パイロプトーシス：腎疾患の新たなフロンティア パート 2

4.4. 炎症性腎疾患。ループス腎炎 (LN) は、全身性エリテマトーデス (SLE) の一般的な合併症です。 臨床的には、患者の約 50% に LN 合併症がみられる可能性があります。 LN の病因は、主に炎症性細胞浸潤、血液凝固因子の活性化、および糸球体における免疫複合体の沈着によって引き起こされる炎症性メディエーターの放出に関連しています。 腎間質性疾患および血管疾患の患者は、通常、はるかに深刻な症状を経験します腎障害そして予後不良。

以前は、炎症性メディエーター IL-18 が LN で重要な役割を果たすと考えられていました。 NLRP3- ASC-カスパーゼ-1 シグナル伝達経路は、腎臓けがSLEの[79、80]。 非正規における P2X7 の役割パイロトーシスこの経路は、カスパーゼの活性化に関連していることが証明されています-1。 2013年、趙ら。 [81]は、P2X7/NLRP3/カスパーゼ-1シグナル伝達経路の阻害がLNを効果的に改善することを発見しました。 2017年に実施された詳細な研究では、炎症体NLRP3がLNの患者とマウスで活性化され、セルトリ細胞の損傷と重度のアルブミン尿症につながることが確認された[82]。 これらの結果は、LN における NLRP3 炎症体の重要性を示唆しています。 ピペリンは、SLE マウスモデルおよびヒト近端腎尿細管上皮細胞を阻害することにより、LN を緩和することがわかったパイロトーシス、可能な役割を示唆しているパイロトーシスLNの進行[83]。 LNの発生および進行中、NLRP3とパイロトーシス明確ではありません。 NLRP3 が特異的基質である SGDMD を切断するかどうかパイロトーシス、また研究されていないままです。

関連する研究によると、シスタンシェタンパク尿の減少に役立ち、BUN とクレアチニンのレベルを下げ、さらなるリスクを減らします。腎臓ダメージ。 さらに、Cistanche は、コレステロールとトリグリセリドのレベルを下げるのにも役立ちます。腎臓疾患.

チスタンシェズ抗酸化作用とアンチエイジング作用により、腎臓フリーラジカルによって引き起こされる酸化と損傷から。 これにより改善されます腎臓健康合併症を発症するリスクを軽減します。チスタンケまた、腎臓感染症を撃退し、腎臓の健康を促進するのに不可欠な免疫システムを高めるのにも役立ちます.

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IgA 腎症 (IgAN) は、最も頻繁に見られる原発性糸球体疾患であり、主に糸球体のメサンギウム領域での IgA または IgA 沈着を意味し、他の IgA の有無を伴います。 IgAN 患者の 20 ～ 40% が末期になると推定されています。腎臓病気20年で[84]。 したがって、IgAの病因と進行因子の調査腎臓疾患病気の治療に重要な情報を提供する可能性があります。

1997 年に実施された研究では、IgAN の進行における炎症媒体 IL-1 の関与が報告されており、IgAN における炎症の重要な役割が示唆されています [85]。 最近、NLRP3 の発現が有意に増加したことが報告されました。腎臓IgAN 患者の尿細管 [86, 87]。

4.5. 他の. 現在、多くの発生と進行腎臓病気に関連しているパイロトーシス. ただし、十分に研究されていないため、これは確認されていません。 シュウ酸カルシウム (CaOx) 腎症は、主に血管内の CaOx の過剰な蓄積によって引き起こされます。腎臓、最終的に末期の腎臓病につながります。 CaOx 結晶は、腎単核食細胞の NLRP3/ASC/カスパーゼ-1 シグナル伝達経路を活性化することにより、IL-1 - 依存性自然免疫を開始し、マウスの腎尿細管損傷を引き起こし、CaOx 腎症の進行を促進することがわかった [ 88、89]。 同様に、NLRP3 は CaOx 腎症マウスモデルで糸球体硬化症を促進し、炎症反応を媒介することによって進行性腎機能不全を引き起こした [90]。 一方、ロングコーディングRNA LINC00339は尿細管上皮細胞を誘導することが証明されましたパイロトーシスmiR-22-3p を介して NLRP3 を活性化することにより、CaOx 腎症患者において [91]。 次の初期段階で複数の合併症が発生する可能性があります腎臓移植。 さらに、次のことが示されています。腎臓移植はにつながる可能性があります腎臓ラットにおける炎症および遠端肝損傷。 ピロトーシスに関連するマーカーは著しく増加しましたが、腎移植に起因する合併症とパイロトーシスさらなる調査が必要です [92]。 HIV および HIV 関連腎疾患の病態生理学的メカニズムと粒子誘発性腎臓損傷はピロトーシスにも密接に関連しています [93, 94]。 これらの発見は、新しい治療標的の発見とさまざまな腎疾患の生理病理学的変化の理論的根拠を提供する可能性があります。

5. 腎疾患におけるパイロトーシスの潜在的治療薬

に関する研究の中でパイロトーシスの分野で腎臓病気、いくつかはに関連するタンパク質に焦点を当てていますパイロトーシスシグナル伝達経路、つまり NLRP3、カスパーゼ-1、および GSDMD の阻害剤または活性化剤 (表 2)。 ケルセチン、クルクミン、およびアロプリノールはすべて、抗高尿酸血症および抗高脂血症機能を発揮し、腎細胞の炎症体NLRP3の活性化を阻害することにより炎症性因子の放出を減少させ、それによってDKDの進行を遅らせることがわかった[95, 96]. また、NLRP3 の特異的阻害剤である CP-456,773 は、その初期段階の阻害効果により、マウス腎線維症の進行を遅らせることができることもわかった [97]。 最近の研究では、抗炎症薬であるアルテミシニンが NLRP3 をダウンレギュレートすることにより、ラット腎尿細管間質線維症を軽減できることが示されました [98]。 炎症を標的とする3つの試薬腎臓病気NLRP3の活性化を直接阻害することがわかっています。 エピガロカテキン-3-ガレート (EGCG) とベイ11-7082は、狼瘡腎症の病理学的変化を大幅に緩和する可能性があり、漢方薬である Herba epimedium 由来のフラボノイドであるイカリインは、IgAN を有するラットの炎症反応に効果的に抵抗する [ 99–101]。 さらに、一部の医薬品は NLRP3 の活性化を間接的に阻害します。 Mdivi-1、ダイナミクス関連タンパク質 1 (DRP1) は、ミトコンドリア機能を保護し、NLRP3 の活性化を阻害することにより、AKI マウスの症状を緩和した [102]。 さらに、ピペリンは NLRP3 炎症体の活性化を有意に阻害し、AMPK を標的として LN の発生を阻害することにより、炎症誘発性サイトカインの放出とマウス腎尿細管ピロトーシスを減少させた [83]。 Zhen-wutang は、NLRP3 の活性化を阻害し、腎エキソソームの分泌を促進することによって IgAN ラットの腎機能の低下を遅らせる、よく知られた漢方薬の処方である [103]。

カスパーゼ-1は、パイロトーシス小道; つまり、カスパーゼ-1の阻害剤は、以下の発生と進行も阻害します。パイロトーシス. 結果は、ヒドロキシ酪酸のダウンレギュレーションと炎症性サイトカインの発現が、阻害することによりAKIマウスの病理学的損傷を軽減できることを示しましたパイロトーシス[104]。 ミゾリビンはまた、炎症反応を阻害する可能性があります。腎臓カスパーゼ-1を阻害し、高血圧の症状を緩和することにより、腎線維症ラットを減少させます[105]。

具体的な基質としてパイロトーシス、GSDMDは腎臓の調節の重要な標的ですパイロトーシス. 酪酸ナトリウムは、パイロトーシスDKD マウスにおける糸球体血管内皮細胞の研究は、DKD の治療のための新しい標的を提供する [69]。 最近の研究では、カタルポールとゲニポシドが GSDMD や GSDMD-N などのピロトーシス関連タンパク質を阻害することにより、DKD マウスの症状を緩和できることが報告されています。 もちろん、多くの潜在的な薬があります腎臓病気抵抗することによってパイロトーシス[107、108]。 リボフラビンは、抗酸化作用があるため、抗炎症ビタミンと見なされています。 リボフラビンは、AIM2 および他のインフラマソームの活性化を阻害することにより、ピロトーシスと IL-1 および IL-18 の放出を遅らせることがわかっています。 現在、AIM2 阻害剤とピロトーシスに関する研究は癌に限られています。 AIM2阻害剤がピロトーシスを阻害することによって機能するかどうかは、さらなる調査が必要です. したがって、このトピックに関するより多くの研究が強く推奨されます [108]。 全体として、現在の研究には独自の限界があり、さらなる確認が必要です。

6. 展望とまとめ

要約すれば、パイロトーシス主に、カスパーゼ-1-を介した標準経路とカスパーゼ-4/5/11-を介した非標準経路によって調節されています。 の発生と進行腎臓病気多かれ少なかれ関連しているパイロトーシス、そして炎症体 NLRP3 は最もよく研​​究されています。 このレビューでは、パイロトーシス急性の病因において腎臓けが, 糖尿病腎臓、腎線維症、および炎症性腎疾患。 の役割パイロトーシス～の治療の重要なターゲットとして腎臓病気も強調されています。 しかし、多くの問題が研究の本体で対処されなければならないままです。

現時点での研究は、パイロトーシスまだ初期段階です。 多くの未回答の質問があります。 たとえば、カスパーゼタンパク質ファミリーは、パイロトーシス、標準的および非標準的な経路に関係なく、それらはアポトーシスの中期および後期段階を調節する重要なタンパク質でもあります。 そこに、いつの間に関係がありますかパイロトーシスそしてアポトーシス？ ピロトーシスは細胞死の独立したモードですか、それとも他のモードの細胞死を伴いますか? 炎症は媒介する重要なプロセスですパイロトーシス、および酸化ストレスは、炎症反応において頻繁に観察される要因です。 酸化ストレスはピロトーシスを直接媒介することができますか? パイロトーシスに関する研究は、主に 2 つのマーカータンパク質、GSDMD と GSDME に集中しています。 多くの研究では、これら 2 つのタンパク質の NT 末端が露出する傾向があり、オリゴマーによって引き起こされるピロトーシスが調査されています。 ただし、無料の NT 端末を介したピロトーシスを報告した研究はありません。 このような疑問は、多くの研究によって証明される必要があります。

パイロトーシス実は諸刃の剣です。 いつパイロトーシス～の正常な細胞に起こる腎臓組織、すなわち、セルトリ細胞と腎尿細管上皮細胞、多く腎臓-関連している病気発生します。 に関連する研究の大部分パイロトーシスと腎臓病気この側面に焦点を当ててきました。 一方、中等度のピロトーシスは、感染や内因性の危険因子に抵抗する上で非常に重要な役割を果たす、身体の重要な免疫反応です。 例えば、ピロトーシスによる腎臓組織の損傷細胞または線維芽細胞の除去は、腎臓関連疾患の程度を軽減しますか? この問題に対処した研究はほとんどありません。 したがって、この仮定を確認するには、さらなる研究が必要です。

現在、多くの医薬品がパイロトーシス小道。 しかし、研究は主にがん治療の分野に焦点を当ててきました。 治療薬の研究開発腎臓-関連している病気進行中です。 今後、対象となる医薬品はパイロトーシス別の病気の治療のためにテストすることができます腎臓-関連している病気、および腎臓関連疾患の治療のための新しい薬は、標的に向けて設計することができますパイロトーシス. これにより、患者の治療薬開発の方向性が大幅に改善されます。腎臓関連疾患。

略語

AIM2: メラノーマの非存在 2

あき：急性腎臓けが

AMPK: アデノシン 5'-一リン酸 (AMP-) 活性化プロテインキナーゼ

ASC: CARDを含むアポトーシス関連スペック様タンパク質

ATP：アデノシン三リン酸

box: ジンクフィンガードメイン

CaOx：シュウ酸カルシウム

CARD: カスパーゼ活性化および募集ドメイン

CC: コイルドコイルドメイン

CHOP: C/EBP相同タンパク質

CKD：慢性腎臓病

DAMP: 損傷に関連する分子パターン

DN: 糖尿病性腎症

DNA: デオキシリボ核酸

DRP1: ダイナミクス関連タンパク質 1

EGCG: エピガロカテキン-3-ガレート

ESRD：末期腎不全

GSDMD：ガスデルミンD

GSDME：ガスデルミンE

HIV: ヒト免疫不全ウイルス

HMGB1: 高移動度グループ ボックス 1 タンパク質

IgAN：IgA腎症

IL-1 : インターロイキン-1

IL-18: インターロイキン-18

IRI: 虚血再灌流障害

LN：ループス腎炎

lncRNA: ロングノンコーディング

RNA LPS：リポ多糖

LRR: ロイシンリッチリピート

LT：炭疽菌致死毒素

MALAT1: 転移関連肺腺癌転写産物 1

miR：マイクロRNA

MLKL: 混合系統キナーゼ ドメイン様タンパク質

NAIP: NLRファミリー、アポトーシス抑制タンパク質

NCCD: 細胞死命名委員会

NEAT1: lncRNA-Neat 1

NLR: ヌクレオチド結合ドメイン、ロイシンリッチリピート含有

NLRC4: NLR ファミリー、CARD を含む 4

NLRP1: NLR ファミリー、PYRIN ドメインを含む 1

NLRP3: NLR ファミリー、PYRIN ドメインを含む 3

NLRP6: NLR ファミリー、PYRIN ドメインを含む 6

NLRP9: NLR ファミリー、PYRIN ドメインを含む 9

NOD/NACHT: ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン

P2X7: プリン作動性受容体 P2X

PAMP: 病原体関連分子パターン

PARP: ADP-リボースポリメラーゼ

PI: ヨウ化プロピジウム

PYD: ピリンドメイン

PYHIN: PYRIN および HIN-200 ドメインを含む

RNA: リボ核酸

SLE：全身性エリテマトーデス

T3SS: 細菌の III 型分泌システム

TLR-4: Toll-like receptor 4

TUNEL: TdT を介した dUTP ニックエンド標識

UUO: 片側尿管閉塞。

データの可用性

この研究の発見を裏付けるために使用されたデータは、要求に応じて対応する著者から入手できます。

利益相反

著者は、利益相反がないことを宣言します。

著者の貢献

Ke-jia Zhang と Qi Wu が原稿の起草と校正を行いました。 ヤオ・チョウが原稿を編集しました。 すべての著者は、この作品の投稿と公開に同意しました。 Ke-jia Zhang と Qi Wu は、この作業に等しく貢献しており、最初の著者と見なされるべきです。

謝辞

この研究は、中国国立自然科学基金 (グラント番号 82004107) と徐州医科大学の優れた才能研究資金 (グラント番号 D2019005 および D2019022) によって後援されました。

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