パイロプトーシス: 腎臓病の新たなフロンティア パート 1
Mar 15, 2023
パイロトーシスはプログラムされた細胞死のパターンであり、細胞の形態と機能の点でアポトーシスやオートファジーとは大きく異なります。 のプロセスパイロトーシス主に、ガストリン タンパク質ファミリーを介した膜穿孔の形成、細胞の崩壊、および IL-1 や IL-18 などの炎症性因子の放出によって特徴付けられます。 近年の台頭に伴い、パイロトーシス研究、学者は腎臓関連疾患におけるピロトーシスのメカニズムを研究するために時間を費やしてきました。パイロトーシスはおそらく、カスパーゼ-1-を介した標準経路とカスパーゼ-4/5/11-を介した非標準経路の 2 つの経路を介して腎臓病に関与しています。 さらに、一部の学者は、腎臓関連疾患の治療のための標的を、パイロトーシスまた、腎疾患の予後、標的治療、および臨床診断の推奨事項となる可能性のある対応する医薬品を開発しました。 このホワイト ペーパーでは、次の分野における最新の進歩に焦点を当てています。パイロトーシス、特に重要な病原性役割についてパイロトーシス腎臓病の発症と進行。 腎疾患の病因のより深い理解を提示し、腎疾患の予防と臨床治療のための新しい治療標的を紹介します。
1.はじめに
腎臓病は世界的な健康問題であり、世界中で 7 億 5000 万人以上が罹患しています。 それらは、発生率と死亡率が高い病気です。 代表的な腎疾患には、急性腎障害（AKI）と慢性腎疾患（CKD）があります。 世界中で毎年約 170 万人が AKI で死亡していると推定されており、全世界での CKD の発生率は約 11 ～ 13% です。 腎疾患の危険因子の有病率は増加し続けています。 しかし、国によって社会経済や文化、政治の違いが大きく、検査方法や評価計画の違いが多く、治療効率の悪さや医療負担の高さにつながっています。
プログラムされた細胞死は、細胞の恒常性の維持において非常に重要な役割を果たします。パイロトーシス炎症性プログラム細胞死の一種です。 それは炎症関連のカスパーゼファミリーメンバーによって活性化され、ガスデルミンを切断してNT末端を露出させ、膜に移動して膜を穿孔し、細胞内浸透圧を変化させ、最終的に細胞崩壊を引き起こします。パイロトーシス主に、マクロファージ、樹状細胞、好中球顆粒球などの骨髄由来の食細胞で発生します。 最近の研究は、パイロトーシスCD4 プラス T 細胞、ケラチノサイト、上皮細胞、ニューロンでも観察されます。パイロトーシス主に、カスパーゼ-1-媒介の標準経路とカスパーゼ-4/5/11-媒介の非標準経路によって調節されています。
その後の詳細な調査により、次のことが明らかになりました。パイロトーシス多くの病気、特に腎臓病の発生と発症に関与しています。 このレビューは、間の関係に関する研究の進歩を強調しています。パイロトーシスと腎臓病気のメカニズムに関連する潜在的な治療標的について説明します。パイロトーシスの腎臓病気.
関連する研究によると、近年、幹細胞の使用と漢方薬の治療に関する研究が行われています。腎臓病気大きな注目を集めています。 2 つの治療法の主なメカニズムは、損傷した腎組織の修復を促進し、残りの腎機能を保護することです。
漢方薬、シスタンシェ、伝統的な中国医学でさまざまな治療に使用されてきました慢性腎臓病気古代から。 シスタンケには炎症を軽減する可能性があることが報告されています。腎臓線維症、および細胞外マトリックス成分の合成を促進します。 これらの効果は、多くのフェノール物質、トリテルペノイド、クマリンなどの生理活性成分によるものであることが明らかになりました。
一方、幹細胞技術は医療に革命をもたらしました。 研究により、幹細胞はさまざまな種類の腎細胞に分化し、残りの機能的な腎組織の保護、組織の線維化の遅延、損傷した腎組織の修復などの治療活動を実行できることが実証されています。
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最終的には、伝統的な中国医学と現代科学の組み合わせが、さまざまな疾患の治療の鍵となる可能性があります。腎臓病気. この戦略は医学界に徐々に受け入れられており、研究では、シスタンシェ幹細胞治療により、死亡率が大幅に低下する可能性があります腎臓病気.
結論として、シスタンケと幹細胞治療の治療における使用腎臓病気大きな可能性を示しており、さらなる研究が必要です。 2 つの治療法の併用療法は、直面している患者に改善された治療オプションを提供する可能性があります。腎臓病気.
2.パイロトーシス
ブレナンとクックソンは、チフス菌がカスパーゼ依存メカニズムを介してマクロファージの死を誘発できることを発見しました。-1-これは、アポトーシスに関するこれまでの知識とは異なります。 このタイプの細胞死は、パイロトーシス. パイロトーシス形態およびメカニズムの点で、アポトーシスおよびネクローシスとは異なります (表 1)。 その間パイロトーシス、細胞膜が損傷し、1.1〜2.4 nmの穿孔が形成されます。 細胞内および細胞外の浸透圧の変化により、細胞が腫れてひびが入り、膜の完全性が失われ、炎症性因子が放出されます。 ただし、このプロセスの間、ミトコンドリアの構造と機能はそのまま残ります。
3. パイロトーシスに関連するシグナル伝達経路
蓄積された証拠により、以下に関連する 2 つの経路が特定されました。パイロトーシス(図 1): 炎症体によって誘導されるカスパーゼ -1- を介した標準経路と、リポ多糖 (LPS) によって活性化されるカスパーゼ -4/5/11- を介した非標準経路。
3.1. Canonical ピロトーシス経路。カノニカルパイロトーシス小道炎症体、主にヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン様（NOD）受容体NLRファミリーおよびPYHINタンパク質ファミリーによって媒介されます。 炎症体は、病原体関連分子パターン (PAMP) または損傷関連分子パターン (DAMP) によって活性化されます。 このような炎症体によるカスパーゼ-1の活性化は、パイロトーシス.
NLR タンパク質ファミリーは、主にヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン (NOD/- NACHT)、ロイシン リッチ リピート (LRR) を含む C 末端、および N 末端リクルート カスパーゼ ドメイン (CARD) またはピリン ドメイン (PYD) で構成されます。 ）。 NOD/NACHT ドメインは NLR ファミリーによって共有されており、その下流シグナルは ATP 依存性のオリゴマー化によって活性化されます。 LRRの主な機能はリガンドセンスと自己調節に関連していますが、CARDドメインとPYDドメインは下流シグナルにおける類似タンパク質間の相互作用の主なメディエーターです。
NLRファミリーで頻繁に観察される炎症体には、NLRP3、NLRP1、NLRP6、およびNLRP6が含まれます。 彼らは誘発するパイロトーシスCARD-PYRIN のアダプタータンパク質を介したカスパーゼ -1 のリクルートによる [19]。 炎症体NLRP3には多くの注意が払われてきました。 細胞内センサーとして、内因性の危険因子や環境刺激物質の大部分によって活性化される可能性があります [20]。 現在、NLRP3 は 2 つの方法で活性化できることが知られています。1 つは微生物分子または内因性サイトカインに依存しています。 もう 1 つは、APT、孔形成毒素、ウイルス RNA、微粒子によって誘導されます [21]。 さらなる研究により、NLRP3 の活性化がカスパーゼ-1-を介した IL-1 や IL-18 などの炎症誘発性サイトカインの放出につながり、パイロトーシス[20]。 炭疽菌致死毒素 (LT) がカスパーゼを介したマクロファージを活性化できることが報告されました-1-パイロトーシス一方、カスパーゼ-1は、LTを介したNLPR1の10個の遺伝子座の切断と炎症体の活性化によって活性化されました[22]。 その結果、NLRP1 炎症体の活性化は、IL-1 や IL-18 などの IL に誘導される炎症性因子の放出に非常に重要な役割を果たします。パイロトーシス[23、24]。 NLRP6炎症体は通常、タウリンやポルフィロモナス・ジンジバリスなどの微生物叢関連代謝産物によって活性化されます。 また、カスパーゼを調節することもできます-1-パイロトーシス腸上皮細胞またはヒト歯肉線維芽細胞の[25、26]。 2017年、朱ら。 [27] NLRP9 は、RNA ヘリカーゼ Dhx9 を介して短い二本鎖 RNA 伸長を認識し、アダプタータンパク質 ASC およびカスパーゼ -1 と炎症性複合体を形成し、それによって IL-1 の放出を促進し、 IL-18と誘導パイロトーシス.
のパイロトーシス上記は、アダプター タンパク質 ASC とカスパーゼ-1の間の相互作用を扱っています。 したがって、アダプタータンパク質ASCが炎症体媒介の全過程で必要かどうかが調べられましたパイロトーシス. マクロファージに関する以前の研究では、NLR アポトーシス抑制タンパク質 (NAIP) ファミリーの 2 つのメンバーである NAIP1/2 および NAIP5/6 が、III 型分泌システム (T3SS) およびフラジェリンによって活性化されると、それらが NLRC を形成できることが示されている{ {6}}NAIP1/2 複合体、または NLRC4-NAIP5/6 複合体であり、CARD-CARD 相互作用を介してカスパーゼを動員-1し、トリガーするパイロトーシス[28–30]。 ASC はこのプロセスに参加しません。 代わりに、NLRC4 はカスパーゼ-1を直接動員してトリガーしますパイロトーシス. これはおそらく、NLRC4 に CARD ドメインが含まれているためです [31]。
NLRファミリーに加えて、他の炎症体も発生と発症に関与していますパイロトーシス. 例えば、細胞質の dsDNA と dsDNA ワクシニア ウイルスは、メラノーマ 2 (AIM2) の非存在下で HIN200 ドメインに結合し、AIM2 の PYD の活性化と、AIM2、ASC、およびカスパーゼとのタンパク質複合体の形成を引き起こす可能性があります。{ {5}}そして最終的に誘発するパイロトーシス[32、33]。 規制の仕組みパイロトーシスMEFV によってコードされるタンパク質である pyrin による結合は、AIM2 の結合と似ています。 ヒト pyrin タンパク質には、pyrin ドメイン (PYD)、ジンクフィンガー ドメイン (ボックス)、コイルドコイル ドメイン (CC)、および B30.2/SPRY ドメインの 4 つの機能ドメインがあります。 マウスのピリンには、PYD、bBox、および CC の 3 つのドメインがあります。 パターン認識受容体として、ピリンは病原体や宿主の危険因子を直接認識しません。 代わりに、病原体によって誘導される RhoA GTPase の不活性化は、ピリンとカスパーゼ-1および PYD の間の相互作用を活性化し、最終的にカスパーゼを介した免疫を誘導します-1-。パイロトーシス[34].
調節するための炎症体によるカスパーゼ-1の直接的または間接的な動員パイロトーシスよく研究されています。 ただし、活性化されたカスパーゼ- 1が媒介するメカニズムはパイロトーシス不明のままです。 2015年、シャオら。 in vitro 実験で、カスパーゼ-1がマウス骨髄マクロファージで活性化されると、ガスデルミン (GSDMD) からガストリン-N およびガストリン-C フラグメントを特異的に切断できることがわかった [35]。 さらに、GSDMD-N フラグメントが広範な細胞死を誘導できることが確認されました。パイロトーシス. In vitro 試験では、GSDMD-NT の形成とカスパーゼ-1の活性化がおそらく同時に起こり、GSDMD の活性化に ASC は必要ないことが示唆されました。 これは、切断されたカスパーゼ-1がGSDMDを切断するだけでなく、GSDMDを直接活性化できることを意味します[36]。 GSDMD が切断されて GSDMD-NT の塊になると、その断片が凝集して膜に穴を開けながら膜に移動し、IL-1 や IL-18 などの炎症性因子が放出されます。 穴の数が増えると、膜が破れ、IL-1 や高移動度グループ ボックス 1 タンパク質 (HMGB1) などの細胞内容物が排出され、細胞の特性が変化します。パイロトーシス[37, 38].
3.2. 非標準的なパイロトーシス シグナル伝達経路。カノニカルに加えてパイロトーシス非標準的なシグナル伝達経路パイロトーシスシグナル伝達経路もよく研究されています。 2011年に、パイロトーシスE. coli、Citrobacter corynii、または Vibrio cholera に感染したマクロファージでは、炎症体ではなく、カスパーゼ-11に依存しています [39]。 リポ多糖 (LPS) はグラム陰性菌の外膜の主成分であり、細胞外 LPS は Toll 様受容体 4 (TLR-4) によって認識され、サイトカインの転写を刺激します。 マクロファージの LPS がカスパーゼを活性化できることがわかった-11。活性化の間、コレラ毒素 B は LPS の細胞質キャリアであり、LPS は TLR4 とは無関係にカスパーゼ-11を活性化できることがわかった。 9}} は、細胞質 LPS に直接応答します [40–42]。 また、カスパーゼ-11およびヒトカスパーゼ-4およびカスパーゼ-5と相同であることが、LPSに直接結合して自己活性化し、それによってパイロトーシスただし、カスパーゼ-11の活性化におけるLPSの役割とヒトカスパーゼの相同性については、さらなる調査が必要です[43]。 また、GSDMDが必要であることがわかりましたパイロトーシスカスパーゼ-4/5-媒介マウスマクロファージ[44]。 同様に、Aglietti等。 [45]は、カスパーゼ-11活性化後のGSDMD切断に由来するp30タンパク質フラグメントが膜に結合し、その特徴的な形態につながることを報告しましたパイロトーシスそして膜穿孔。 最新の研究では、カスパーゼ - 4/11 の Asp289/285 遺伝子座が、パイロトーシス、それは私たちの知識を再び広げましたパイロトーシス[46].
したがって、カスパーゼ-11-が介在するかどうかを考慮する必要があります。パイロトーシスカスパーゼ-1に関連していました。 パネキシン-1は、あらゆる種類の組織や細胞で広く発現する膜チャネルタンパク質であり、カスパーゼ-11によって切断および溶解される可能性があり、膜小分子放出のチャネルに損傷を与え、細胞内ATPの流出を引き起こします、プリン作動性受容体P2Xのリガンド依存性イオンチャネル（P2X7）を活性化し、パイロトーシスマクロファージの[47]。 また、外因性 APT が P2X7 を活性化して、NLRP3 炎症体の活性化に重要な K + efflfflfflux のチャネルを形成できることもわかりました。 したがって、カスパーゼ-11-を介した非標準的な炎症経路は、パネキシン-1を介してKとefflfflffluxを促進し、それによってNLRP3炎症体とカスパーゼ-1を活性化し、最終的にパイロトーシス、成熟、および炎症性因子の放出[48、49]。
いくつかの研究は、カスパーゼ-8がマクロファージの病原体誘発性炎症反応において重要な役割を果たしていることを示しています。 2018 年に、活性化されたカスパーゼ-8が細胞膜の損傷と K プラスアウトフェローを引き起こし、NLRP3 インフラマソームをさらに活性化し、ASC のオリゴマー化を引き起こすことが判明しました。 その結果、IL-1 が解放され、この過程で GSDMD が中心的な役割を果たします [50]。 同年、別のグループは、カスパーゼ-8がマウスマクロファージのGSDMDおよびGSDMEの溶解を引き起こし、IL-1の放出を引き起こし、パイロトーシス. さらに、大腸炎のマウスモデルでは、炎症反応がカスパーゼ-8-媒介と密接に関連していることが判明しました。パイロトーシス[51]。 したがって、caspase-8 はパイロトーシス[52]。 ただし、カスパーゼ -8 が GSDMD を直接分割切断するのか、それとも中間体が必要なのかは不明のままです。 2020 年まで、カスパーゼ -8 は GSDMD の直接切断によって機能し、さまざまな複合体に対するカスパーゼ -8 の活性は GSDMD を直接切断する能力と相関すると考えられていました [53、54]。 現在、カスパーゼ-8とパイロトーシスはまだ出現しており、関連する科学的概念の多くはさらなる調査が必要です。
図1：標準的なカスパーゼ-1-依存性および非標準的なカスパーゼ-4/5/11-媒介ピロトーシス経路 [20、33、36、37、39、43、44、48、49]。 標準的なピロトーシス シグナル伝達経路: NLRP3 炎症体は病原体関連分子パターン (PAMP) または損傷関連分子パターン (DAMP) によって活性化され、AIM2 炎症体は dsDNA によって活性化されます。 それらは下流のカスパーゼ-1の活性化を誘導します。 一方で、これは炎症因子 IL-1 および IL-18 の放出を促進します。 一方、これは GSDMD を特異的に切断します。 GSDMD-N 末端フラグメントは細胞膜で凝集し、膜穿孔を引き起こし、パイロトーシスを誘発します。 非標準的パイロトーシス シグナル伝達経路: リポ多糖 (LPS) は、カスパーゼ -11 (ヒト相同性カスパーゼ -4/5) を直接活性化し、GSDMD を切断して GSDMD-N 末端を形成し、ピロトーシスを誘導します。 パネキシン-1は、活性化されたカスパーゼ-11（ヒトカスパーゼ-4/5と相同）によって切断および溶解され、膜小分子放出のチャネルを損傷し、細胞内ATPの漏出を引き起こします。プリン作動性受容体 P2X のリガンド依存性チャネル (P2X7) を活性化し、K plus efflfflfflux を加速し、NLRP3/カスパーゼ -1 シグナル伝達経路を仲介し、炎症性因子 IL-1 および IL{{ 36}}。
さらに、活性化されたカスパーゼ-3は、GSDMEを溶解してピロトーシスを誘発する可能性もあります[55]。 2019 年、細胞死命名委員会 (NCCD) はピロプトーシスの定義を修正し、膜穿孔に関与するガスダーミン ファミリー タンパク質に依存する細胞死パターンとして定義しました。 ただし、ピロトーシスは常に炎症性カスパーゼの誘導に依存しているわけではありません。 さらに、細胞死のタイプはカスパーゼのタイプではなく、カスパーゼによって切断される基質によって決定されます [5]。
4. パイロトーシスと腎臓病の関連
末期腎疾患 (ESRD) につながる可能性のある一般的な腎疾患には、急性腎障害、糖尿病性腎疾患、腎線維症、および腎炎症が含まれます。 すべてのタイプの腎臓病は、一定レベルの炎症反応によって引き起こされることが確認されています。パイロトーシス、さまざまな炎症体によって調節され、腎臓病の進行に非常に重要な役割を果たします. さらに、腎疾患のさまざまな調節メカニズムがあります。
4.1. 急性腎障害。 急性腎障害（AKI）腎機能の急速な低下と代謝廃棄物および毒素の蓄積を特徴とする複数の要因によって引き起こされます。 最終的には、合併症や他の臓器の障害が発生する可能性があります。 AKI の主な病原性特性は、尿細管上皮細胞の損傷、間質性炎症、および血管の機能不全です。 造影剤を含む虚血性再灌流、内因性および外因性の腎毒素は、AKI の一般的な要因である [56]。 多くの研究は、AKI を誘発すると言われているこれらの要因が以下に関連していることを示しています。パイロトーシス.
2010年、重岡ら。 [57] NLRP3 はマウスとヒトの腎尿細管上皮細胞で高度に発現しているが、腎臓の IRI では有意に増強されていると報告しており、腎臓の IRI における NLRP3 の重要な役割を示唆している。 ヤンら。 [58] は、それを報告した最初のグループでした。パイロトーシス腎臓の IRI 中の重要なイベントでした。 小胞体ストレスによって誘発されるCHOP-カスパーゼ- 11シグナル伝達経路の過剰活性化は、腎臓IRI後の腎尿細管上皮細胞のピロトーシスにおいて重要な役割を果たします。 これは、間の関係のさらなる研究をサポートする可能性がありますパイロトーシスそして急性腎臓けが. AKI は以前は急性腎不全として知られていましたが、この研究では、再精製された LPS が急性腎不全の際にカスパーゼ-1 / IL-1 経路を活性化し、パイロトーシスを引き起こす可能性があることがわかりました [59]。
2019 年には、cis-platinum 誘発 AKI の尿細管細胞モデルでカスパーゼ-11の発現が著しく増加することが示されました。 カスパーゼ-11の活性化は、GSDMDを切断してGSDMD-NTにし、これが原形質膜に移動してパイロトーシスを引き起こし、IL-18の放出を促進します[60]。 ヨード造影剤も腎臓病を引き起こす可能性があります。 造影剤が上皮細胞の膜を損傷し、細胞に入り込んでカスパーゼ-4/5/11を活性化し、GSDMDを切断し、開始する可能性がありますパイロトーシス[61]。 最新の研究では、カスパーゼ-11 / GSDMDシグナル伝達経路によって媒介されるピロトーシスがサイトカインの放出に影響を与えるだけでなく、敗血症性ショック後のAKIの重症度も決定することがわかった[62]。 これらの結果は、AKI の病因とカスパーゼ -4/5/11- を介した非定型経路との間の密接な相関関係を示唆しています。パイロトーシス. さらに、最近の研究では、caspase-3/GSDME を介したピロトーシスも AKI の発生と発症に関連していることがわかりました。 GSDME欠損マウスとヒト腎尿細管上皮細胞を用いた遺伝子介入と薬理学的研究により、カスパーゼ-3が軽減できることが示されたパイロトーシスGSDME溶解をブロックすることでAKIを遅らせる[63]。 したがって、対象となるパイロトーシスAKI の新しい治療法となる可能性があります。
4.2. 糖尿病性腎疾患。 糖尿病性腎疾患 (DKD)糖尿病の微小血管合併症です。 これは、糖代謝の機能不全によって引き起こされる病気の一種です。 DKD は、糸球体瘢痕、尿タンパク、および腎機能の低下を特徴としています。 DKD の主な組織学的特性は、糸球体基底膜の厚さ、糸球体メサンギウムの拡張、セルトリ細胞の喪失、糸球体の線維化、および進行性線維症です。 現在、DKDは主に低血糖とより良い血糖コントロールで治療されています。 ただし、これは DKD の減少にはつながりません。 したがって、DKD の病因を調査することが重要です [63]。
2011 年に、NLRP3-ASC-カスパーゼ-1シグナル伝達経路が、IL-1 およびその他の炎症性因子の放出を調節することにより、糖尿病を促進することが判明しました [64]。 また、継続的な高血糖が NLRP3 炎症体を活性化し、IL-1 および IL-18 の放出を促進し、最終的に DKD の発生と進行につながる可能性があることもわかっています [65]。 マウスにおける NLRP3 遺伝子のノックアウトは、炎症反応の阻害を通じて DKD を遅らせ、腎障害を軽減した [66]。 血清 NLRP3 mRNA は、DN 患者の識別に使用されるバイオマーカーでもある [67]。 これは、DKD の発生と進行の調節における NLRP3 の重要な役割を示しています。
NLRP3 炎症体は、以下の調節の最も一般的な標的の 1 つです。パイロトーシス. したがって、ピロトーシスがDKDの発生と発症に関与しているかどうかを検討しました。 インビトロ研究の結果は、パイロトーシスCleaved caspase-1、GSDMD、および GSDMD の N 末端 (GSDMD-NT) などの関連タンパク質は、DKD の進行中に増強され、炎症性因子の顕著な放出も観察された [68 、69]。
近年、ロングノンコーディングRNA（lncRNA）間の密接な相関関係が、パイロップトシス、およびDNは多くの注目を集めています。 RNA MALAT1 が miR-23c 発現を阻害し、高血糖誘発性を促進することが示されていますパイロトーシスNLRP3 の活性化を介して miR-30c を阻害することによる尿細管上皮細胞の活性化 [70]。 最近の研究では、NEAT1/miR-34c/NLRP3- が調節されることが示されましたパイロトーシスそしてその後の炎症がDKDの進行を促進する可能性がある[71]。 要約すると、lncRNAの発現は正の相関がありますパイロトーシスDKDの潜在的なバイオマーカーです。 現在、DKD に関する研究の大半は、カスパーゼを介した典型的なパイロトーシスこの経路は、DKD の予防と治療のためのより良い理解とより効果的な方法を提供する可能性があります。
4.3. 腎線維症。創傷、感染症、炎症、血液循環障害、免疫応答、およびその他の多くの病原因子が、腎間質における線維芽細胞およびコラーゲンの大量蓄積を促進し、腎間質線維症を引き起こし、最終的に ESRD を引き起こす可能性があります。
NLRP3およびカスパーゼ-1の発現の増加、ならびにIL-1およびIL-18炎症体の放出の増強が、UUOマウスおよびUUOを有するヒトの腎生検標本の両方で観察された一方、腎線維症の程度は NLRP3-/- マウスで著しく軽減された [72, 73]。 長期研究では、ミャオ等。 [74] 2018 年に、UUO マウスではカスパーゼ -11 がカスパーゼ -1 を活性化し、炎症性因子の放出を促進し、腎線維症の進行を促進することがわかった。 ピロトーシスは、非定型カスパーゼ -11 経路によって媒介される UUO です。 壊死した DNA は、炎症体 AIM2 を活性化することにより、UUO 誘発性の腎疾患および損傷を悪化させる可能性がある [75]。 間の関係パイロトーシス腎線維症はよく研究されています。 2012年、パイロトーシスUUOのマウスモデルで腎間質性線維症に関与することがわかった。 この関与はおそらく炎症に関連しているが、メカニズムは不明のままである [76]。 2016 年に、Xu ら。 [77] MAP1Sの喪失が、マウスの腎線維症関連タンパク質の蓄積と、高齢のマウスの腎線維症につながることを発見した. さらに、ニアエンド腎尿細管細胞におけるMAP1Sの阻害は、以下の発生または進行につながる可能性があります。パイロトーシス、これはさらに密接な関係を示唆していますパイロトーシスそして腎線維症。 さらに、最近の研究では、カスパーゼ-3 / GSDMEを介したUUOが尿細管に関連していることが示されましたパイロトーシスマウスで。 これは、腎尿細管損傷における尿道内閉塞の役割を示唆しており、その結果、腎線維症が生じる [78]。 ただし、それらの相関関係に対処した研究はごくわずかであり、将来的にはより詳細な研究が必要です.
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