神経変性における代謝機能障害の再評価: ミトコンドリア機能とカルシウムシグナル伝達に焦点を当てる パート 3
Aug 29, 2024
ミトコンドリア機能の他のさまざまな変化が HD で報告されています。最近、HD 患者由来の人工多能性幹細胞 (iPSC) と分化した神経幹細胞の検査により、ミトコンドリアの形態の変化 (丸くて断片化された構造)、ミトコンドリア呼吸の低下、ATP レベルの低下、複合体 III 活性、アポトーシスの活性化、解糖の増加が明らかになりました。 168]。
ハンチントン病は、患者の神経系に影響を及ぼす遺伝性疾患です。ハンチントン病は患者の身体的および精神的健康に大きな影響を与える可能性がありますが、一定レベルの記憶力を維持できないというわけではありません。
ハンチントン病患者の多くは、初期段階ではまだ正常な記憶を維持できます。研究によると、早期の診断と治療が患者の認知能力と記憶の維持に役立つことが示されています。さらに、定期的な頭の体操、学習の拡大、楽観的な態度の維持も、ハンチントン病患者が安定した記憶力を維持するのに役立ちます。
しかし、ハンチントン病が進行するにつれて、患者の認知能力と記憶能力はより深刻な影響を受けます。しかし、それでも、患者が可能な限り通常の生活水準を維持できるよう支援する方法や戦略はまだ存在します。たとえば、家族や介護者は、患者がより自信を持って人生に臨むことができるように、患者に必要な支援を提供するための毎日の活動計画を立てることができます。
全体として、ハンチントン病患者と記憶との関係は複雑かつ多様です。ハンチントン病患者は認知力や記憶力に問題を抱えているかもしれませんが、無力ではありません。積極的な治療とライフスタイル戦略を通じて、患者は認知レベルと記憶レベルを可能な限り安定に維持できます。私たちは記憶力を改善する必要があることが分かります。カンザスは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬素材であり、そのうちの 1 つが記憶力の向上であるため、カンザスは記憶力を大幅に向上させることができます。シスタンケの効果は、タンニン酸、多糖類、フラボノイド配糖体など、含まれるさまざまな有効成分によってもたらされます。これらの成分は、さまざまな方法で脳の健康を促進します。
未分化なヒトHD胚性幹細胞のプロテオミクス分析により、ハンチンチンタンパク質の違いが観察される前に、ETCに関与する主要なタンパク質が減少していることが判明した[169]。これらの研究は、ミトコンドリア機能が HD 発症の初期に損なわれることを示唆しています。
また、ミトコンドリアの機能不全は、HD のグルタミン酸媒介性興奮毒性と関連しており、これは mCa2+ 恒常性の欠陥と関連しています。研究では、HD 病理の一因となる mCa2+ の初期異常が示されています [170]。たとえば、HD 患者のミトコンドリアでは、mPTP の開口、ミトコンドリアの膨張、酸化ストレス、mCa2+ 過剰の可能性が高くなります [170、171]。
他のNDDと同様に、軸索輸送障害もHDで報告されており[172]、ミトコンドリア機能不全とATP産生障害によって引き起こされる可能性がある。これらの発見は、HD の発症におけるミトコンドリアおよび代謝欠陥の顕著な役割を裏付けています。
まとめると、ミトコンドリアの機能不全とエネルギー障害は明らかな病理学的症状の前に発生し、これらが中心となってさまざまなNDDの進行を促進しているようであることが、多数の研究によって裏付けられています。
私たちは、代謝およびミトコンドリアの機能不全は、ICa2+の機能不全とmCa2+交換機構のリモデリングの結果であると仮説を立てています。これは、当初は代償的であるはずでしたが、最終的には神経変性に至る一連の現象を引き起こします（図2） ）。
NDDの代謝変化の分子機構
上記では、エネルギー代謝障害とNDDの開始または進行を結びつける実験的証拠を概説しました。これは、ミトコンドリアのエネルギー産生の欠陥が、NDDで観察される神経細胞死を引き起こす一連の事象を開始させるという仮説につながった[173]。
しかし、さらなる研究により、他の細胞プロセスの一次欠陥がミトコンドリアの生体エネルギーを二次的に損ない、NDDの発症に寄与する可能性が浮上している[10、174]。
NDD の代謝を変化させる可能性のある潜在的なメカニズム (図 3)、および NDD の病因に対するそのような代謝の変化の重要性については、以下で説明します。
カルシウムシグナル伝達
カルシウムシグナル伝達はニューロンの機能に必要であり、ニューロンの興奮性、神経伝達物質の放出、ミトコンドリアの代謝、細胞死などのさまざまなプロセスを調節します。
したがって、調整された活動と神経細胞の恒常性には、iCa2+ fux を厳密に制御することが不可欠です。上で議論したように、NDD では Ca2+ ホメオスタシスの変化が報告されており、ニューロンの機能不全や死に寄与する可能性があります ([175] で概説)。
このセクションでは、さまざまな細胞内区画における Ca2+ の処理の変化による影響と、その代謝への影響について説明します。
細胞内カルシウム
全体的な ICa{0}} 恒常性の乱れにより、ER やミトコンドリアなどの区画内の Ca{1}} 含有量が変化します。どちらの細胞小器官も NDD の病態生理学に関与しているため、ICa2+ レベルの変化が NDD の進行に寄与している可能性があります。実際、Ca2+ 過剰は NDD の特徴として広く受け入れられており、これらの疾患の影響を受けた神経細胞集団の機能不全と死の原因である可能性が高い [176]。
ICa2+含有量の上昇はADの一般的な特徴であり、特にNFTを含むニューロンで顕著です[177]。 AD における iCa2+ の上昇は、Ca2+- 依存性シグナル伝達を変化させることによって有害な影響を与える可能性があります。
ニューロンにおける Ca2+- 依存性タンパク質の 2 つの例は、ホスファターセカルシニューリンと Ca2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ II (CaMKII) です。カルシニューリンとCaMKIIシグナル伝達の変化は、AD進行のすべての特徴である記憶障害、シナプス喪失、神経変性と関連している[178]。
このような発見は、細胞の Ca2+ 調節不全が疾患進行の中心的な要因であることを提案する「アルツハイマー病の Ca{0}} 仮説」に影響を与えました [179,180]。
Ca2+の調節不全は神経変性に先行する可能性が高いですが、いくつかの報告ではAがICa2+の含有量を直接上昇させるメカニズムが記載されており、Ca2+の過剰負荷を強化する悪質な正のフィードバックループが示唆されています。
まず、A は ROS 生成とそれに続く膜脂質の酸化を促進し、細胞のイオン輸送を妨害する可能性があります [181]。第二に、Aペプチドは細胞膜にCa2+-透過性の細孔を形成し、ニューロンへのCa2+の直接流入を可能にする可能性がある[182]。
この考えは、より多くの A を持つ神経突起がより高いレベルの ICa2+ を持つという観察によって裏付けられています [183]。 Aは、L型電位依存性Ca2+チャネルを介してCa2+の取り込みを刺激することも提案されている[184]が、この概念はまだ議論されている[185]。
最後に、A は NMDA 受容体を過剰に活性化し、細胞の Ca2+ 過剰負荷を引き起こす可能性があります [186]。調節不全の Ca2+ 処理も PD の病態生理学に関係しています [187]。
α-シヌクレイン変異を有するニューロンは、おそらく変異体α-シヌクレインによる孔の形成により、細胞膜イオン透過性を増加させている[188]。 Cav1.3L 型 Ca2+ チャネルの薬理学的阻害は PD の動物モデルにおいて保護的であり [189]、イオンチャネル活性の増加が過剰な ICa2+ 流入に寄与していることを示唆している。
PDでは店舗によるカルシウム流入も障害され、ER Ca2+含量の枯渇につながる[175]。
同様に、神経細胞の Ca2+ 調節不全は HD の一般的な特徴です [190]。 mHtt は中型有棘線条体ニューロンの NMDA 受容体を刺激し、過剰な ICa2+ を引き起こす可能性があります [176]。
また、mHtt は IP3 受容体シグナル伝達に結合してシグナル伝達を増強し、ER からの Ca2+ 放出を促進します [191]。これらの複合効果はすべて、ER の Ca2+ を枯渇させる傾向があり、最終的にはストア作動性 Ca2+ の流入を強化する可能性があり [192]、ICa2+ 負荷の増加を促進する継続的なサイクルを設定します。
ERカルシウム
NDD での iCa2 処理の変更により、ER Ca2+ 負荷に二次的な変化が生じる可能性があります。 ER は、ER とミトコンドリアの接触部位付近での Ca2+ の放出制御を介して細胞エネルギーの調節に重要な役割を果たしています。
簡単に言うと、ER-ミトコンドリア並置のこれらの別々の部位（「MAM」またはミトコンドリア関連膜の下でさらに詳しく調べます）は、Ca2+濃度がバルクサイトゾルの20倍ものレベルまで上昇する可能性があるマイクロドメインを作成します[ 193、194]。
この局所的な高いCa2+濃度は、mCa2+取り込み機構の活性化（それらのtCUのゲート制御）とERからミトコンドリアへの効率的なCa2+移動に必要である[195]。
細胞小器官間のCa2+輸送は、ニューロンにおけるICa2+恒常性の調節において特に重要であり、エネルギー恒常性だけでなく、小胞輸送および神経伝達物質放出にも関与している[196,197]。
したがって、NDDにおけるER-ミトコンドリア接触部位の構造破壊とそれに続くER-ミトコンドリアCa2+輸送の混乱は、Ca2+ストレスを悪化させ、疾患の進行を加速する可能性がある。
さらに、ER Ca2+ 含有量の変化と ER Ca2+ 放出は、mCa2+ 含有量に影響を与えます。次のセクションで説明するように、mCa2+ 含有量が不十分または過剰であると、ミトコンドリアの代謝とシグナル伝達が損なわれる可能性があり、したがって、NDD の細胞生体エネルギーに対する ER Ca2+ 処理の変化の重要性の基礎となっています。
ミトコンドリアカルシウム
細胞の代謝と生存の調節における mCa2+ の中心的な役割を考慮すると、細胞 NDD モデルで mCa2+ の処理の変化が報告されていることは驚くべきことではありません。
NDD は一般的に mCa2+ の過剰負荷に関連しており、酸化ストレスを誘発することで細胞の代謝を損なう可能性があり、酸化ストレス自体が OxPhos を損なう可能性があります。そして、mPTPを誘導することによって、Δψmを崩壊させることによってATP生成を損なう[198、199]。
ADでは、mCa2+の過剰負荷は、Aオリゴマーによって誘発される過剰なERからミトコンドリアへのCa2+移動によって引き起こされる可能性がある[200]。 A がミトコンドリアを蓄積し、マトリックス mPTP 調節因子であるシクロフィリン D と相互作用し、その結果、透過性遷移が増加し [201, 202]、Ca2+- に依存しない方法でミトコンドリアのエネルギーを損なうという報告もあります。
私たちの研究室からのより最近の結果は、NCLXの下方制御によりADにおいてmCa2+のefuxが損なわれ、それがmCa2+の過負荷をさらに促進することを示しています[77]。
mCa2+ 過負荷の兆候は、変異体 -シヌクレインの発現によって誘導される PD の細胞モデルで観察されます。
これらには、Δψm、クリステ構造、ATP含有量の喪失が含まれ、これらの特徴は変異型PINK1の同時発現によって悪化し、mCa2+取り込みの薬理学的遮断によって回復する[203]。
-シヌクレインはミトコンドリア内に蓄積し、mCa2+含有量を増加させ、ROS産生の増加につながる可能性があります[204]。しかし、矛盾する報告[205]は、mCa2+恒常性に対する-シヌクレインの効果がより微妙である可能性があることを示唆しています。
場合によっては、-シヌクレインは、ER-ミトコンドリアの接触を促進してERからミトコンドリアへのCa2+移動を強化し、ミトコンドリアの生体エネルギーをサポートすることによって有益である可能性がある[206]。
HD では mCa2+ の処理の変更が示唆されていますが、既存の報告ではこの点について異なる結論が得られています。読者は Cali らによる最近のレビューを参照してください。 [198] より詳細な議論を参照してください。
ミトコンドリア関連膜
ミトコンドリア関連膜 (MAM) は、ER がミトコンドリア外膜の近くにあり、これらの細胞小器官間のクロストークを可能にする領域です。
MAM は、Ca2+ とリン脂質の交換に特に重要であり、どちらも ER/ミトコンドリアの機能に影響を与え、したがって細胞の代謝と全体的な恒常性に重大な影響を及ぼします ([207] で概説)。
MAMはホスファチジルコリンなどの脂質の合成に必要であり[208]、ミトコンドリアはホスファチジルコリン生成の中間体であるホスファチジルエタノールアミン(PE)生成部位として機能する。
PEはミトコンドリア全体の形態と機能にとって極めて重要である[209]。 MAM にはミトコンドリアの分裂と融合に関与するタンパク質も豊富に含まれているため [210、211]、ミトコンドリアの動態、形態、生合成に影響を与える可能性があります。
同様に、MAM はマイトファジーの調節と欠損ミトコンドリアの除去にとって重要な部位です [212]。
For more information:1950477648nn@gmail.com
