神経変性疾患の治療における分子状水素の酸化還元効果とその治療効果 パート 1
May 24, 2024
抽象的な：
酸化ストレス (OS) と神経炎症ストレスは、多くの神経疾患に影響を与えます。神経疾患における酸化損傷の臨床的重要性にもかかわらず、神経疾患に対する効果的で安全な治療法はまだありません。これに伴い、水素分子 (H2) は、いくつかの酸化ストレス関連疾患を治療するための抗酸化剤および抗炎症剤として最近報告されています。
酸化ストレスは近年大きな注目を集めているテーマであり、生物学や医学の分野で広く研究されています。酸化ストレスとは、大量のフリーラジカルまたは過酸化物の存在による細胞の内部および外部環境の異常な変化のプロセスを指します。人間のライフスタイルの変化や環境汚染の増加に伴い、酸化ストレスの影響は増大しています。
しかし幸いなことに、酸化ストレスは完全にマイナスではないことが研究によって示されています。適度な酸化ストレスは、細胞と体の正常な機能を促進し、記憶力の向上につながります。高齢者や特定の病気の患者など、長期間にわたって高い酸化ストレスにさらされている人は、実際に記憶力低下のリスクがあることが多くの研究で示されています。しかし、健康な人にとって、適度な酸化ストレスは記憶力と学習能力の向上に有益です。
酸化ストレスは、さまざまな方法で脳のニューロンの機能に影響を与える可能性があります。まず、酸化ストレスはニューロン間の結合を促進し、情報伝達と認知能力を促進します。第二に、適度な酸化ストレスは脳内の神経幹細胞の数を増加させ、それによって記憶と学習の持続を促進します。さらに、酸化ストレスは、学習や記憶に密接に関係するドーパミンやノルアドレナリンなど、脳内の一部の神経伝達物質のレベルも上昇させる可能性があります。
要約すると、適度な酸化ストレスは記憶力と学習能力に有益です。酸化ストレスは何らかのマイナス影響を引き起こす可能性がありますが、中程度の酸化ストレスによるプラスの影響にも注意を払い、把握する必要があります。生活の中で、私たちはより健康的なライフスタイル、食事、運動を通じて酸化ストレスのレベルを効果的に制御することができ、それによって記憶力と学習能力をよりよく保護し、向上させることができます。私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサには抗酸化作用、抗炎症作用、および老化防止効果があり、脳内の酸化と炎症反応を軽減し、それによって脳を保護する効果があるため、カンクサは記憶力を大幅に向上させることができます。神経系の健康。さらに、カンクサは神経細胞の成長と修復を促進し、神経ネットワークの接続と機能を強化します。これらの効果は、記憶、学習、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発症も防ぐ可能性があります。
動物およびヒトの臨床試験では、H2 投与の経路は主に、H2 ガス吸入、H2 水溶解、および H2-H2- 溶解生理食塩水注射の 3 つのタイプに分類されます。このレビューでは、H2 投与におけるいくつかの重要な進歩について調査します。アルツハイマー病、パーキンソン病、新生児脳障害、その他のND（網膜虚血や外傷性脳損傷）などの神経変性疾患（ND）におけるH2の使用に関する研究。
ほとんどの神経学的問題は現時点では治療可能ではありませんが、これらの研究は、H2 投与の予防、治療、軽減に関する治療の可能性を示しています。 OS や炎症を防ぐ細胞シグナル伝達分子やホルモンなど、いくつかの考えられる H2-- エフェクターについても取り上げます。ただし、直接の H2 標的分子を評価するには、より多くの臨床研究およびその他の関連研究が必要です。
キーワード: 分子状水素;炎症;神経保護;神経障害;酸化ストレス;抗酸化物質。
1. はじめに
神経変性疾患 (ND) は、一般に徐々に死滅して神経細胞が増加し、罹患者の運動機能や記憶機能の低下につながるさまざまな老化疾患のグループです [1]。
ND の発症の正確なメカニズムはほとんど未定義のままです。しかし、新たな証拠は、酸化ストレス（OS）がアルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）、脳虚血、その他の脳損傷を含む多数の脳関連疾患の発症において重要な機能を果たしているということを示唆している[2-4]。
私たちの細胞は、正常な生物学的機能を実行するために、適度なレベルの活性酸素種 (ROS) を維持する必要があります。しかし、ROS の大量生産は、アポトーシスを引き起こす可能性のある酸化損傷の原因となります [5]。この ROS の過剰産生は、タンパク質、デオキシリボ核酸 (DNA)、脂質などの細胞生体分子の構造的および機能的変化の原因となる可能性があると考えられており、最終的にはニューロンの機能と生存を制限し、神経変性疾患患者の脳でよく観察されます。 3、4]。
中枢神経系 (CNS) は生理学的プロセスを実行するために大量の酸素を利用し、その結果、豊富なレベルのフリーラジカルが生成されます [5]。スーパーオキシドジスムターゼ (SOD)、カタラーゼ (CAT)、グルタチオンペルオキシダーゼ (GPx)、およびグルタチオンを含む内因性抗酸化システムは、OS から脳細胞を救い出し、脳組織の正しい酸化還元バランスを維持する上で重要な役割を果たします。 ROS を平衡させるための抗酸化防御機構を刺激します。
これらの酵素的抗酸化物質は、ラジカル種を除去できる連鎖を破壊する抗酸化物質です [6]。マンガン含有 SOD は、ミトコンドリア マトリックスの電子伝達系で生成されるスーパーオキシドラジカル アニオンを減少させますが、CAT および/または GPx は過酸化水素を水と酸素に分解する際に重要な役割を果たします [6,7]。
さまざまな研究で、PD を含む神経疾患における CAT や SOD などの抗酸化酵素活性レベルの低下が報告されています [8,9]。興味深いことに、ある研究では、SOD 活性の障害が PD および AD における OS に関連する病因の可能性を引き起こすことが示されました [10]。さらに、研究では、CAT 活性の抑制が細胞毒性の上昇と ROS の増加をもたらし、酸化バランスの維持における CAT の重要な役割を表すことが示されています [11]。
新たな証拠は、ND の発症における OS の役割を強調し、裏付けています [2-4]。その結果、近年、研究者はこれらの病気の予防と軽減における抗酸化物質の役割を評価することに興味を持っています。天然の抗酸化物質と抗酸化酵素が細胞 ROS の減少に重要な役割を果たしているということは広く受け入れられている事実です [12]。
最近、分子状水素 (H2) は、ヒドロキシルラジカル (・OH) やペルオキシ亜硝酸塩 (ONOO-) のラジカルスカベンジャーとして作用し、OS を軽減する安全で効果的な非機能性ガスとして医療分野で大きな注目を集めています [13]。
さまざまな研究で、OS を低下させることによってさまざまな病気の病態生理学を軽減する H2 の有益な効果が強調されています [13、14]。 H2 の投与には、吸入、水素豊富な水 (HRW) の経口摂取、水素豊富な生理食塩水 (HS) の注射、直接摂取 (入浴、点眼薬など) など、便利で効果的な経路が数多くあります [14,15]。 ]。
H2 は、虚血再灌流 (IR) 脳損傷のラットモデルにおける治療用ガスとして報告されており、脳白質モデルにおける視神経における IR 損傷の予防効果があることが報告されています [16]。さらに、黒質緻密部（SNpc）のドーパミン作動性ニューロンの抗酸化作用を介した飲料水中のH2の保護効果が動物モデルで研究されている[17]。
さらに、興味深いことに、別の研究では、H2-溶解水（HW）を飲むことと断続的なH2曝露がPD神経毒性を防ぐことが示されました[18]。 Nagataniらによって行われた臨床試験では、HRWの静脈内投与が組織プラスミノーゲン活性化因子で治療された患者を含む急性脳梗塞患者にとって安全であることが判明した[19]。
さらに、ある研究では、ラットにおける H2 ガスの吸入により、脳損傷による中大脳閉塞が隠蔽され、認知スコアが向上し、急性脳梗塞患者の脳損傷が軽減されることが示されました [20]。
H2 は、軽度認知障害に関するさまざまな臨床研究および前臨床研究で、治療効果とエルゴジェニック効果があることが判明しました [21,22]。私たちの神経系における脳損傷のほとんどは神経炎症に反応し、これはミクログリアやアストロサイトの表現型の変化、フリーラジカル、サイトカイン、ニューロトロフィンの過剰な産生によって区別されます。
ミクログリアの酸化還元状態の調節が神経炎症反応の調節に重要な役割を果たすことを示す証拠がある[23]。研究では、HWを定期的に摂取すると、急性行動結果の強度が軽減され、神経炎症からの回復が促進されることが示されています[24]。 H2 は、炎症誘発性サイトカイン、ミクログリア、8-ヒドロキシ-2-デオキシグアノシン (8- OHdG) の活性化を低減し、動物モデルにおける胎児の脳の酸化損傷と神経炎症を軽減します [24,25] 。
さらに、ある研究では、HW が血清ニューロン特異的エノラーゼ、インターロイキン-6 (IL-6)、および腫瘍壊死因子 (TNF-) のレベルを低下させることにより、新生児低酸素性虚血脳症に対する保護効果があることを示しました。 ) [26]。したがって、この総説記事では、ND における OS の関与と、これらの疾患の治療における H2 の効果に焦点を当てています。
2. 水素分子の特徴
H2 は、適度ではあるが効果的な抗酸化物質として機能します [13,27]。水素は世界で最も豊富な元素であり、世界の質量の約 75% を占めます。水素は水、有機化合物、無機化合物中に存在します。 H2 ガスは、無色無臭の燃料集約型の二原子ガスです。地球の大気に含まれる水素ガスは 1 ppm 未満です [28]。
H2 は、室温では酸素ガスを含むほとんどの化合物と反応しません。 H2 ガスは 537 °C を超える温度でのみ可燃性です。 H2 (4 ～ 75%,v/v) は、急速な酸化連鎖反応により爆発性があります。 H2 は、大気圧下で水に 0.8 mM (1.6 ppm、w/v) まで溶解します [28]。 近年、H2 に関連するさまざまな研究が、その保護効果と治療効果により世界的に研究者の注目を集めています。効果 [14,15]。さらに、水素は、その毒性の点で、医療目的で使用される他のガスよりも大きな利点を持っています。水素は高濃度まで無毒であり、ダイビング用途にも使用されています[29,30]。
研究によると、水素吸入の影響は明らかではなく、血圧やその他のパラメータ (pH や温度など) には影響を与えないことがわかっています。したがって、比較すると、水素は•OHのみを減少させるため、他の抗酸化物質よりも副作用が少ない[13,31]。
3. 水素の投与経路
H2 はさまざまな経路で投与または体内に取り込まれます。これらの経路は、Ｈ２ガス吸入、ＨＷ飲用、ＨＳ注入の３種類に分けられる。 H2 ガスの吸入は、H2 の使用に関する最初の報告以来 [13]、最も単純で最も一般的に使用されている方法です。吸入された H2 は肺胞に拡散し、全身に運ばれます。
しかし、H2 ガスは空気中の濃度が 4% を超えると爆発するため、この手順は不快であり危険ですらあります [27]。したがって、H2 の混合ガス濃度は通常 1% ～ 4% に保たれます。 H2 ガスを吸入すると、虚血再灌流障害 (IRI) やいくつかの臓器移植損傷などの急性症状が改善されます。HRW は、H2 ガス吸入よりも安全で快適です。
自然発生的に発症するアテローム性動脈硬化症のモデルであるアポリポタンパク質 E をノックアウトしたマウスにおいて、HW を自由に投与すると動脈硬化が予防されることが報告されています [32]。 H2 の摂取は、マウスの慢性身体拘束中の海馬依存性学習課題におけるストレス誘発性障害を防止する [33]。
最近、H2 の吸入と HW の摂取により、マウスのシグナルと遺伝子発現に異なる調整が見られました [34]。このプロセスは侵襲的であるが、HS の IRI 腹腔内注射後の脳における神経保護効果は、H2 ガス吸入の場合と同様でした [35]。人間の消化管では、H2 は腸内細菌によって生成され、代謝経路で重要な役割を果たします。
独特の抗酸化物質として機能し、心血管障害を予防します[15]。研究の 1 つは、腸内細菌が神経疾患の進行に関与していることを示しました。これに関連して、さまざまなCNS障害に苦しむ患者は腸の透過性が増加しており、これにより腸から血液への有害な代謝産物が通りやすくなり、CNSに大きな影響を与えることが判明した[36]。
研究では、HWの経口投与がPDのラットおよびマウスモデルにおいて保護効果をもたらすことが示されました[17]。これらの発見は、図 1 に示すように、ND に対する防御に HRW を使用できる可能性と、急性脳障害の治療に HRW を使用できる可能性を示しています。核因子赤血球関連因子 2 (Nrf2) 経路は重要な役割を果たしています。さまざまなストレス因子から細胞を保護する役割とその機能不全は、OS に対する耐性の低下と相関している [37]。 Nrf2 は、グリア細胞と神経細胞の両方の毒素に対する脳の重要な防御機構です [38,39]。
Nrf2 経路は、ヘムオキシゲナーゼ-1 (HO-1)、グルタチオン S-トランスフェラーゼ、SOD、CAT、NAD(P)Hデヒドロゲナーゼ(キノン)1 などのさまざまな遺伝子を標的にし、ニューロンを保護します。 CNS と OS の比較 [40,41]。 Nrf2 およびさまざまな抗酸化酵素は、抗炎症性メディエーター、第 I 相および第 II 相の薬物代謝酵素、およびミトコンドリア経路の発現も増加させる可能性があります [42、43]。
最近の研究では、Nrf2 が6-ヒドロキシドーパミンや1-メチル-4-フェニル-1、2、3、6-テトラヒドロピリジン( MPTP)、PD の in vitro モデルと in vivo モデルの両方で使用されます [44,45]。これに関して、HRW の経口投与は、Nrf2 シグナル伝達経路を活性化することにより、外傷性脳損傷 (TBI) に対する神経保護効果を示しています。
さらに、同様の所見がPD、AD、IR、出血性脳卒中などのさまざまなNDで報告されており、その効果はHRWの抗酸化特性に起因すると考えられています[46-48]。
4. H2は抗酸化剤として機能します
Hz は反応性が高く、タンパク質を変性させ、DNA の分解を促進します。 OH と ONOO- を選択的に還元し、タンパク質、脂質、核酸との広範な反応を引き起こすことができます [49]。動物モデルと臨床観察に基づいて、蓄積された一連の証拠により、H を酸化損傷関連疾患から保護するために効率的に使用できることが示されています [50]。
細胞傷害性 ROS (®OH) の量を減少させ、細胞の防御に成功します [50]。他の研究では、肝臓、心臓、腸などの臓器におけるIR1に対する同様の保護効果が実証されている[51]。ラット急性脳卒中モデルでは、1% ～ 4% H の吸入により梗塞寸法が軽減されます [52]。 H、吸入により、症例の 1% ～ 3% で重大な酸化損傷が防止されます [53]。
HRW の摂取は、酸化的損傷を軽減することにより、マウスの学習および記憶障害を軽減します。低レベル（1、3 v/100 v）ガス呼吸は、C57BL/6 マウスの左心室における OS、例外的な低酸素誘発性脂質異常症、心筋細胞肥大、および血管周囲線維症を減少させると報告されている [54さらに、HRW の摂取は Nrf2/ラットの口腔粘膜障害の軽減を促進するための抗酸化保護経路と抗酸化遺伝子発現 [55]。
同様に、別の研究の結果では、HRW が放射線によって引き起こされたラットの急性皮膚傷に対して有益な効果があることが示されました [56]。いくつかの代替経路が、Hz のエネルギー緩和特性の主な構成要素として現在研究されています。次のものが含まれます。 (2) グルコーストランスポーター 1 のグレリン関連の動機付け。 (3) グルコーストランスポーター 4 の非グレリン関連刺激。 (4) 非グレリン関連は、エネルギー支出の調節因子である線維芽細胞成長因子 21 (FGF21) の発現の改善をもたらした [57,58]。
HRW は、マウス MTTP 誘発 PD モデルにおいて神経保護特性を示しています [45、59、60]。 Linらは、HRWが慢性B型肝炎およびメタボリックシンドロームの患者のOSを低下させると報告した[61]。研究では、H2がNrf2シグナル伝達経路を活性化することによって恩恵を受け、その結果、抗酸化活性が改善され、OS、アポトーシス、および炎症が軽減される可能性があることが示されている[46,62]。 ]。
H2 は、Nrf2 の上方制御を通じて放射線および外傷性脳損傷における酵素の抗酸化活性を増加させます [63]。 H2 の基本的な抗炎症機構は、Nrf2 シグナル伝達経路を介してマクロファージによっても利用される可能性があります [64]。 Nrf2 は、抗酸化応答要素を組み合わせて抗酸化物質の発現を制御し、酸化損傷に対する損傷や炎症から身体を保護する転写因子です [65]。
5. さまざまな神経変性疾患モデルにおける H2 の抗炎症効果
多くの研究が H2 の抗炎症作用を報告しています [63,64,66]。治療の迅速な広がり、高い浸透性、明らかな副作用がないことがその利点の一部です。 H2 は ROS ラジカルを除去し、心臓、脳、肺を含む数多くの組織や器官の炎症を軽減するのに極めて効果的であり、酸化損傷に対する防御者であることが認識されています [67,68]。
HRW は、炎症反応を阻害し、神経細胞のアポトーシスを軽減する能力について広く研究されています [18,69]。ミクログリアは脳に神経炎症を引き起こす可能性があります。活性化されたミクログリアと ROS は炎症誘発性サイトカインを生成します。研究の 1 つは、H2 が in vitro および in vivo モデルにおける周産期脳損傷に関連する炎症の予防と炎症を防ぐ有望な効果を持っていることを示しました [70]。
さらに、同じ研究では、HW がリポ多糖類 (LPS) によって誘発されるミクログリアによる ROS の産生を防止し、LPS によって誘発されるミクログリアの神経毒性を軽減することが報告されています [70]。いくつかの研究では、HS が腸の IR 損傷、潰瘍性大腸炎、結腸の炎症などの腸感染を軽減できることが示されています [71,72]。
さらに、HRW は、ビタミン C 欠乏 SMP30/GNL ノックアウトマウスにおける低酸素再酸素化条件下でのスーパーオキシドイオン形成に対する予防効果を示した [73]。さらに、研究の1つでは、血液透析溶液にH2を添加すると、血液透析患者に対して抗炎症作用と抗高血圧作用があることが報告されており、尿毒症患者の治療選択肢であることが示唆されている[74]。別の研究では、アスリートの筋肉を減らす役割が、集中的な身体練習の場合に H2 を使用することによって強化されました [21]。
Domokiらは、水素によって増強された2.1%の空気換気が、周産期仮死新生ブタモデルにおいて、高炭酸ガス血症に対する脳血管反応性を実質的に維持し、仮死再換気によって引き起こされる神経損傷を減少させたと報告した[75]。さらに、HRWは小胞体ストレスを防止し、HO{ {5}} 発現 [64]。HRW は老化が加速したマウスの認知障害も改善します [53]。
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