神経変性疾患の予防における最近の進歩
Aug 15, 2023
抽象的な
神経変性疾患による世界的な医療負担は増加傾向にあり、この危機は症例数の増加と効果的な治療法の不足が組み合わさって生じています。 これらの疾患における薬物療法の限界により、神経変性疾患のスペクトル全体に共通する特徴を標的とする新規化合物、介入、および方法の開発のための研究および臨床試験への緊急の移行が生じています。
神経変性疾患とは、アルツハイマー病やパーキンソン病など、神経細胞の変性と死によって引き起こされる発生率の高い疾患のクラスを指します。 これらの障害は患者の身体的健康に損害を与え、自己、社会生活、仕事、家族生活の喪失につながります。 同時に、それらは患者の記憶にも深刻な影響を与えます。
しかし、だからといって記憶の重要性を否定することはできません。 記憶は人間の知性の重要な部分であり、勉強、仕事、生活の重要な基盤です。 それは過去、現在、未来の間の架け橋として機能し、私たちが間違いから学び、経験を積み、将来の結果について推論することを可能にします。 したがって、記憶力を保護し向上させるための対策を積極的に講じる必要があります。
まず第一に、規則正しい生活習慣を通じて記憶力を促進し、保護する必要があります。 十分な睡眠をとり、規則的な食生活を続けることで、脳の機能と集中力が向上し、それが記憶力の強化につながります。 さらに、ポジティブな気分を維持し、運動することも脳の機能を改善し、精神的な柔軟性と創造性を高めます。
第二に、メモを書く、繰り返し復習する、連想を作成する、記憶テクニックを使用するなど、記憶を助けるさまざまな方法を使用できます。 これらのテクニックは、情報をより速く保持し、記憶をより耐久性があり、整理するのに役立ちます。 さらに、記憶ゲームなどのツールを使用して記憶力を訓練し、改善することもできます。
最後に、神経変性疾患などの避けられない問題に直面しても落胆すべきではありません。 健康を維持し、記憶を保存するための措置を積極的に講じると、病気の進行を可能な限り遅らせたり、遅らせたりすることができます。 また、現代の医学と科学技術は常に進歩しており、より良い治療とリハビリテーションのプログラムを私たちに提供し、これらの問題にうまく対処できると信じています。
結論として、神経変性疾患の出現は私たちの記憶に深刻な影響を与えます。 しかし、記憶の重要性を否定することはできません。 代わりに、記憶力を保護し改善するための措置を積極的に講じるべきです。 病気などの避けられない問題に直面したとき、私たちは自信を失ってはならず、現代の医学とテクノロジーがより良いサポートと助けを提供してくれると信じるべきです。 この観点から、私たちは記憶力を向上させる必要があります。 肉ペーストは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬の素材であるため、カンカンシェは記憶力を大幅に向上させることができます。その1つは記憶力を向上させることです。 ひき肉の効能は、カルボン酸、多糖類、フラボノイドなどを含む、ひき肉に含まれるさまざまな有効成分によるものです。これらの成分は、さまざまな経路を通じて脳の健康を促進します。
研究対象には、神経細胞死、ミトコンドリア機能不全、タンパク質凝集、神経炎症などが含まれます。 ここ数年、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病などの神経変性疾患の病態生理学的メカニズムの理解が進んでいます。 この知識の増加により、多数の新規な神経保護治療標的の発見がもたらされました。 これに関連して、神経変性疾患における神経保護戦略の最近の進歩をレビューし、要約しました。
査読
この記事を承認した査読者は次のとおりです。
1. Yingfei Wang、ユタ州サウスウェスタン医療センター病理学部、米国テキサス州ダラス； 米国テキサス州ダラス、UT サウスウェスタン メディカル センター神経科 競合利益: 競合利益は開示されていません。
2. P Hemachandra Reddy、テキサス工科大学健康科学センター内科、米国テキサス州ラボック； 神経科学と薬理学、テキサス工科大学健康科学センター、米国テキサス州ラボック。 米国テキサス州ラボックのテキサス工科大学健康科学センター医学部神経内科。 米国テキサス州ラボック、テキサス工科大学健康科学センター生物医科学大学院公衆衛生学部。 米国テキサス州ラボック、テキサス工科大学健康科学センター、学校保健専門職言語聴覚科学部
競合する利益: 競合する利益は開示されていません。
導入
神経変性疾患には、神経障害を引き起こす神経損傷または変性を特徴とする広範囲の障害が含まれます。 これらの疾患には、アルツハイマー病 (AD)、パーキンソン病 (PD)、多発性硬化症 (MS)、筋萎縮性側索硬化症 (ALS)、およびハンチントン病 (HD) が含まれており、毎年世界中で何百万人もの人々が発症しています。 これらの障害の共通の特徴は、慢性的な記憶力の低下、運動障害、心理的障害、および認知障害を引き起こすニューロンの喪失または障害です。 研究者たちは、損傷が発生する前に神経組織の機能とネットワークを保存するための共同アプローチを追求しています。 この神経保護アプローチは、酸化ストレス、ミトコンドリア機能不全、神経炎症、タンパク質凝集、オートファジー欠陥などのさまざまな種類の神経細胞死機構を予防または阻止して、疾患の進行を制限する戦略の開発に焦点を当てています。 このレビューの目的は、神経変性疾患に対する神経保護戦略の最近の発展を要約することです。
細胞自律性神経変性の予防
細胞は、生理学的恒常性を維持および回復するために、さまざまな自己修復機構を採用しています。 細胞がストレスや損傷を克服する能力を超えると、細胞内の恒常性が崩壊し、一連の細胞死シグナル伝達カスケードが誘発されます。 過去数年間にわたる研究により、アポトーシス細胞死が神経変性疾患における神経細胞の喪失を支配する唯一の経路ではないことが示されています。 中でも、ポリ (ADP-リボース) (PAR) 依存性細胞死、またはパルタナトスは、AD、PD、ALS、HD1 などのさまざまな神経疾患におけるニューロン喪失の原因であることが確立されています。 PARP1 は、DNA 修復経路、ゲノム安定性、炎症などのさまざまな細胞プロセスにおいて多機能な役割を果たしています2。 酸化ストレスや一酸化窒素の生成により DNA が損傷し、PARP1 の活性化により細胞内に過剰な PAR が蓄積します1。 PARP1 の過剰活性化、ミトコンドリアからのアポトーシス誘導因子 (AIF) の放出、AIF とマクロファージ遊走阻害因子 (MIF) の核への同時移行など、いくつかの細胞プロセスによりパルタナトが引き起こされ、DNA 断片化と細胞死が引き起こされます 2- 4.
PARP1 の過剰活性化と PAR の蓄積が AD 患者とマウスモデルの脳で観察されており 5,6、AD モデルでは PARP1- で保護されたニューロンの遺伝的または薬理学的阻害が観察されています 7-9。 最近の研究では、認知障害患者の細胞は、H2O2 - 誘発性のパルタナトス 10、組織アシドーシスによる神経細胞のパルタナトスの増幅 11、および虚血性損傷後の強力な内部炎症反応に対してより感受性が高いことも示されています 12,13。 さらに、アミロイド (A) は酸化ストレス媒介 PARP1 活性化を誘導することにより海馬神経毒性を引き起こし、これにより一過性受容体電位メラスタチン関連 2 (TRPM2) 活性化、Ca2+ 流入、ミトコンドリア機能不全が引き起こされます 14。 注目すべきことに、研究ではニューロンがPARP1阻害によって保護されることが示されており、これはPARP1阻害がADの治療に治療的価値を持つ可能性があることを示唆している。
PD モデルにおける最近の発見は、パルタナトスが病的なβ-シヌクレイン神経変性における主要な細胞死経路であるというより直接的な証拠を示しています。 この経路では、PAR が重要なメディエーターであり、α-シヌクレインの毒性と原線維伝達を促進し、フィードフォワード ループで神経毒性を悪化させます 15。 PARと-シヌクレイン間の相互作用は、PD16～18患者の死後の脳でも見つかりました。 さらに、PARP1 の阻害は、転写因子 EB 媒介シグナル伝達および哺乳類ラパマイシン標的 (mTOR) シグナル伝達の下方制御を介して α-シヌクレイン オートファジーを促進し、α-シヌクレイン凝集の細胞毒性を軽減する可能性があります 17。 PARP1の遺伝的枯渇とPARP1阻害剤の経口投与は、PD15,17の散発性マウスモデルと遺伝的マウスモデルの両方において神経変性を予防し、運動能力を改善した。 さらに、PD15患者の脳脊髄液および脳ではPARレベルが増加しており、PARP1がPD19における治療バイオマーカーおよび疾患修飾性の治療標的である可能性があることが示唆された。
ALS 脳では、PARP1 の発現が増加し、ALS の主要な細胞学的特徴である TAR DNA 結合タンパク質 43 (TDP43) 封入体のサブセットに局在しています 20,21。 さらに、ALS 患者で観察されるように、PAR はストレス顆粒における hnRNP A1 と TDP43 の蓄積と凝集を促進します 22,23。 ALS 脊髄の運動ニューロンでは PARP 活性の上昇が観察されており、PARP を阻害すると、ALS の細胞モデルおよびショウジョウバエモデルにおける hnRNP A1- または TDP43- 媒介の神経毒性が軽減されます 22,24。
HD では、伸長したポリグルタミン (polyQ) がハンチンチン (htt) タンパク質の凝集に関与しており、ニューロン封入体や毒性と関連しています 25。 最近、HD 脳の尾状核でいくつかの併存病原性プロセスが確認されました。 損傷した DNA の蓄積により PARP1 発現が増加し、弱いカスパーゼ 3 活性化のみに関連して DNA 損傷部位へのタンパク質の局在が見出されました 26。 この発見は、カスパーゼ非依存性パルタナトスと HD の間の病理学的関係を示唆しています。 さらに、HD モデル R6/2 変異マウスに対する PARP1 阻害剤の治療により、生存期間が延長され、神経病理学的機能障害が軽減されたことが示されました 27,28。 これらの発見は、HD における PARP1 の神経保護効果を示唆していますが、パルタナトスと HD の直接的な関係を決定するにはさらなる研究が必要です。
PARP1 活性化の調節不全と PAR レベルの増加は、タンパク質の凝集とパルタナトを促進することにより、さまざまな神経変性疾患の発症に寄与します。 したがって、PARP1 活性化の阻害を目的とした神経保護戦略は、これらの疾患の治療の可能性を秘めている可能性があります。 臨床使用されているよく特徴付けられた PARP 阻害剤の多くは、神経変性疾患での使用についてはまだテストされていません 29。 これらは、神経疾患の神経保護治療のために考慮される必要があります。
非細胞自律性神経変性の予防
グリア細胞は、健康な脳における恒常性、栄養素の輸送、および神経新生を維持することにより、神経細胞のサポートにおいて中心的な役割を果たしています 30。 重要なのは、ミクログリアやアストロサイトなどの機能不全の非神経細胞が、さまざまな神経変性疾患における神経変性や細胞死（いわゆる非細胞自律性神経変性）に直接寄与していることが、ますます多くの研究で示されているということです。
脳内では、ミクログリアは常在マクロファージおよび一次免疫細胞です。 したがって、それらは神経疾患において重要な役割を果たします。 AD モデルにおける中枢神経系 (CNS) 免疫細胞の最近の単細胞 RNA 解析により、疾患関連ミクログリア (DAM) としても知られるプラーク関連ミクログリアに存在する炎症誘発性のサインが発見されました。 AD31 年から 34 年にかけて保護的な役割を果たした。 DAM は、老化、ALS、前頭側頭型認知症 (FTD) など、他の神経変性疾患でも観察されています 33。 反応性ミクログリアは死後の AD 脳に存在し、AD におけるシナプス喪失と神経炎症を促進することが示されています 35,36。
最近の研究では、神経炎症の調節不全が TREM2 と ApoE によって調節され、最終的には複数の AD モデルにおけるシナプス喪失に寄与することが示唆されています 33,37-40。 さらに、ミクログリアによる病的タンパク質の非効率なクリアランスは、タウオパチーおよび AD41 におけるタウの広がりに悪影響を及ぼします。 神経保護的なM2タイプへのミクログリアの分極は、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）と核因子赤血球関連因子2（Nrf2）またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマコアクチベーターの活性化を通じて虚血後脳卒中における神経障害を改善します1 (PGC-1 ) 神経保護経路42,43。 β-シヌクレイン、PINK1、パーキンなどの多くの PD 関連遺伝子がグリア細胞で発現されます。 変異した遺伝子産物は、PD 発症時のミクログリアの機能不全に関与しています 44。 また、ミクログリアは脳内のα-シヌクレインの伝達を調節することがわかっています45,46。 ALS 患者とマウスモデルの最近の空間トランスクリプトミクスにより、ミクログリア遺伝子発現の変化が運動ニューロン喪失に先行し、運動ニューロン喪失に寄与していることが明らかになりました 47。
したがって、ミクログリアに存在するニューレグリン（NRG）受容体の薬理学的遮断（ALS 疾患の進行に関連する）は、SOD1-ALS マウス モデルにおいて疾患の進行を遅らせることが示されています 48。要約すると、ミクログリアには両方の有益な効果があると考えられています。神経変性疾患における有害な機能。 したがって、DAM または恒常性ミクログリア シグネチャーの誘導とその後の神経毒性ミクログリア シグネチャーの予防は、神経変性疾患における神経保護の有望な治療戦略である可能性がありますが、異種ミクログリア表現型に関連する因子はより詳細に定義される必要があります。
星状細胞は、CNS 内で最も豊富なグリア細胞集団であり、広範囲の恒常性維持機能を実行します。 したがって、正常な星状細胞機能の喪失が神経変性疾患の発症に関与していることは驚くべきことではありません。 2017年の研究では、活性化されたミクログリアがインターロイキン1（IL-1）、腫瘍壊死因子（TNF-）、およびC1q49を分泌することによって神経毒性反応性アストロサイトの形成を誘導することが示されました。 これらの反応性星状細胞は、AD、PD、ALS、HD49 などのヒトの神経変性疾患の死後脳で発見されました。 神経変性に対する反応性星状細胞の寄与は、PD50、AD51、ALS52、および MS53 の疾患モデルで確認されています。 多数の疾患モデルにおける反応性アストロサイトの存在は、複数の神経変性疾患に共通する神経保護療法の開発にとって絶好の機会を生み出します。 たとえば、グルカゴン様ペプチド 1 (GLP1) 受容体アゴニストによるミクログリア媒介ナイーブ星状細胞の反応性星状細胞への形質転換を直接阻止すると、PD50 の病的β-シヌクレインマウスモデルにおける行動欠陥と神経変性が改善されます。
この修復的介入は、他の神経変性疾患モデルにも適用できる可能性があります。 GLP1 受容体アゴニストは AD マウスモデルにおいて保護的です 54。 さらに、PD のマウスモデルでは、受容体 CD44 (アストロサイトで発現) の活性化が、核因子カッパ B (NFκB) の活性化と炎症反応の低下に役立ちました 55。 別の研究では、ドーパミン作動性ニューロンが高レベルのプロキネチシン 2 (PK2) タンパク質を生成しました 56。 アストロサイトはPK2受容体を持っています。 リガンドと受容体が結合すると、炎症促進因子が減少し、いくつかの抗酸化遺伝子が増加します56。 反応性星状細胞の遺伝的枯渇により、ALS マウスモデルの生存期間が著しく延長されました 57。
JAK2-STAT3 経路の調節によるアストロ サイトの反応性の阻害により、AD マウス モデルにおけるアミロイド沈着とシナプスおよび行動の欠損が減少しました 58。虚血性脳卒中マウス モデルでは、アストロ サイトに存在するグルタミン酸放出 SWELL1 チャネルのノックアウトにより興奮毒性が減少しました 59。 しかし、より最近では、アストロ サイトの表現型の多様性が神経変性疾患の脳で観察され、A1 および A2 表現型を超えて広がっていることが確認されました 60-65。 したがって、反応性アストロサイトの分子機構と、さまざまな神経変性病態におけるその特定の役割、特に神経毒性シグナルがどのように伝達され、複数の神経変性疾患全体で共有されるかをよりよく理解するには、さらなる研究が必要である。
結論
神経変性疾患は、遺伝子変異、神経細胞死、ミトコンドリア機能不全、タンパク質凝集、タンパク質リサイクルの欠陥、グリア細胞の活性化による自然免疫応答など、いくつかの要因の結果です。 したがって、細胞自律性神経変性からの神経保護は、変性ニューロンを直接標的とすることによって達成され、非細胞自律性神経変性からは、隣接するグリア細胞を標的とすることによって達成され得る（図１）。 したがって、神経変性を予防または遅らせるには、細胞自律性メカニズムと非細胞自律性メカニズムの両方をターゲットとした多面的なアプローチが必要になる可能性があります。 過去 10 年間、一貫した集中的な研究により、神経変性疾患の原因因子が明らかになりました。 神経変性の分子機構を理解することは、新しい神経保護療法の開発において不可欠な一歩です。 ここ数年、潜在的な新しい神経保護治療法の研究と臨床的理解の両方で進歩が見られました。 多大な努力のおかげで、これらの治療法は研究室を超えて臨床試験段階にまで進みました。 このような進歩にもかかわらず、疾患の進行を予防または軽減し、神経機能を回復させる治療法は依然として課題であり、研究と臨床の両方で継続的に焦点が当てられています。 したがって、神経変性疾患の治療のための有望な疾患修飾療法アプローチを開発するには、神経変性経路のさらなる研究と神経保護剤の同定と開発が必要である。
謝辞
著者らは、エイドリアン・ヘリス・マルビン医学研究財団とダイアナ・ヘリス・ヘンリー医学研究財団が、ジョンズ・ホプキンス病院およびジョンズ・ホプキンス大学医学部と連携して医学研究の継続的な積極的な実施に直接関与することにより、共同で参加していることを認めます。財団のパーキンソン病プログラム M-2017、H-2018、および M-2019。 図 1 の図解作成にご協力いただいた Noelle Burgess (ジョンズ ホプキンス大学) に感謝します。
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