）-運動（パートIII）テストで測定したパーキンソン病重症度の改善が示されたことである（Novak et al.、 2019）。
4|SENSITTO IVEインスリンシグナル伝達のすべての薬剤は神経保護作用がありますか?
アルツハイマー病患者をインスリンで治療することは、インスリン脱感作を促進し、最終的にはアルツハイマー病の進行を加速する可能性があるため、賢明なアプローチとは言えません。
ナサリンスリンを使用した臨床試験では、サブグループの疾患進行の悪化が実際に示され、これを超えるとインスリンが疾患進行を改善しなくなる閾値が存在することが示されました（Claxton et al., 2015）。
さらに、2型糖尿病の治療のためにさまざまな薬を服用している患者のコホートの研究では、インスリンの長期使用によりアルツハイマー病を発症するリスクが増加することが示されました（Bohlken et al., 2018）。この効果は、インスリンで治療されている 2 型糖尿病患者で得られた観察を反映しています。長期にわたる治療は最終的にインスリン脱感作につながります(Dailey、2007)。
インスリン感受性を改善できるさまざまな 2 型糖尿病治療薬が市販されています。メトホルミンは広く処方されている薬であり、アルツハイマー病の発症リスクを軽減する可能性が試験されています。
前臨床研究の結果はまちまちであり(Hölscher、2020b)、アルツハイマー病患者でメトホルミンを試験した第II相臨床試験では改善が見られなかった(Luchsinger et al.、2016)。
もう 1 つの非常に人気があり効果的な薬物クラスは、グルカゴン様ペプチド 1 (GLP-1) 受容体アゴニストグループであり、現在、2 型糖尿病の治療用にいくつかの異なる薬物が市場に出ています (Dhillon, 2018; Müller et al., 2019;シュミットら、2014）。
GLP-1 受容体を活性化すると、インスリンシグナル伝達が脱感作される可能性があります（Campbell & Drucker, 2013; Hölscher, 2019; Long-Smithet al., 2013; Madsbad et al., 2011; Zhou et al., 2019）。
さらに、GLP{0}} 類似体は正常血糖者の血糖値に影響を与えないため(Wadden et al., 2013)、慢性神経変性障害を有する非糖尿病患者にも安全に投与できます。
5 |グルカゴン様タンパク質 1
GLP-1 は、30～31 個のアミノ酸を含むペプチド ホルモンです。それは、細胞の代謝とエネルギー利用を制御するために重要な生理学的シグナル伝達の役割を果たします (Baggio & Drucker、2007)。 G タンパク質共役 GLP-1 受容体は、クラス B 受容体ファミリーに属します。
グルカゴンの他の受容体である GLP-2 受容体およびグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド/胃抑制ポリペプチド (GIP) 受容体は、同じグループに属します。
アゴニストが受容体に結合すると、アデニリルシクラーゼが活性化され、IP3 レベルが上昇し、関連する古典的な成長因子セカンドメッセンジャーシグナル伝達経路が活性化されます（図 1 を参照）（Baggio & Drucker, 2007; Doyle & Egan, 2007;Hölscher, 2020a）。 GLP-1 受容体はニューロン上で発現しており、脳のほとんどの領域で見られ、GLP-1 が重要なシグナル伝達の役割を果たしていることが示されています (Cork et al., 2015; Darsalia et al., 2012, 2013; Ｄｒｉｅｄｉｎｇら、２００３年；Ｇｒａｈａｍら、２００９年；Ｌｉｅら、２００９年；Ｍｏｒａｍｏｔｅら、１９９２年。 、2011）。
通常、この受容体はグリア細胞では高レベルで発現されていないが、脳内で炎症反応が引き起こされた後に受容体の密度が増加し、受容体が炎症の制御に役割を果たしていることを示している（Chowen et al., 1999; Leeet al., 2011; Ohshima et al., 2011） al.、2015)。 GLP-1 はグリア細胞で発現し、抗炎症特性を持っています。
GLP-1 は抗炎症性サイトカインであると考えられており、炎症誘発性サイトカインの放出を減少させます (Iwai et al., 2006; Kappe et al., 2012)。
2 型糖尿病患者において、GLP-1 模倣薬エキセンディン-4 (エクセナチド) は、活性酸素種 (ROS) および核因子-κB (NF-κB) のレベルとプロタンパク質の mRNA 発現を低下させました。 -血液中の単核細胞における炎症性サイトカインTNF-およびIL-1β(Chaudhuri et al., 2012)。
図 1 GLP-1 および GIP 誘導性のセカンドメッセンジャー細胞シグナル伝達経路。エネルギー利用、有糸分裂誘発、マイトファジー、遺伝子発現、オートファジー、アポトーシスの阻害、イオンチャネルの調節、細胞の増殖と修復、酸化に対する細胞反応を制御します。神経機能およびシナプス活動、ならびにミクログリアによる炎症反応は、これらのプロセスの影響を受けます。
(Hölscher、2018) をもとに改作。略語: GLP-1R、グルカゴン様ペプチド 1 受容体。 GIPR、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド/胃抑制ペプチド受容体。 PKA、プロテインキナーゼ A; PLC、ホスホリパーゼC; PI3K、ホスホイノシチド 3 キナーゼ。 PKB、プロテインキナーゼB; AC、アデニル酸シクラーゼ、EPAC、cAMP によって直接活性化される交換タンパク質。 MAPK、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ。 mTOR、ラパマイシンの哺乳類標的、ERK、細胞外シグナル調節キナーゼ。 CREB、サイクリックAMP応答エレメント結合タンパク質。 P90RSK、リボソーム S6 キナーゼ。 PPAR、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ファミリー。 MEK1/2、MAPK または ERK キナーゼ。 PGC-1、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体コアクチベーター1-、c-Raf、急速加速性線維肉腫（Raf）癌原遺伝子セリン/スレオニンタンパク質キナーゼMcl1、骨髄性細胞白血病タンパク質-1。カスプ-9、カスパーゼ9; Casp-3、カスパーゼ 3;バックス、ビック、Bcl2-の相互作用する殺人者。
For more information:1950477648nn@gmail.com
