炎症誘発性エピジェネティック変化による抗腫瘍免疫の制御
Jun 19, 2023
慢性炎症は腫瘍の発生、進行、転移播種を促進し、治療抵抗性を引き起こします。 遺伝子変化の蓄積と正常な細胞調節プロセスの喪失は、がんの増殖と進行に関連するだけでなく、抗腫瘍免疫を活性化する可能性のある腫瘍特異的抗原および腫瘍関連抗原の発現も引き起こします。 炎症と免疫の間のこの拮抗作用、および免疫検出を回避するがん細胞の能力は、がんの進行過程と治療結果に影響を与えます。 炎症、特に急性炎症は T 細胞のプライミング、活性化、感染組織への浸潤をサポートしますが、慢性炎症は主に免疫抑制的です。 しかし、炎症と免疫の相互作用の結果を決定する主なメカニズムはよく理解されていません。 最近のデータは、炎症ががん細胞および腫瘍微小環境の構成要素におけるエピジェネティックな変化を引き起こすことを示唆しています。 これらの変化は、腫瘍の増殖、代謝状態、転移の広がり、免疫逃避、免疫抑制性または免疫支持性の白血球の生成など、がん発生のさまざまな側面に影響を与え、調節する可能性があります。 この総説では、免疫細胞、がん関連線維芽細胞、がん細胞におけるエピジェネティックな変化の開始における炎症の役割について議論し、エピジェネティックな介入を免疫療法といつどのように組み合わせて治療結果を改善できるかを提案します。
慢性炎症は免疫に影響を与える可能性があり、免疫系は慢性炎症を制御することもできます。
慢性炎症は免疫系の永続的な活性化をもたらし、体の正常な免疫機能を損ないます。 一方、免疫系は炎症反応を調節することによって慢性炎症の発症にも影響を与える可能性があります。
たとえば、体が病原体に感染したり傷ついたりすると、免疫系は病原体を除去し、傷ついた組織を修復するために炎症反応を開始します。 しかし、炎症反応を時間内に制御できない場合、慢性炎症に発展します。 現時点では、過剰な炎症反応によって引き起こされる損傷を避けるために、免疫系は炎症反応と免疫調節のバランスをとる必要があります。
さらに、免疫不全患者や自己免疫疾患患者など、免疫機能に異常のある一部の人々は、慢性炎症を起こしやすいです。 したがって、慢性炎症の予防と治療には、良好な免疫機能を維持することが非常に重要です。 したがって、免疫力を向上させる必要があります。 カンクサは免疫力を高める効果があります。 シスタンケの多糖類は、人間の免疫系の免疫反応を調節し、免疫細胞のストレス能力を改善し、免疫細胞の殺菌効果を高めることができます。
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キーワード:
炎症; エピジェネティクス; 抗腫瘍免疫; 免疫療法。
序章
19 世紀と 20 世紀の病理学者によって確立された炎症の伝統的な定義は、損傷および微生物に関連する分子パターンによる自然免疫細胞の活性化であり、炎症はマクロファージと好中球の動員および 5 つの基本的な兆候の発現によって示されます。発赤（発赤）、カロリー（熱）、腫瘍（腫れ）、ドール（痛み）、機能ラクサ（機能の喪失）。 対照的に、腫瘍を「熱い」または「冷たい」と表現するために使用される T 細胞炎症は、腫瘍免疫学者によって作られた新しい用語です。 病原性 T 細胞は多くの慢性炎症性疾患の重要な構成要素ですが、腫瘍内での病原性 T 細胞の存在は必ずしも古典的な炎症を反映しているわけではなく、その数や密度が免疫療法の結果と必ずしも相関しているわけではありません。 さらに、慢性炎症の結果として頻繁に起こる線維症は、T 細胞の動員と応答に直接的または間接的に影響を与える可能性があります。
最後に、上皮または癌細胞固有の炎症と呼ばれるものは、ストレス、病原体への曝露、または癌遺伝子の活性化に応答してこれらの細胞内で活性化される炎症性シグナル伝達経路に関係します。 要約すると、炎症は遺伝子発現プロファイルを大きく変化させ、長期にわたるエピジェネティックな変化を引き起こす可能性があり、その結果、適応免疫細胞だけでなく自然免疫細胞（訓練された免疫）や上皮細胞、さらには混乱した組織にも記憶の発達が引き起こされる可能性があります。ホメオスタシス[1-3]。 このレビューでは、がん細胞と腫瘍微小環境の細胞成分に焦点を当て、炎症とエピジェネティクスの間の相互作用、およびそれらが腫瘍免疫回避に及ぼす影響について詳しく説明します。 また、これらのつながりをターゲットにしてがんの予防と治療を改善する方法についても説明します。
エピジェネティックな変化の開始における炎症の役割
ヒストン修飾、DNA メチル化、および非コード RNA (ncRNA) が、遺伝子発現のマスター制御因子として浮上しています。 DNA はヌクレオソームと呼ばれる構造に組織化されており、ヌクレオソームにはヒストンタンパク質の 8 量体に巻き付けられた DNA が含まれています。 各ヒストンには、リン酸化、アセチル化、メチル化、SUMO化、ユビキチノイル化によって翻訳後修飾できる長い尾部があり、これらの修飾はクロマチンの圧縮と遺伝子転写に影響を与えます[4]。 リジンのアセチル化は正電荷を中和するのに対し、リン酸化は負電荷を追加し、その結果クロマチンの圧縮が減少し、転写が強化されます [5、6]。 p300/CBP などのヒストン アセチルトランスフェラーゼ (HAT) は、ヒストン尾部の特定のリジン残基のアセチル化を触媒します。 特に、p300/CBP は、Trithorax グループのタンパク質と協力して、ヒストン 3 のリシン 27 をアセチル化し (H3K27)、これは最終的に発生中の特定の遺伝子の活性化を促進する修飾です [7]。 ヒストン脱アセチラーゼ (HDAC) は、ヒストン尾部のリジン残基からアセチル基を除去して転写抑制を引き起こすことにより、HAT の効果に拮抗します。 HDAC には、亜鉛依存性の触媒部位を持つ古典的なファミリー メンバーと、NAD プラス依存性の「サイレント情報調節因子2-関連タンパク質」(サーチュイン) [8] が含まれます。 ヒストンのメチル化は、メチル化される残基に応じて抑制的または活性化することができます。
ポリコーム抑制複合体 2 のメンバーであるゼストホモログ 2 (EZH2) のヒストンメチルトランスフェラーゼ (HMT) エンハンサーによって媒介されるヒストン H3 のリジン 27 でのトリメチル化 (H3K27me3) は、転写抑制と関連しています [9]。 これらの修飾は、転写因子 (TF) を含むタンパク質の補充に影響を与え、クロマチン密度とアクセス可能性を調節するタンパク質複合体の結合を妨害します [10]。 グアニン残基に隣接するシトシン残基 (CpG 部位) での DNA メチル化は、ゲノム全体で頻繁に発生します。 この反応は、非メチル化 DNA の新たなメチル化を担う DNMT3a や DNMT3b などの DNA メチルトランスフェラーゼ (DNMT) によって触媒されます。 DNA メチル化は、TF のプロモーターへの結合を妨げるだけでなく、DNA メチル結合ドメインを含むタンパク質の結合を引き起こす可能性があり、HDAC および HMT を含む抑制複合体を動員することで遺伝子転写をさらに阻害します [11]。
免疫系はがんの発生と進行を支援または抑制します。 エピジェネティックな変化は、DNA 配列の変化を伴わないクロマチン構造と遺伝子発現の変化であり、腫瘍抑制遺伝子のサイレンシングや発癌シグナル伝達の活性化によって腫瘍形成において基本的な役割を果たします。 慢性炎症の影響を受けた上皮細胞とがん細胞は DNA メチル化とヒストン修飾を変化させ、炎症がエピジェネティックな変化を引き起こすことを示しています。 さらに、エピジェネティックな修飾は免疫細胞の分化、活性化、特に記憶発達中に起こり、炎症性サイトカインの産生に顕著な影響を与えます。 さらに、がん細胞は、免疫の認識と拒絶を回避するために、免疫関連遺伝子をエピジェネティックにサイレンシングすることが観察されました。
炎症誘発性エピジェネティック変化の根底にある分子機構
炎症とエピジェネティックな変化との関連性を確認する大量の疫学データ、および in vivo および in vitro 研究が存在する [12-17]。 炎症がエピゲノムに影響を与えるメカニズムの 1 つは、細胞の代謝状態を変化させることです。 さらに、長寿、がん、免疫系に対する食事やカロリー制限の影響は、これらの因子のヒストン修飾能力と関連している[18-20]。 免疫細胞が活性化されると代謝が変化し、その結果、活性化された免疫細胞は周囲の組織の代謝プロセスを調節します[21]。 DNA メチル化の変化、ヒストン修飾、miRNA 発現の調節異常は、それぞれ、グルコース/脂質恒常性に積極的に関与する臓器の代謝機能障害に関連付けられています [22]。
このような変化は肥満および2型糖尿病(T2DM)患者にも見られ[23、24]、それらの変化は慢性炎症および癌の発生をサポートすることが示されている。 脂肪肝はシグナル伝達物質および転写活性化因子（STAT）3の活性化に関連しており、活性化されたSTAT3は好気性解糖を誘導しミトコンドリア活性を低下させることによって代謝を調節することができる[25]。 多くのエピジェネティック酵素は、その活性のために代謝中間体を必要とします[26]。 S-アデノシル メチオニン (SAM) は DNMT および HMT に必要な補因子ですが、S-アデノシル ホモシステインは阻害剤です。 SAM は、1- 炭素代謝とメチル基供与体 (葉酸など) の食事摂取によって生成されます。 最近、がん細胞がメチオニンを消費し、メチオニントランスポーター SLC43A2 の高発現を通じてこのアミノ酸について T 細胞と競合することにより、CD8 プラス T 細胞のメチオニン代謝を破壊することが示されました。 CD8 プラス T 細胞におけるメチオニンとメチル供与体 SAM の細胞内レベルの低下は、H3K79me2 の喪失をもたらし、STAT5 レベルを低下させ、T 細胞免疫を損なうことが示されています [27]。
HDM およびテンイレブン転座メチルシトシン ジオキシゲナーゼ タンパク質は、TCA サイクル中間体であるα-ケトグルタル酸を補因子として使用します [28、29]。 アセチル CoA (Ac-CoA) はグルコース代謝によって生成され、HAT の重要な補因子です。 NAD プラスは HDAC SIRT1 の必須補因子であり、SIRT1 は代謝障害と関連付けられています。 これに関して、活性化された T 細胞では乳酸デヒドロゲナーゼ A (LDHA) が誘導され、好気性解糖をサポートし、IFN 産生を促進します。 LDHA は高濃度の Ac-CoA を維持して、ヒストンのアセチル化と Ifng 転写を強化します [30]。
さらに、老化や慢性炎症中に蓄積する二本鎖 DNA 切断の導入により、エピジェネティックモジュレーター SIRT1、EZH2、DNMT1、および DNMT3b が DNA 損傷部位に動員されます [9、17、31、32]。
腫瘍微小環境構成要素のエピジェネティックな制御
自然免疫細胞、マクロファージ、抗原提示細胞
感染、細胞損傷、または組織構造の混乱に対する即時反応は、上皮細胞障壁と、マクロファージ、好中球、樹状細胞 (DC)、ナチュラルキラー (NK) 細胞などの免疫細胞で構成される自然免疫系によって開始されます。 。 この反応は、上記の 5 つの兆候からなる古典的な炎症を引き起こします [33-35]。 組織常駐マクロファージ、DC、マスト細胞は通常、Toll 様受容体および Nod 様受容体 (NLR) による病原体または損傷に関連した分子パターンの認識に応じて、化学誘引物質、サイトカイン、炎症性メディエーターの産生を介して急性炎症反応を開始します。これは炎症の基本的な兆候を誘発し、損傷または感染の部位に自然免疫細胞を動員します[36]。 これらの細胞、特に DC は抗原を取り込んだ後に分化します。抗原はその後、適応免疫細胞に提示され、これらの細胞の活性化と補充につながります。 この時点で、炎症反応は適応免疫細胞によって維持される可能性があり、免疫記憶も維持されます。 エピジェネティック プログラムは、免疫学的記憶を調節する分子機構を制御します。 最近、エピジェネティックなプログラミングが自然免疫細胞の記憶様表現型も調節できることが示されました。
自然細胞によって引き起こされる初期の炎症反応は、周囲の微小環境の上皮細胞、内皮細胞、および間葉細胞にも影響を与え、それらの細胞のクロマチンの再プログラミングに寄与します[2、3、37]。 サイトカインは、上皮細胞および間葉細胞の特定のシグナル伝達経路を活性化し、その結果、より多くのケモカインおよびサイトカインが産生され、上皮細胞または間葉細胞が増殖します。 活性酸素種と活性窒素種は、影響を受けた上皮細胞内の脂質、タンパク質、DNAに損傷を与え、さまざまなストレス応答経路の活性化を引き起こします。 これらの応答経路によって活性化される主な TF は、bZIP タンパク質の AP-1 および CREB ファミリーのメンバー、STAT1 および STAT3 などの STAT、および NF-κB ファミリーのメンバーであり、これらも HDAC および HAT によって制御され、頻繁に制御されます。 。 さらに、エピジェネティックなプロセスは自然免疫細胞の発生と分化において基本的な役割を果たしていますが、これらの役割に関する知識は、適応免疫細胞の発生と分化に影響を与える役割に比べて限られています。 2 つの例は、マクロファージ極性化におけるエピジェネティック因子の役割 [31、38] と、エピジェネティックな再プログラミングに起因すると考えられる自然免疫細胞における記憶様表現型の発達です [1]。 活性クロマチンマークと抑制クロマチンマークは、マクロファージ極性表現型に従って重要なサイトカイン遺伝子の発現を調節することが知られている[39]。
別の研究では、肥満における M{0}} 様表現型から M1- 様表現型への変換が DNMT3b によって制御されていることが示唆されています [40]。 具体的には、ステアリン酸に応答して、マクロファージでDNMT3bの発現が誘導され、続いてマクロファージ極性化の重要な調節因子であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ1（PPAR 1）のプロモーターにDNMT3bが結合します。 これは Ppar 1 プロモーターの過剰メチル化を引き起こし、表現型のスイッチに寄与している可能性があります [40]。
さらに、マクロファージでは、ポリアミン合成に必須の酵素であるオルニチン デカルボキシラーゼが、炎症誘発性サイトカイン遺伝子のエンハンサーとプロモーターの両方でヒストン修飾を制御することにより、ヘリコバクター ピロリやシトロバクター ローデンティウム感染時の抗菌性 M 様反応を制御します。{0} 41]。 グルコースの利用可能性が欠如すると、細胞質の NADH:NAD plus 比が低下し、NAD(H) 感受性の転写コリプレッサー CtBP の p300 への結合が促進され、その結果、p65/ RelA アセチル化[42]。 NAD プラスレベルはサーチュイン (SIRT1 および SIRT2 など) 活性も調節し、リジン 310 での p65/RelA の脱アセチル化を介して NF-κB p65/RelA 活性化に影響を与えます [43、44]。 これらの修飾は、NLRP3 インフラマソーム活性にも影響を及ぼし、代謝産物がエピジェネティックなメカニズムを通じてどのように自然免疫を調節するかを示しています[31、44]。
適応免疫細胞: T細胞とB細胞
適応免疫応答は非常に特異的であり、再現応答を可能にする免疫記憶により長期的な保護を提供します。 抗原受容体 (それぞれ BCR および TCR) を発現するナイーブ B および T リンパ球はリンパ節に存在します。 自然免疫系の抗原提示細胞は、提示された抗原に特異的なリンパ球を活性化し、リンパ球の増殖とエフェクター細胞への分化を引き起こします。 ナイーブ CD4 プラスおよび CD8 プラス T 細胞は、それぞれ主要組織適合性複合体 (MHC) II または I によって提示される抗原を認識します。 ナイーブ CD4 プラス T 細胞が MHC II 結合抗原に遭遇すると、さまざまな TF の活性化や再局在化などの一連のイベントが開始されます。 遺伝子発現におけるこれらの変化は、ナイーブ T ヘルパー (h) 細胞が Th1、Th2、Th17、または Treg 細胞になるかどうかを決定します。 ETFはT細胞の運命決定において極めて重要であるが、これらの転写変化のより安定した制御は、DNAメチル化、ヒストン修飾、ncRNA、クロマチンリモデリングなどのエピジェネティックな機構を介して達成される[45]。 ナイーブ CD4 プラス T 細胞および Th2 細胞は、Ifng 遺伝子座に抑制的なヒストン修飾である H3K27me3 が存在することを特徴としていますが、Th1 細胞は同じ遺伝子座で、活発に転写されるクロマチンに関連するヒストン マーカーである H3K4me2 のレベルの増加を示します[46]。 ]。
メモリー CD8 プラス T 細胞は、ナイーブ CD8 プラス T 細胞と比較して、Ifng 遺伝子座におけるジアセチル化ヒストン H3 のレベルが増加しており、遺伝子特異的なアセチル化の程度は想起応答の効率に正比例します[47]。 さらに、DNMT 阻害剤 5- アザシチジンによる T 細胞株の処理は、IL-2 および IFN- の産生につながることが示されました [48, 49]。 T-bet の Ifng プロモーターへの結合は、HDAC の置換と HAT の補充をもたらし、それによって Ifng の転写が可能になり、Th1 細胞の分化に寄与します[50]。 Th17 細胞系譜については、STAT3 が Il17a および Il17b プロモーターに結合し、ヒストン アセチル化を誘導し、それによってこれらの遺伝子の転写を刺激することが示されています [51]。 HDAC 阻害剤 (HDACi) パノビノスタットがループス発症マウス モデルにおいて B 細胞数を制御する能力によって示唆されているように、B 細胞の増殖と分化はヒストン修飾によっても制御されます [52、53]。 さらに、EZH2 は胚中心形成、B 細胞分化制御、形質細胞代謝、および抗体産生に必要です [54、55]。 栄養状態とエネルギー状態も免疫細胞のエピゲノムに影響を与えます。 さまざまな代謝産物のさまざまなレベルは、クロマチン修飾因子とDNMTの酵素活性に影響を与えることにより、クロマチンの状態とDNAメチル化に影響を与えます。 免疫細胞における解糖と酸化の増加は細胞内 Ac-CoA レベルの上昇をもたらし、HAT によるグループドナーとして使用されると、クロマチンの状態が緩和され、転写活性がより高くなります[53]。 さらに、EZH2 は T 細胞の分化と Treg 細胞の機能をエピジェネティックに制御しており、T 細胞におけるその調節は免疫チェックポイント療法 (ICT) の有効性を改善することが示されています [56-58]。
クロマチンの組織化も、T 細胞の枯渇において中心的な役割を果たします。 慢性LCMV感染モデルに加えて、腫瘍モデルでもT細胞枯渇におけるエピジェネティック修飾の役割が確認されています。 ATAC-seqは、一貫したクロマチンリモデリングプログラムがエフェクターT細胞の枯渇T細胞への変換を支配しており、これはメモリーT細胞形成プログラムには存在しないことを示した[59]。 枯渇に関連するクロマチンの状態には 2 つの別個の状態があり、1 つは T 細胞の枯渇を逆転させることができる状態、もう 1 つは T 細胞が永続的に枯渇する状態です [59]。
線維芽細胞
組織常在性線維芽細胞は、持続感染、炎症、がんの際の局所免疫細胞応答を制御する重要な細胞型の 1 つとして浮上しています [60-62]。 線維芽細胞は、機能的に異なる集団を持つ不均一な細胞です。 興味深いことに、免疫応答を調節する広範な能力は状況に応じて変化するようです。 さらに、それらの表現型は、その起源の組織、疾患、炎症の種類によって異なります。 線維芽細胞の免疫学的特性も、慢性炎症における炎症環境の維持、免疫細胞の動員、強力な免疫応答の活性化から免疫抑制、免疫細胞の排除、感染細胞のカプセル化に至るまで多岐にわたる[60、63-66]。 。 がん関連線維芽細胞 (CAF) は、CC ケモカイン リガンド (CCL) 2、CCL5、CXC ケモカイン リガンド (CXCL) 8、CXCL12、キチナーゼなどのケモカインやサイトカインを産生することにより、適応免疫細胞や自然免疫細胞を腫瘍微小環境に動員できます。 14}}様タンパク質 1 (CHI3L1) および IL-6 [61, 62, 67–69]。 CAFは、抗原依存性欠失を介してT細胞の機能不全に寄与する可能性があり、CAFはMHCクラスIを介して抗原を提示すると同時に、そのPD-L1/2およびFASリガンドをそれぞれT細胞上のPD-1およびFASと結合させます。 CAF はまた、トランスフォーミング成長因子と CXCL12 を産生することにより、腫瘍から T 細胞を積極的に排除します [61、67、70]。 最後に、CAFは、制御性T細胞（Treg）とIgAプラス細胞を保持して動員し、マクロファージを抑制的な表現型に偏らせ、DCが抗原を提示して適応免疫を活性化する能力を低下させることによって、免疫抑制性の腫瘍環境に寄与している[61、68]。 さらに、低酸素は前立腺がん線維芽細胞によるケモカイン発現[67]と乳がんにおける正常線維芽細胞のエピジェネティックな再プログラム化を誘導し、その結果、解糖促進性のCAF様トランスクリプトームが生じる[71]。
これらのCAFは、乳酸とピルビン酸の生成に向けた代謝シフトを示し、がん細胞の生合成経路を促進します[71]。 さらに、乳酸媒介エピジェネティックな再プログラミングは、ヒト膵臓 CAF の形成を制御し、そのサイトカイン発現を制御します [72]。 CAFは一般に、固形腫瘍から単離されたCAFには遺伝子変化が見られないため、組織常駐線維芽細胞と比較して遺伝子発現に重大な変化を示すが、これはがん発生中のCAFのエピジェネティックな変化に起因すると考えられる[73-75]。 しかし、小児期および乳児期の急性リンパ芽球性白血病では、骨髄間葉系幹細胞にいくつかの遺伝子変異が存在することが示されている[76、77]。 炎症性疾患で観察されるものと同様に、各 CAF 亜集団の固有の特性の維持は、腫瘍線維芽細胞のエピジェネティックなインプリンティングによって促進される可能性があります。 実際、CAF は独特の DNA メチル化パターンを示し、それがその病理学的特性を維持しています [78、79]。 したがって、エピジェネティック修飾因子を使用して CAF を標的にすることは、CAF 表現型を免疫抑制性から免疫刺激性へ変化させるための有望なツールである可能性があります。
がん細胞のエピジェネティックな制御
異常なエピジェネティックな変化は、がんを含むさまざまな病気の発症に寄与します[80]。 異常な DNA メチル化は、がんの発生と進行に関与しています。 特に、癌細胞では、特にプロモーター CpG アイランドでの局所的な過剰メチル化と同時の DNA メチル化の全体的な喪失が見られます [81-83]。 腫瘍抑制遺伝子における CpG アイランドの過剰メチル化は、そのサイレンシングにつながり、最終的にはがんの発生に寄与する可能性があります。 しかし、ここでは、がん細胞が免疫監視と拒絶を回避できるようにするエピジェネティックな変化に焦点を当てて議論しました。 免疫系による破壊を回避する能力はがんの特徴です[84、85]。 自然免疫細胞と適応免疫細胞の両方が、がん細胞を直接殺すことができます。 エピジェネティックなメカニズムは、いわゆる癌と免疫のサイクルにおける多くのプロセスにとって重要です[86、87]。 ここでは、がん細胞固有のエピジェネティック修飾の影響について説明します。 免疫細胞媒介死滅には、がん細胞がデスレセプター、ストレス誘導性リガンド、MHC-I 分子、無傷の抗原提示機構、腫瘍関連抗原などの特定の分子特徴を発現することが必要です。 免疫細胞を介したがん細胞の死滅には、抗原依存性プロセスと抗原非依存性プロセスが含まれます。 前者は主にCD8プラスおよびCD4プラスT細胞によって実行され、後者は主にNK細胞によって実行されます[32、88]。 T細胞が効果的にがん細胞を殺すためには、がん細胞がMHC-I分子を介してがん細胞の表面に腫瘍関連免疫原性ペプチドを処理し、提示する必要があります。 これを行うには、がん細胞が完全に活性化された抗原プロセシングおよび提示機構 (AgPPM) を備えていなければなりません。 NK細胞を介したがん細胞の殺傷は、がん細胞がMHCI陰性である場合に活性化され、がん細胞がその表面にFasリガンド受容体やTNF受容体などの死滅受容体やさまざまなストレス誘導性リガンドを発現する必要がある[89]。 エピジェネティックなプロセスは、がん細胞が免疫による認識と死滅を回避する能力において重要な役割を果たします。
例えば、DNAメチル化と特定のヒストン修飾は、抗原のプロセシングと提示に関与するさまざまな遺伝子、さらには腫瘍関連抗原遺伝子、MHCクラスIおよびII遺伝子、共刺激分子遺伝子のサイレンシングに寄与している[90、91]。 これに関して、HDACis や HAT アクチベーターなどのエピジェネティック治療によるがん細胞の治療は、NK 細胞リガンド [92] と、腫瘍関連抗原、がん精巣抗原、免疫プロテアソーム サブユニット、ペプチド トランスポーター、NLRC5 などの AgPPM 成分の上方制御につながります。 、およびMHCクラスIおよびII分子[90]。 例えば、DNMTを欠損した結腸直腸癌細胞は、メチル化の減少と、MHCクラスI遺伝子およびNK細胞リガンドの発現の増加を示します[93]。 さらに、プラチノイドのオキサリプラチンとトポイソメラーゼ阻害剤のミトキサントロンという 2 つの異なる DNA 損傷薬が、不完全に理解されているメカニズムに依存して、NF-κB と p300/CBP の活性化に依存する形で MHC-I AgPPM を強力に上方制御することを発見しました。ミトコンドリアDNAの放出について。 NF-κBおよびp300の除去または阻害は、化学療法誘発性のMHC-I AgPPM上方制御を防止し、CD8プラスCTLを再活性化することによりMHC-I低発現腫瘍の拒絶反応を無効にしました。 ヒト EP300 遺伝子座における機能喪失型変異と機能獲得型変異の両方が腫瘍の進行を促進すると記載されており、状況依存的な腫瘍抑制機能または発癌機能が示唆されている[94、95]。 ヒト癌における EP300 の下方制御は、MHC-I AgPPM 発現の減少、ネオアンチゲンの量と提示の変化と関連していました [90]。 これらの研究を総合すると、エピジェネティックなプロセスががん細胞の免疫回避能力において極めて重要な役割を果たしていることが確認されました。
がん細胞におけるDNAの過剰メチル化または低メチル化を引き起こす他のエピジェネティック修飾は、特に黒色腫患者におけるDNMTおよびEZH2の過剰発現に関連しており、PD-L1発現およびT細胞機能と相関し、免疫療法に対する反応を制御する[96]。 EZH2は免疫原性と抗原提示も調節します[97]。
結論とがんの予防と治療との関連性
免疫関連遺伝子のエピジェネティックなサイレンシングは、初期の腫瘍増殖、転移播種、および免疫療法に対する耐性獲得時の免疫回避を可能にするがんゲノムの重要な特徴です。 この現象は悪性細胞による抗原プロセシングと抗原提示に影響を与える一方、その逆転は免疫監視と免疫拒絶を強化し、がん予防とがん治療の両方に役立つと考えられます。 免疫抑制性サイトカインの発現変化による腫瘍微小環境のさらなる調節により、抗原提示細胞および細胞傷害性 T 細胞の機能が損なわれます。 エピジェネティックな調節による免疫抑制の逆転の可能性は、内因性免疫認識と腫瘍溶解を回復させるための有望で多用途な治療アプローチです。 エピジェネティック療法をがん免疫療法の有効性を高めるために使用できるかどうかを判断するために、最近の取り組みが行われています。 オキサリプラチンやミトキサントロン、HDACis、HAT 活性化剤などの薬剤は、免疫療法に対する反応を増強できる可能性があります。
エピジェネティック修飾化合物 (EMC) と化学療法剤は、腫瘍抗原の発現と内因性抗原プロセシングを促進し、MHC 分子による表面抗原の存在を増加させ、共刺激分子の発現増加を通じて T 細胞プライミングを促進します。 EMC はまた、細胞機能とサイトカイン媒介エフェクター T 細胞の両方の機能と腫瘍溶解を強化する可能性があります。 EMCはPD-1/PD-L1およびCTLA-4/CD28軸を標的とすることでチェックポイント阻害を変化させることができ、その結果、エフェクターT細胞の機能がより効率的になり、その後の腫瘍拒絶がもたらされます。 表 1 は、ヒストン修飾因子と ICT を組み合わせた進行中の臨床試験の概要を示しています [98、99]。 これらの試験のほとんどはまだ募集中であるか、まだ完了していません。 したがって、どの組み合わせが抗原提示と T 細胞活性化を増加させ、強力な抗腫瘍免疫応答をサポートするのに最も効果的であるかを結論付けるのは時期尚早です。 さらに、食品組成の変化、カロリー制限、ヒストン修飾を調節する特定の代謝産物の使用 [18-20] は、がんの治療と予防、および免疫療法の改善に有望な戦略を提供します。 ただし、この複雑な相互作用を完全に理解するには、より深いメカニズムの研究が必要です (図 1)。
参考文献
1. Netea MG、Joosten LAB、Latz E、Mills KHG、Natoli G、Stunnenberg HG、他。 訓練された免疫: 健康と病気における自然免疫記憶のプログラム。 化学。 2016;352. https://doi.org/10.1126/science.aaf1098。
2. Naik S、Larsen SB、Gomez NC、Alaverdyan K、Sendoel A、Yuan S、他。 炎症記憶は、皮膚上皮幹細胞を組織損傷に対して敏感にします。 自然。 2017;550:475–80。
3. プラセク K、シュルツェ JL、アッシェンブレナー AC。 損傷、修復、回復における免疫細胞のエピジェネティックな再プログラミング。 J クリン インベストメント 2019;129:2994–3005。
4. Cosgrove MS、Boeke JD、Wolberger C. 調節されたヌクレオソーム移動性とヒストンコード。 Nat Struct Mol Biol。 2004;11:1037–43。
5.アクタルA、ベッカーPB。 ショウジョウバエの用量補償に必須のアセチルトランスフェラーゼであるMOFによるヒストンH4のアセチル化による転写の活性化。 モルセル。 2000;5:367–75。
6. レン Q、ゴロフスキー MA。 ヒストン H2A.Z のアセチル化は、必須の電荷パッチを調節します。 モルセル。 2001;7:1329–35。
7. Tie F、Banerjee R、Stratton CA、Prasad-Sinha J、Stepanik V、Zlobin A、他。 CBPを介したヒストンH3リジン27のアセチル化は、ショウジョウバエのポリコームサイレンシングに拮抗する。 発達。 2009;136:3131–41。
8. Yang XJ、瀬戸 E. HAT、および HDAC: 構造、機能、制御から治療と予防のための新しい戦略まで。 がん遺伝子。 2007;26:5310–8。
9. Cao R、Wang L、Wang H、Xia L、Erdjument-Bromage H、Tempst P、他。 ポリコームグループサイレンシングにおけるヒストン H3 リジン 27 メチル化の役割。 化学。 2002;298:1039–43。
10. Tessarz P、Kouzarides T. ヌクレオソームの構造とダイナミクスを調節するヒストンコア修飾。 Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15:703–8。
11.キーファーJC。 エピジェネティクスは開発中。 発達Dyn。 2007;236:1144–56。
12. アブ・レマイレ M、ベンダー S、ラダッツ G、アンサリ I、コーエン D、グテクンスト J、他。 慢性炎症は、腸腺腫や結腸直腸癌で保存されている新しいエピジェネティック プログラムを誘導します。 がん研究所 2015;75:2120–30。
13. 前北達人、中澤和人、三原正人、中島達人、柳岡和人、井口正人、他 ヘリコバクター ピロリに感染した胃粘膜における高レベルの異常な DNA メチル化と胃がんリスクとの関連の可能性。 臨床がん研究所 2006;12:989–95。
14. 千葉 T、丸沢 H、牛島 T. 消化器官における炎症関連癌の発生: 遺伝的およびエピジェネティックな調節のメカニズムと役割。 消化器科。 2012;143:550–63。
15. Vanden Berghe W、Ndlovu'Matladi N、Hoya-Arias R、Dijsselbloem N、Gerlo S、Haegeman G. NF-κB の出現を維持する: 免疫または炎症誘発エピジェネティクスのエピジェネティックな制御。 生化学薬学。 2006;72:1114–31。
16. Zhang R、Kang KA、Kim KC、Na SY、Chang WY、Kim GY、他。 酸化ストレスは、結腸直腸癌細胞における CDX1 発現のエピジェネティックな変化を引き起こします。 遺伝子。 2013;524:214–9。
17. マイウリ AR、オヘイガン HM。 がんにおける炎症とエピジェネティックな変化の間の相互作用。 Prog Mol Biol Transl Sci. 2016;144:69–117。
18. Molina-Serrano D、Kyriakou D、Kirmizis A. 食事と長寿の交差点としてのヒストン修飾。 フロントジュネ。 2019;10:192。
19. ドラージュ B、ダッシュウッド RH。 ヒストンの構造と機能の食事による操作。 アンヌ牧師。 2008;28:347–66。
20. フェレーレ G、アロウ MT、リュー P、グーベ AG、フィデル M、ケップ O、他。 ケトジェニックダイエットとケトン体は、PD-1 遮断の抗がん効果を高めます。 JCI の洞察。 2021年;6． https://doi.org/10.1172/jci.insight.145207。
21. コミンスキー DJ、キャンベル EL、コルガン SP。 免疫と炎症における代謝の変化。 Jイミュノール。 2010;184:4062–8。
22. ン・SF、リン・RCY、レイバット・DR、バレス・R、オーエンズ・JA、モリス・MJ。 父親の慢性的な高脂肪食は、雌ラットの子の細胞機能不全を引き起こす。 自然。 2010;467:963–6。
23. ヘルムスドルフ HH、マンセゴ ML、カンピオン J、ミラグロ FI、ズレット MA、マルティネス JA。 末梢白血球におけるTNFαプロモーターのメチル化：若い女性の循環TNF、体幹脂肪、およびn-6PUFA摂取量との関係。 サイトカイン。 2013;64:265–71。
24. Simar D、Versteyhe S、Donkin I、Liu J、Hesson L、Nylander V、他。 DNA メチル化は、肥満および 2 型糖尿病のヒトの B リンパ球および NK リンパ球で変化します。 代謝。 2014;63:1188–97。
25. デマリア M、ジョルジ C、レビエジンスカ M、エスポジート G、ディアンジェリ L、バルトリ A、他。 STAT3-を介した代謝スイッチは、腫瘍の形質転換と STAT3 依存症に関与しています。 エイジング（ニューヨーク州アルバニー）。 2010;2:823–42。
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