皮膚の老化におけるメラトニンとその代謝物の保護的役割
Jun 27, 2022
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概要：人体で最大の器官である皮膚は、環境にさらされており、内因性および外因性の両方の老化要因に苦しんでいます。 皮膚の老化プロセスは、しわ、弾力性の喪失、ざらざらした外観などのいくつかの臨床的特徴によって特徴付けられます。 この複雑なプロセスには、皮膚細胞と免疫細胞の表現型と機能の変化、およびコラーゲンやエラスチンなどの細胞外マトリックス成分の構造的および機能的障害が伴います。 皮膚の健康は、人間の全体的な「幸福」と「健康」の認識を表す主要な要因の1つと考えられているため、最近、いくつかのアンチエイジング戦略が開発されました。 したがって、皮膚の老化に関する基本的なメカニズムは知られていますが、皮膚科治療への導入には新しい物質を検討する必要があります。 ここでは、メラトニンとその代謝物を潜在的な「老化中和剤」として説明します。 ホルモン特性を持つセロトニンの進化的に古代の誘導体であるメラトニンは、松果体の主要な神経内分泌分泌産物です。 概日リズムを調節し、抗酸化、抗炎症、免疫調節、および抗腫瘍の能力も発揮します。 このレビューの目的は、皮膚の老化の変化、これらの変化につながる分子メカニズムに関する研究の進歩、およびメラトニンとその代謝物によって制御されるメラトニン作動性抗酸化システムの影響を要約し、皮膚の老化の予防または逆転を目標とすることです。
キーワード：メラトニン; AFMK; 皮膚の老化; 光老化; UV放射; 酸化ストレス; アンチエイジング特性
1.はじめに
皮膚は最も複雑で多機能な自己調節器官です。 環境に面した皮膚バリアは、外部のストレッサーから体を保護し、皮膚および全身の恒常性維持に不可欠です[1-4]。 さらに、皮膚は、皮下脂肪（皮下脂肪）とともに、多くのホルモンおよび神経調節物質の供給源であると同時に標的でもあり[5-15 l、独立した完全に機能する末梢内分泌器官になります[5,16]。 恒常性を維持し、全身を保護する皮膚の重要なメカニズムには、酸化ストレスメカニズムと概日リズムの調節が含まれます[17]。 皮膚には独自の概日機構があり、中央の概日時計と一緒に、または自律的に機能します|18]。 他の臓器と同様に、皮膚も生物活性分子と皮脂の生成の律動性、および水分補給、表面pH、皮膚温度、毛細血管血流などの周期性に従います[19-21]。 酸化ストレスに対抗するために、皮膚はメラトニン、ビタミンD、メラニンを含むいくつかの保護分子を生成します[22-27]。 残念ながら、皮膚の内因性抗酸化能力は、加齢とともに低下し、加齢中の酸化的損傷の蓄積により、老化した皮膚は、環境傷害、特に紫外線（UV）放射、大気汚染物質、および病原体に対してより脆弱になります。
Cistancheはアンチエイジングができます
生物学的老化は、機能的能力、生理学的完全性、および生物の形態学的特徴の進行性の喪失を伴う自然現象です。 皮膚の時間生物学的機能は、その老化に影響を与えます。 老化プロセスの根底にあるメカニズムには、酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害、概日リズムの乱れ、炎症、タンパク質恒常性、テロメアの消耗、ゲノム不安定性、エピジェネティックな変化、および組織修復能力の低下が含まれます[28,29]。 概日時計は、生理学的および神経内分泌機能のリズミカルな活動を通じて、人間の健康に不可欠です。 老化は概日リズムの低下と概日遺伝子発現の抑制に関連しており[30]、活性酸素種（ROS）の生成と蓄積の増加を通じて酸化ストレスを増大させる可能性があります[31]。 メラトニンとビタミンDは、皮膚の酸化還元状態と概日リズムを調節することができます[17,32]。
松果体から放出されるインドールホルモンのメラトニンは、概日リズムと睡眠促進を調整します[33,34]。 人間の皮膚のように、それが合成され[22,35]、多機能分子として現場で機能する脊髄外組織もあります。cistancheとは何ですか皮膚のメラトニン産生もリズミカル性に従い、夕方に最高レベルの皮膚のメラトニンが生成されます[36]。 皮膚で生成されたメラトニンは、外的要因によって引き起こされる皮膚の損傷に対して保護効果を発揮します[37]。 6-ヒドロキシメラトニンや2-ヒドロキシメラトニンなどのインドール誘導体やAFMKやAMKなどのキヌレン代謝物を含むメラトニンとその代謝物は、特にミトコンドリアレベル[22,23,35、38-42]。 さらに、メラトニンは抗酸化酵素の生成を刺激する能力を通じて強力な抗酸化特性を示します[43]。 さらに、メラトニンは環境要因によって引き起こされるDNA損傷を改善することもでき[40]、抗炎症作用[44]および抗アポトーシス作用[45,46]を持っています。 メラトニンとその代謝物の皮膚に対するこの多面的な調節作用により、メラトニンは強力なアンチエイジング分子になります。 末梢メラトニンの合成は加齢とともに減少するため、内因性皮膚メラトニン産生は、効果的な光防護剤[37A7]および非常に有望なアンチエイジング戦略[48]と考えられるメラトニンの局所塗布で増幅することができます。
2.肌の老化
2.1。 肌の老化の自然なプロセス
皮膚の老化は自然で遺伝的に決定されたプロセスであり、進行性の形態学的および機能的変化を伴います。これは、人間の生涯にわたる環境要因と内部要因の両方への総曝露によって影響を受けます[49]。 生理学的成熟過程は、細かいしわの出現、弾力性の低下した萎縮、およびしばしば掻痒を伴う顕著な乾燥を含む、すべての皮膚領域で観察される老化の表現型の変化のほとんどをもたらす。 しかし、それらは異なる解剖学的領域間および異なる民族内で異なります[50,51]。
慢性的な（生理学的な）皮膚の老化は、主に不均衡な内分泌概日リズムによって引き起こされ、ホルモンの低下と加齢に伴う遺伝子発現の変化を伴います[51-54]。 老化は、プロオピオメラノコルチン（POMC）およびPOMC由来ペプチド、特にメラノコルチン受容体1（MC1R）およびMC2Rアゴニストに影響を及ぼし、皮膚老化の一般的なプロセスにおけるそれらの役割を示唆しています[55]。 MC1R遺伝子の一塩基多型（SNP）は、知覚される顔の年齢と有意に関連しています[56]。 機能的に関連すると推定されるSNPは、他の色素沈着関連遺伝子（IRF4、ASIP、BNC2など）にも影響を与える可能性があります[57]。 肌の色の遺伝子で特定されたこれらの遺伝的変異は、メラニン生成とは独立した経路を介して、老化中の顔の色素沈着スポットに寄与します[58]。アンチエイジングシスタンシュ最近、IRF4、MC1R、およびSLC45A2の変異と皮膚のしわとの関連が、より多くの民族グループで確認されました[59]。 混合大陸祖先コホートのラテンアメリカ人を使用した同じ研究では、顔の皮膚のしわとほくろ数にそれぞれ関連する2つの新しい候補遺伝子VAV3とSLC30A1の遺伝的変異が報告されました[59]。 エピジェネティックなメカニズムは、ホメオスタシスの直接的な調節と老化した皮膚の再生にも関係しています[60]。
老化のプロセスは、時間の経過とともにケラチノサイト、線維芽細胞、およびメラノサイトの過剰な老化を伴い、蓄積は皮膚の再生能力の低下と皮膚の老化に寄与します（図1）[61-64]。 老化皮膚細胞は代謝的に活性であり、老化随伴分泌表現型（SASP）として知られる状態で、多様な炎症誘発性サイトカイン、ケモカイン、プロテアーゼ、および成長因子を分泌します[65]。 このSASPの状態は、生理学的に老化した皮膚の機能低下に関与しています[66,67]。cistanchebenefícios加齢とともに、免疫系は老化を起こし、免疫応答の調節不全を引き起こし、皮膚の免疫防御と適応能力を損なう可能性があります[68-70]。 確かに、老化を誘発する皮膚の主な細胞の摂動は、炎症と酸化ストレスです。
経時的な老化では、ROSは細胞の酸化的代謝によって生成され、ミトコンドリアの機能障害が影響を及ぼします。 蓄積された証拠は、ミトコンドリアの質と機能の低下と老化プロセスとの間の強い関連を裏付けています[71,72]。 ミトコンドリアも老化を起こし、ROS生成の大幅な増加、酸化能力と抗酸化防御の低下、および酸化的リン酸化とアデノシン三リン酸（ATP）産生の低下を特徴とします。 ミトコンドリアのこの加齢に伴う機能障害は、ミトコンドリアを介したアポトーシスをさらに促進し、アポトーシス細胞の割合の増加に寄与します[73]。 ROSの重要な標的はmtDNAであり、そこでは損傷と機能の低下がROS産生のさらなる増強をもたらします[74,75]。
2.2。 環境に起因する皮膚の老化
生理的老化は、皮膚の早期老化を促進する可能性のある環境ストレッサーの影響を受けます。 最も顕著な外部要因は、紫外線（UV）[76-78]と周囲の汚染物質[79-82]です。 これらの環境傷害への皮膚の長期曝露は、ROSおよび活性窒素種（RNS）の生成を刺激し、酸化ストレスを生成します[83,84]。 さらに、それらは、顔、首、頭、および手の皮膚のような主に露出した領域に影響を与える深いしわの形成、たるみ、および色素沈着によって示される、早期の皮膚老化に寄与する[85、86]。 慢性的な曝露はまた、表皮バリア機能の障害[87]および皮膚ミクロビオームの変化[88]を引き起こし、重大な病的状態を引き起こす可能性があります[70,89]。
UVRは、皮膚の生物学に影響を与え、光損傷に寄与する最も広く認識されている有害な環境要因です。 生理的老化プロセスに太陽の損傷を重ね合わせると、慢性炎症、再生能力の低下、および光老化が起こり、これは癌のリスクの増大と相関しますJ76、90-92]。 紫外線（UV）A（315-400 nm）とUVB（280-315 nm）の両方の波長が、不均衡なROS / RNS生成または直接的なDNA損傷のいずれかによって、光老化に寄与することが示されています[84,91] 。 確かに、UVAは肌の老化プロセスで主要な役割を果たしていると考えられています。 UVAは1日の総UV照射の80％以上を構成し、5-10倍深く網状真皮に浸透し、UVBと比較して細胞外マトリックス（ECM）に重大な損傷を与えます[91]。 このUVA効果は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）、特に皮膚線維芽細胞のコラーゲン分解酵素MMP -1の転写の増加に基づいており、大量のコラーゲン分解とプロコラーゲン阻害を引き起こします。 MMPの必須組織特異的阻害剤（TIMP1）とMMP -1の間のバランスの喪失は、しわの発生に寄与する可能性があります[93]。 したがって、MMP-1は光老化の重要な調節因子として機能します[94]。 さらに、UVA曝露は、エラスターゼとヒアルロニダーゼの活性を刺激し、ヒアルロナン合成を阻害し、それによって真皮のプロテオグリカンとグリコサミノグリカンの組成を変化させます[84,95]。 慢性UVR（主にUVA曝露）は、ROSとRNSの過剰な生成による光老化と光癌にも間接的に関連しており、核とミトコンドリアの両方のDNAを破壊する可能性があります[96,97]。
UVBは表皮を貫通することしかできませんが、生物学的により活性があります[76,98]。 DNAおよびRNAによって吸収されたUVB放射線は、ケラチノサイトでシクロブタンピリミジン二量体（CPD）およびその他の光生成物の形成を直接誘導します[99]。 さらに、DNA光損傷は、腫瘍抑制遺伝子p53[100,101]を含む特定の遺伝子のさまざまな典型的な太陽シグネチャー突然変異を引き起こす可能性があります。 核内に誘導されたp53タンパク質のUVR蓄積は、次に、細胞周期停止の原因となる遺伝子の転写を活性化し、DNA修復を可能にします。 P53の蓄積はまた、修復されていないDNA損傷を伴う細胞のアポトーシスの誘導をもたらします[102]。
皮膚が環境大気汚染物質にさらされることとその悪影響が懸念されています[103]。 それらの長期暴露は皮膚の恒常性を変化させる可能性があり、皮膚の老化やその他の皮膚の病状に関連しています[49,79,81]。 さらに、大気汚染物質、残留性有機汚染物質、および重金属は、内分泌かく乱化学物質（EDC）のように振る舞う可能性があります[104]。 皮膚と接触しているスモッグと粒子状物質（PM）からのオゾンは、ROSの生成を刺激し、酸化ストレスを生成し、色素斑や深いほうれい線など、早期老化の典型的な表現型の特徴をもたらします[105,106]。 また、超微粒子（<0.1 um)can="" penetrate="" tissues="" and="" localize="" in="" the="" mitochondria,="" resulting="" in="" mitochondrial="" damage="" from="" the="" oxidative="" processes="" [107i.="" moreover,="" the="" chronic="" photo="" pollution="" stress="" on="" the="" skin="" may="" aggravate="" uvr-mediated="" skin="" aging="">
一般的に、環境によって引き起こされる早期の皮膚老化は、主に酸化イベントによって引き起こされます。Cistanche抽出物の対レーダーミトコンドリアは細胞内ROSの約90％を生成する可能性があるため、フリーラジカル生成の主な発生源と考えられています[109,110]。 ミトコンドリアのROSに加えて、フリーラジカルのもう1つの重要な供給源は、ニコチンアミドアデニン-ジヌクレオチドリン酸（NADPH）オキシダーゼシステムであり、これも酸化ストレスの誘発に重要な役割を果たします。 酸化ストレスのために、反応性の高いフリーラジカルのレベルが上がると、脂質過酸化、タンパク質酸化、ゲノムおよびミトコンドリアDNA（mtDNA）の損傷、皮膚の酵素的および非酵素的抗酸化防御システムの枯渇が促進されます[111-114]。 ROS / RNSの蓄積は、細胞のシグナル伝達経路を調節不全にし、サイトカインの放出を変化させ、炎症を引き起こします。 実際、ROSの過剰産生は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）と、核因子-kB（NF-KB）、核因子赤芽球2- like（Nrf2）、c-Jun-Nなどの転写因子を活性化します。 -末端キナーゼ（INK）[115-117]。 酸化還元感受性活性化タンパク質-1（AP -1）およびNF-kBのレベルは、低線量UVBへの曝露後数時間以内に上昇することがわかっています。 NF-kBとAP-1はどちらもしわの形成と炎症に寄与し、皮膚の老化を促進する上で重要な役割を果たします。 AP -1のアップレギュレーションは、トランスフォーミング成長因子（TGF-）受容体を抑制し、プロコラーゲン合成をさらにブロックします[118]。 さらに、活性化されたAP -1は、MMPによるコラーゲン分解を刺激し、炎症反応の主な活性化因子であるNF-kBをトリガーします。 NF-kB経路は、組織の恒常性と老化の調節に関与しています[119,120]。 ROSによって引き起こされるNF-kBの活性化は、炎症性サイトカイン（IL -1、IL -6、およびTNF-）とMMPの上昇を促進し、TGF-およびコラーゲンタイプのI合成を減少させます[119]。 さらに、ミトコンドリアDNA（mtDNA）枯渇マウスでNF-kB発現の増強が見られ、NF-kBシグナル伝達が皮膚および毛包の病状に寄与する決定的なメカニズムであることが確認されました[114]。 太陽によって誘発される炎症は、老化抑制ホルモンであるクロトーの欠乏にも関連しています[121]。cistancheハーブKlothoは膜貫通型タンパク質であり、その機能はおそらくトール様受容体4（TLR4）/NF-kB軸シグナル伝達経路を介して媒介されます[122]。 さらに、クロトーはNF-kBの転座を防ぎ、炎症誘発性のNF-kB経路を阻害する可能性があります。
内因性のNrf2は、酸化的傷害からの皮膚の保護と、皮膚の老化中の酸化還元バランスの調節に不可欠です[116,123]。 UVAは、波長が長いため、in vivoで皮膚線維芽細胞に到達し、Nrf2-を介した抗酸化遺伝子の発現を刺激します。 UVAとは異なり、UVBは皮膚細胞のNrf2を活性化しないか、抑制効果があるようにさえ見えます[124,125]。 ただし、ビタミンD、誘導体、およびUVB作用の産物は、Nrf2シグナル伝達を活性化する可能性があります[125]。 したがって、Nrf2とその下流のシグナル伝達は、光防護において重要な役割を果たします[117,126]。
最近、いくつかのサーチュイン（SSRI）は、ヒストンおよび非ヒストン標的を脱アセチル化し、酸化ストレス応答およびアポトーシスに関与する遺伝子の発現を調節するエピジェネティックな能力のために注目を集めています[127]。 SIRT1およびSIRT6の発現は、老化したヒト線維芽細胞で有意に減少することがわかっています[128]。 さらに、UVB照射はSIRT1の発現を減少させます[129]。 さらに、SIRT1のダウンレギュレーションは、MMPとNF-kB活性の増加につながります。 したがって、SIRT1の活性化は、経時的および早期の皮膚老化の両方に有益な影響を与えることが証明されています[127]。
この記事はIntから抜粋したものです。 J.Mol。 科学 2022、23、1238。https：//doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms
