SARS-CoV-2 感染後 8 か月後の回復期血漿ドナーの末梢血における自然免疫細胞の回復と適応免疫の持続的な変化パート 2
Jul 06, 2023
3.4. 適応免疫の変化は感染後8ヵ月でも持続する
自然免疫部門とは対照的に、私たちのデータは、SARS-CoV-2感染後8か月でも適応部門の活性化が持続しているという証拠を提供しています。 注目に値するのは、総 B 細胞の割合が 8 か月後でも正常レベルに回復しなかったことです (平均割合 - 感染後 2 か月および 8 か月の時点で、対照では 18.7 パーセント、CP ドナーでは 13.1 パーセントおよび 12.7 パーセント、p < 0.001)、感染後 2 か月でリンパ球減少症はすでに完全に回復していました。
自然免疫システムは体の最も基本的な免疫システムです。 生まれたときから私たちを細菌や微生物から守るために働いています。 これは、細菌やウイルスにさらされた場合にのみ機能し、免疫反応が発現するまでに時間がかかる獲得免疫システムとは対照的です。
自然免疫系には、皮膚、粘膜、マクロファージ、血小板などが含まれ、感染や外部の攻撃者から体を守るのに役立ちます。 このため、場合によっては、外部からの介入がなくても、身体が自ら病気を克服すると考えられるのです。 自然免疫が強い人は、通常、さまざまな病気にうまく対処できます。
ただし、自然免疫システムは完全ではなく、すべてのウイルスや細菌から防御できるわけではありません。 このとき、獲得免疫系が役割を果たし、体が特定の抗体を生成し、さまざまな悪い病原体と戦うのを助けます。 獲得免疫が強ければ強いほど、身体の抵抗力が高まり、病原体や毒素をより速く、より効果的に排除できるようになります。 健康な免疫システムを維持するには、十分な運動、健康的な食事、十分な睡眠に加えて、気分にも注意を払う必要があります。 ストレスや緊張は免疫力を低下させ、病気にかかりやすくします。 気分のバランスを取り、幸せな態度を維持することは、体の免疫力を向上させ、体の長期的な健康に貢献します。
適切な食習慣も免疫システムを最適化する上で非常に重要です。 食事は体に十分な栄養素を提供し、体から毒素を除去します。 特に砂糖や精製食品は体の健康を損なう傾向があります。 野菜、果物、全粒穀物、ナッツ、魚などのより自然な食品を食べることは、体にさまざまな必須栄養素を提供し、免疫システムの強化に役立ちます。
一般に、自然免疫と獲得免疫が協力することで、私たちの体の抵抗力は大幅に向上します。 長期的には、健康を維持し、より高い生活の質を実現するのに役立ちます。 誰もが正しい生活習慣を身につけることで免疫力を高め、健康を維持できることを忘れずに、お互いに励まし合いましょう。 そういう意味でも免疫力を高める必要があります。 シスタンシュは免疫力を大幅に向上させることができます。 カンカには、ビタミン C、ビタミン、カロテノイドなどのさまざまな抗酸化物質が豊富に含まれています。これらの成分は、フリーラジカルを除去し、酸化ストレスを軽減し、免疫力を向上させることができます。 免疫系の抵抗力。
CD4 と T 細胞コンパートメントに関しては、以前の分析では、感染後 2 か月で、新型コロナウイルスに関連した偏った CD4 極性が全体的に回復していることが強調されました [13]。ただし、Th{ {5}} および Th17- タイプのサブセット。 8か月後に検査されたCPドナーのTh細胞はTh1/Th2比の回復を維持していましたが、Th17-およびTh9-型細胞の割合は減少しました。これは、これをさらに活性化する必要性が限られているためと考えられます。極性化した免疫反応の一種。
それどころか、我々の分析では、感染後 8 か月で CD4/CD8 比の減少に向かう有意な持続的変化が示されました (平均 CD4/CD8 比 - 対照では 4.5、感染後 2 か月と 8 か月の両方では 2.2、p < { {10}}.01)、CD8 と Treg の顕著な減少は、最初の感染以来、着実に低いままでした。 さらに、NKT細胞、特にそのCD56+CD16-コンパートメントは、新型コロナウイルス-19感染後8か月でも大幅に増加していることが判明した。
注目すべきことに、CD56 プラス CD16- NKT コンパートメントのパーセンテージは、2 か月と 8 か月の評価点の間で有意な増加率を示しました (平均パーセンテージ - 2 か月の合計 CD3 プラス細胞の 6 パーセント対 7.1 パーセント)それぞれ、8 か月、p=0.002)。
4。討議
COVID-19 は独特の免疫カスケードと強く関連しており、いくつかの研究で SARS-CoV-2 免疫応答後の免疫プロファイリングの変化が報告されています [4,9,10,15]。 しかし、これらの研究の大部分は、新型コロナウイルス感染症の進行中および/または短期間の追跡調査中の変化に焦点を当てている。 本研究では、以前にSARS-CoV-2に感染し、特異的抗体の産生によって確認された体液性反応を開始したCPドナーの免疫プロファイルの長期評価に関する結果を報告する。ウイルスのS1-タンパク質に対して。
我々の結果は、一部の変化、特に適応免疫部門の特定のリンパ球サブセットにおける変化が、感染後8か月でも持続していることを示している。 また、同じ時点で、自然免疫の主要な集団（単球、顆粒球、NK 細胞）の割合、ほとんどが表現型的に異なるそのサブセットが健康な対照のレベルと同じか非常によく似ていることにも気づきました。炎症プロファイルの解決は、これらの生来の可溶性メディエーター (ケモカインおよびサイトカイン) 産生細胞の存在の変化に関連している可能性があります。
まず、8か月後のCPドナーの総単球の割合は2か月後の値および対照値と比較して増加していましたが、我々のデータは、新型コロナウイルス感染後のさまざまな単球サブセットの特定の動態を強調しました。-19。
より詳細には、我々は以前、肺または他の感染領域へのマクロファージの一般的な動員により、活動性の新型コロナウイルス-19患者のPBにおける総単球数のわずかな増加を報告した[13]。 他の研究と一致して、我々はまた、中間（CD14 + CD16 + ）単球サブセットの明らかな増加と、古典的単球を犠牲にした非古典的コンパートメント（CD14-CD16 + ）のそれほど顕著ではない上昇にも気づきました。 (CD14 プラス CD16-) 活動期の COVID-19 段階 [13,16,17]。
中間単球の役割は完全には解明されていませんが、抗ウイルス応答への関与が確立されており、T 細胞の増殖と刺激に関与する抗原提示細胞であることが知られています [18-20]。 これらは、新型コロナウイルス-19患者が苦しむ炎症性サイトカインストームに不可欠なGM-CSF、TNF-、IL-6を分泌することができます。 したがって、このサブセットのより高い割合は、重度の肺合併症、ICU入室、および退院までの時間の増加と関連している[16、21]。 非古典的単球は内皮内でパトロール動作を行って移動するため、抗ウイルス反応にも関与している可能性があります[22]。
それらの独特の表現型の特徴は抗炎症作用様式に収束しており、一方、新しい証拠は、選択的に活性化されたマクロファージに局所的に変換されるそれらの能力を裏付けている[22、23]。 私たちのコホートでは、中間単球の割合が感染後すぐ（2か月後）に回復したことに気づきました。これは、新型コロナウイルスの急性期におけるそれらの重要な役割を示唆しています-19。
逆に、非古典的単球の回復は遅れて8か月で明らかであり、感染後少なくとも2か月は免疫活性化が持続することが示唆され、炎症の解消に対するそれらの寄与がさらに裏付けられました。
我々の結果は、最近、感染後7週間のCP成人において同様の単球の特徴を報告し、総単球の割合が増加し、本明細書で分析したのと同じ単球サブセットの統計的に有意ではない増加を報告したNeelandらと一致している。 [12]。 また、我々の分析では、総単球はWBCでゲートされているため、前述のサブセット（例：CD14-未熟単球）を識別するために使用されるマーカーを必ずしも発現しない表現型を含む可能性があることにも注意してください。
顆粒球サブセットでも興味深い動態が観察され、時間の経過とともに徐々に回復しましたが、8 か月時点の総顆粒球の割合は 2 か月の値と比較してわずかに減少していました。
以前に示されているように[13]、総顆粒球の割合は、活動性COVID-19中に増加し、CD11b+活性化サブセットの大幅な増加とCD11b-画分の顕著な減少が見られました。 感染後 2 か月後、CD11b と顆粒球の割合は CP ドナーで高いままでした（平均 - 感染後 2 か月の活動性 COVID-19 では総顆粒球の 72.3 パーセントであるのに対し、感染後 2 か月では CP ドナーでは 64.5 パーセントでした）。健康なドナーでは46.1パーセント）、したがって、進行中の免疫反応の追加の証拠が提供されます。
感染後 8 か月の時点で、CD11b プラス サブセットの有病率は大幅に減少し、その結果、CD11b プラス /CD11b-顆粒球の比率は通常の健康なドナーと同様になりました。 ヘテロ二量体 amb2 のタンパク質サブユニットである CD11b は、いくつかの白血球上に存在する表面インテグリンで、特に細胞遊走、食作用、走化性、および細胞媒介細胞毒性を媒介します。 CD11b 免疫表現型検査は、肺の炎症過程における明確な免疫プロファイルを識別するために使用されてきました [24]。一方、新型コロナウイルス感染症では、我々や他の研究者らは、CD11b プラス /CD11b- 比の増加と、より多くの有害症状との直接的な相関関係を強調しました。 13,25]。
さらに、我々は以前、PCR検査陽性にもかかわらずSARS-CoV-2抗体を発現しなかったこれらのCPドナーは、CD11bと顆粒球のレベルが中間レベルであり、検出可能な抗体を有するCPドナーと比較して低く、影響を受けていない対照と同等であることを示した。この観察は、疾患の重症度を過剰な炎症およびより強力な免疫反応とさらに関連付けている[26]。
私たちの抗体パネルには好中球を他の顆粒球（好酸球、好塩基球、マスト細胞）から区別する特異的マーカーが含まれていなかったため、2か月と比較して8か月でのそれらの合計パーセンテージの減少は、PBにおけるこれらのサブセットのパーセンテージが低いためである可能性があります。 それを裏付けるように、好酸球の数はCP期中に減少することが示されている[12]が、活動性COVID-19中の線維化状態の発症に関与する活性化マスト細胞も、終息後に減少すると予想される感染症[27]。
8か月後のNK細胞の割合も健康な対照のレベルと同様でした。 NK細胞は抗ウイルス免疫にとって極めて重要であり、そのエフェクター機能はウイルスの複製を制限する実質的な防御の第一線であるため、これは重要です。 したがって、それらのレベルが正常に回復すれば、8 か月で感染が完全に解決することが示唆されます。 記憶様細胞を特徴付ける表現型である CD56- CD16 と NK 細胞のサブセットのわずかな減少は、ウイルス感染の解決とも一致しています [28]。
感染後 8 か月で回復した CP ドナーの COVID の PB における前述の単球、顆粒球、NK 細胞の回復は、おそらく予測できたでしょう。{0}} ウイルス除去は主に自然免疫系の機能であり、ウイルス排除の急速な動態に直面しています。
それにもかかわらず、適応免疫細胞のプロファイリングは同じパターンに従っていないように見えました。 私たちは以前、新型コロナウイルスの活動期-19における適応細胞サブセットの重大な変化を報告しました。これは、新型コロナウイルス-19の特徴である明らかなリンパ球減少により、B細胞、T細胞、NKT細胞の割合に定量的に影響を及ぼしました。そしてそれに応じて、さまざまな免疫サブセットの関連成分に影響を与えました。
第一に、B 細胞の総数は研究期間全体を通じて減少し、感染後 8 か月でも検出されることが判明しました。 私たちのパネルには、詳細な B 細胞サブセット分析のための特定の B 細胞マーカーは含まれていませんでしたが、活動期の COVID-19 中に統計的に有意に増加した Th2- 型細胞と、B 細胞の総数の減少が組み合わさった可能性があります。これは、抗体を分泌するエフェクター B 細胞と、おそらく最終分化して高度に分泌する形質細胞に対する比率が偏っていることを示唆しています [10]。
COVID-19 感染後 8 か月の時点で制御解除された B 細胞欠乏が持続していることは、末梢で B 細胞が枯渇しており、完全に回復するにはさらに時間が必要であることを示している可能性があります。 また、B 細胞の発達に悪影響を与えると報告されている、新型コロナウイルスの活動期における過剰炎症（IFN-高）環境の結果である可能性もあります-19。 しかし、研究に含まれたCPドナーは検出可能なレベルの抗SARS-CoV-2抗体を発現していたため、B細胞障害の理由を明らかにするには、より詳細なB細胞パネルが必要である。
回復期の個人は、CD4 プラス T 細胞と CD8 プラス T 細胞の両方によって媒介される、強力でおそらく持続性のある記憶免疫応答を示します [10、30、31]。 私たちの研究では、大多数の CP ドナーは感染後 2 か月および 8 か月の両方で CD8 と T 細胞の割合の増加を示しました。これは、持続的な低レベルの CD8 と Treg を組み合わせると、おそらく、可能性のあるものに対する持続的な細胞傷害性免疫反応を示しています。 SARS-CoV2残留物。
この概念のさらなる裏付けは、NKT細胞、特にCD56+CD16-コンパートメントが感染後2か月[13]と8か月の両方で大幅に増加していることが判明したという事実に由来します。 CD3 プラス CD56 プラス NKT 細胞は、NK 細胞と T 細胞の特徴を共有しており、抗ウイルス応答において重要な役割を持つ自然免疫および適応免疫の中間メディエーターと考えられていると報告されています [32,33]。 NKT細胞は、PB中には非常に少ない数で見られますが、高レベルのIFN-βを産生し、Th1/Th2細胞の平衡を調節し、CD4プラスおよびCD8プラスT細胞機能を強化しますが、生体内で枯渇するとウイルス複製が大幅に増強されます。 。
COVID-19 では、NKT 細胞レベルの増加が主に軽症の症例で認められ、直接的な細胞傷害作用、または抗体依存性の細胞媒介細胞傷害作用を媒介することで、感染の迅速な制御を促進すると提案されています [34]。 したがって、感染後 8 か月までに顕著な割合の NKT 細胞が存在するということは、一方では炎症誘発物質 (つまり、おそらくは不活性なウイルスの残存物) が完全には除去されていないという証拠を裏付ける可能性がありますが、他方では、また、まだ警戒心があり、ほぼ正常レベルに回復したNK細胞とCD8プラスT細胞の役割をおそらく補っているNKT細胞媒介の細胞傷害性活性化を示している可能性があります。
私たちの研究の限界に関しては、SARS-CoV-2に対する免疫応答の構成要素の評価が、CPの第2相臨床試験の文脈における二次研究エンドポイントの1つであったことに注意する必要があります。 したがって、サブグループ分析で重要な関連性を強調するという点では能力が不十分である可能性があります。 さらに、すべての分析は参加者からの PB サンプルで実行されました。 新型コロナウイルス-19は主に肺疾患であるため、肺胞サンプルは生成された免疫応答のより正確な概要を提供する可能性があります。
5。結論
結論として、CP ドナーは、新型コロナウイルス感染後 8 か月の時点で独特の免疫状況を呈しています-19。これは、SARS-CoV の持続的な痕跡とともに自然免疫の構成要素が回復していることを特徴としています-2適応免疫について。 SARS-CoV-2 に対する短期および長期の免疫細胞の変化を解明することは、治療、予防、そして効果的なワクチン接種戦略の策定の観点から不可欠です。
ワクチン接種後の長期的な免疫反応はまだ解明されていませんが、新型コロナウイルス感染症後の適応免疫の持続的な変化はワクチン接種の価値を強化しているようです-19。 ワクチンは、自然感染よりも迅速に SARS-CoV-2 に対する免疫システムを刺激することを目的としています。 中和抗体と SARS-CoV-2- に特異的なメモリー B 細胞および T 細胞反応により、感染が防止されるか、少なくとも感染を迅速に制御して重篤な疾患を防ぐことができます。
著者の寄稿:
概念化、OET および ET。 方法論、NO-S.、PR、IVK、IPT、OET。 ソフトウェア、PR、IVK。 検証、インサウスカロライナ州、EK、MG、IC、IPT、ET; 形式分析、IVK、NO-S。 調査、NO-S.、EK、OET、CP、IN-S.、IC、EK、MG、ET; リソース、M.-AD、OET、ET。 データキュレーション、PR、EK、ET。 執筆—原案準備、IVK、NO-S。 執筆 - レビューと編集、IN-S.、ET、IC、OET、EK、EK、MG、IPT、M.-AD。 視覚化、NO-S.、IVK。 監修、M.-AD、OET、ET; プロジェクト管理、PR、CP、EK、OET、ET; 資金調達、ET、M.-AD すべての著者は原稿の出版版を読み、同意しました。
資金提供:
この研究は SYN-ENOSIS (17315/SARG-NKUA) から部分的に資金提供を受けました。
治験審査委員会の声明:
この研究は、ヘルシンキ宣言のガイドラインに従って実施され、ギリシャ、アテネの「アレクサンドラ」総合病院の倫理委員会によって承認されました（プロトコルコード245、2020年4月16日）。
インフォームド・コンセントの声明:
研究に関与したすべての被験者からインフォームドコンセントを得た。
データの可用性に関する声明:
データは著者からのリクエストに応じて入手可能です。
利益相反:
著者は利益相反がないことを宣言します。
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