腎細胞癌と腎移植: 解説 Ⅱ
Jul 25, 2024
病因
明細胞RCCと乳頭状RCCは両方とも近位尿細管に由来します。明細胞腎細胞がんに関しては、1993 年のフォン ヒッペル リンダウ腫瘍抑制遺伝子 (VHL) の発見により、その病因の理解が深まり、VEGF 受容体阻害剤やその他の TKI の開発が始まりました。遺伝子産物である VHL タンパク質は、低酸素誘導性因子を阻害します。この因子は、阻害されなければ、VEGF を含む成長因子を構成的に刺激し、それによって上皮細胞の増殖を刺激します。時間の経過とともにさらなる遺伝子変化が発生し、予後を悪化させる可能性があります。興味深いことに、これらの遺伝子のいくつかは、VHL 遺伝子とともに 3 番染色体の短腕に位置しています。したがって、clear-celRCC は、分子生物学、症状、および予後に関して不均一な疾患です。54 その他の遺伝的異常。これらは乳頭状RCC 1型および2型の発症の根底にあり、それぞれMET-およびNRF2-ARE経路の頻繁な変化を伴います。明細胞 RCC に関しては、乳頭.Lary RCC のほとんどは散発性ですが、異なる家族性症候群で発生する場合があります。嫌色素性 RCC は、腫瘍細胞腫、プレッサータンパク質 53 (TP53)、および mTOR 経路の関与から頻繁に変異する腫瘍と区別される必要があります 16。他のタイプのRCCには、悪性度の高い集合管癌および腎髄様癌が含まれ、後者は鎌状赤血球形質を含む鎌状赤血球症に関連しています。注目すべきことに、腎腫瘍の約 15% は血管筋脂肪腫や血管筋脂肪腫などの良性腫瘍です。腎腫瘍細胞腫。現在の EAU ガイドラインでさらに詳しく説明されています。
診断
一般集団では、RCC の半数以上が他の疾患や非特異的症状の放射線画像診断によって早期に発見されます 3。 症状は遅れて現れる傾向があるため、患者の約 25% は腫瘍が隣接する構造や組織に広がると進行した疾患を示します。が広まりました。症状のある患者の約 3 分の 1 では、腫瘍随伴症状が観察され、場合によっては、さまざまな血管作動性ペプチドまたは、副甲状腺ホルモン関連タンパク質、エリスロポエチン、ゴナドトロピン、ヒト絨毛性成長ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン様物質、レニン、グルカゴン、またはインスリンなどのホルモン。症状や所見としては、体重減少、寝汗、疲労、浮腫、肝機能障害、痛み、咳、貧血、赤血球増加症、高カルシウム血症、その他の代謝障害などが挙げられます。このさまざまな表現により、歴史的に RCC は内科医の腫瘍として造られました。しかし、現代では放射線科医の腫瘍と名前が変更されています。55
静脈内造影の前後に放射線検査（コンピューター断層撮影 [CT] または磁気共鳴画像法）を使用して、固形腫瘍（良性嚢胞と比較して）の存在を示す腎腫瘤の増強を実証しますが、悪性腫瘍と良性の単回嚢腫または脂肪のない血管筋脂肪腫を区別します。同様に、造影 CT は、ボスニアック分類による腎嚢胞の特徴付けの基礎となっており 56、悪性腫瘍を示す肥厚した壁または隔壁が強調されています。嚢胞の分類には、磁気共鳴画像法または造影超音波検査が優れている場合があります。悪性腫瘍が強く疑われる場合、手術前に生検（根治的または生検）を行う必要はありません。腎部分切除術）ただし、病期分類には胸部、腹部、骨盤のCTが必要です。 EAU と ESMO のガイドラインによれば、骨格転移は症候性であり、骨または脳の画像化は臨床的適応がある場合にのみ必要であるということで意見が一致しています。 3,16 フルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影法の感度に関する証拠は限られているため、ガイドラインではその使用に反対の意見が残されています。予後不良の転移性疾患患者には腎摘出術を行わずに全身療法が適応となる場合がある57。このような場合、組織病理学的診断を行うには、原発性腎腫瘍よりも転移の方が生検が容易である可能性があります。生検のその他の考えられる適応には、切除療法で治療するか、積極的な監視を続ける小さな腫瘤が含まれます。経皮生検の場合、生検管への腫瘍播種を回避し、少なくとも 2 つの生検コアをターゲットにし、中央壊死領域を回避するために、同軸カニューレの使用が推奨されます。腫瘍の播種は非常にまれであると考えられています (0.01%)58。ただし、218 件の腎部分切除術で 7 例の腫瘍播種があったという最近の報告は、より一層の認識が必要である可能性を示しています。59 嚢胞性病変の生検では精度が低いことが報告されています。固形組織の領域 (ボスニアック IV 嚢胞) がない限り、この方法は推奨されません。陰性的中率はわずか 63%60 であるため、生検には注意が必要です。さらに、腫瘍細胞腫 (良性) と嫌色素性 RCC はコア生検で類似して見える可能性があります。61
図 2. における RCC の疫学腎臓移植レシピエント。 A、腎嚢胞の病歴による RCC までの時間。許可を得て Hurst et al36 から引用。 B、治療後の局所的または地域的/遠隔のRCCのリスク腎臓移植。縦軸は危険度を「1000人当たり-y」の単位で示しています。許可を得て Karami et al31 から引用。 C、腫瘍のサイズ別の同種移植片におけるRCCの診断後の生存率。許可を得て Tillou et al37 から転載。 RCC、腎細胞癌。
一般集団における RCC の治療
RCC の治療オプションには、手術、アブレーション、TKI、免疫療法が含まれますが、外科的リスクが高い患者のゆっくりと成長する小さな病変に対するオプションとして積極的な監視が行われます 3。侵襲的（すなわち、腹腔鏡検査またはロボット支援による）アプローチ。温熱アブレーション療法（凍結療法、マイクロ波、または高周波アブレーション）は有望な結果を示しており62、転移性RCCの場合は、チロシンキナーゼを標的とした新しい腫瘍治療と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせによる免疫療法により予後が改善されている。 mTOR阻害は効果は低いですが、依然として第3選択薬または第4選択薬として使用される可能性があります。標準的な化学療法は効果がありません。更新された詳細な治療アルゴリズムは、EAU ガイドラインの 2020 年改訂版 3 に示されており、以下に要約されます。現在、ほとんどの臨床試験の証拠は明細胞腎細胞癌の治療に関するものです。
限局性疾患（ステージ I ～ III）の場合、外科的切除で大部分が治癒しますが、ステージに応じて 3% ～ 30% に再発が見られます 1-3 腎部分切除術は腎機能を温存し、ステージ T1 の腫瘍には推奨されます。一部の T2 腫瘍については考慮する必要があります。局所リンパ節切除が予後を改善するかどうかは不明です。現在、臨床的に転移が疑われるリンパ節（画像検査または術中評価による）の切除や、原発腫瘍の直径が大きいなどの有害な臨床的特徴を有する患者に対する切除は弱い推奨となっている。小さな腫瘍の場合<4cm (stage T1a) in patients at increased operative risk, thermal ablation or active surveillance can be considered. The risk of local recurrence and metastasis associated with these approaches is very low in absolute numbers (1%–2%). Several trials demonstrate that adjuvant therapy with TKI did not improve overall survival, and none carries European Medicines Agency approval for this indication, whereas sunitinib carries FDA approval as adjuvant therapy based on improved disease-free survival. However, disease-free survival is poorly correlated to overall survival in RCC. Trials are ongoing with adjuvant everolimus (NCT01120249) and with different immune checkpoint inhibitors (Nivolumab plus ipilimumab, NCT03138512; Nivolumab, NCT03055013; Pembrolizumab, NCT03142334; Atezolizumab, NCT03024996). Recent data indicate that active surveillance may also be a viable option for small tumors. Note that active surveillance is different from watchful waiting, that is, the former includes planned follow-up to detect progression. In particular, tumors <2cm have little転移の可能性.
切除可能で転移が少ない（3 以下）進行性/転移性 RCC の場合、根治的腎切除術および転移切除術を考慮する必要があります。オリゴ転移性疾患の根治的治療が計画されている場合は、細胞縮小腎切除術が推奨されます。3 オリゴ転移性疾患は、手術、定位放射線治療、およびその他の切除技術で治療できます。その他の切除不能な転移性 RCC は医学的に治療されます。後者の場合、予後不良患者に対して先行保存導管腎摘出術（つまり、腎摘出術と腫瘍を可能な限り除去する手術）を行っても、TKI単独と比較して転帰は改善せず、現在EAUガイドラインでは推奨されていない。ただし、腫瘍学的治療に対する反応が実証された後に細胞減少腎摘出術を検討することについては弱い推奨があります。免疫療法の時代における細胞縮小腎摘出術の研究が進行中です (NORDIC-SUN、NCT03977571、CYTOSHRINK、および NCT04090710)。
最近まで、転移性RCCの第一選択治療はTKIによる単独療法で構成されていました。免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの進歩により、予後が改善され、推奨事項が変更されました。非移植集団を対象とした最近の試験を表 2 に示します。腫瘍学的転帰と全生存期間は改善しましたが、完全奏効は依然としてまれであり (二重チェックポイント阻害で約 10%)、ほとんどの患者にとって薬物療法は緩和的なものであり続けています。したがって、症状のない患者は、低体積転移性疾患脅威の終結していない場所では、積極的な治療を開始する前に、まず進行性疾患を追跡することができます。転移性疾患のリスク分類は、第一選択の TKI 母親 apy の時代に開発されたモデルに基づいていますが、免疫チェックポイント阻害剤を含む最近の試験でも検証されています。国際転移性腎細胞癌データベース コンソーシアムのリスク モデルでは、以下の 6 つのリスクを使用して、患者を良好/低リスク (リスク因子なし)、中リスク (リスク因子 1 ～ 2 個)、または低リスク/高リスク (リスク因子 3 ～ 6 個) に階層化します。要因: カルノフスキーのパフォーマンスステータス<80%, time from diagnosis to treatment <12 mo, hemoglobin less than the lower reference limit, corrected serum calcium >2.4 mmol/L (10.0 mg/dL)、絶対好中球数が基準上限を超え、血小板が基準上限を超えています。第一選択の TKI 月療法の時代では、これらのリスクグループの生存期間中央値は 43 ヵ月、23 ヵ月、および 8 ヵ月でした。
転移性RCCに対して現在推奨されている第一選択療法には、中リスク群または低リスク群の患者には2種類の免疫チェックポイント阻害剤の併用（ニボルマブとイピリムマブ）、または中リスク群または低リスク群の患者にはチェックポイント阻害薬とTKIの併用（アキシチニブとpmペムブロリズマブ）のいずれかが含まれる。すべてのリスクグループ。スニチニブと比較して、両方のレジメンは無増悪生存期間、客観的奏効率、および全生存期間を改善しましたが、前者（ニボルマブとイピリムマブ）の場合、これは国際転移性腎細胞癌データベースコンソーシアムの低リスク患者には適用されませんでした。有益な治療効果はPD-L1の状態に関係なく見られ、現在PD-L1の状態は患者の選択に使用されていません。 2 つのレジメンを直接比較したことはありません。免疫チェックポイント阻害剤の投与を受けられない、または免疫チェックポイント阻害剤に耐えられない患者には、TKI が推奨されます。
二次治療には証拠が少なく、一次治療では使用されない TKI が含まれる場合があります。 mTOR 阻害剤は 3 行目または 4 行目以前には推奨されません。注目すべきことに、免疫療法は、脳転移を伴う進行がんにおいても、最近の疫学的証拠によって支持されている65。ほとんどの試験は、明細胞RCCに焦点を当てている。非明細胞RCCは、明細胞RCCよりもTKIおよびmTOR阻害剤に対する反応性が低いと思われるため、可能であれば患者は臨床研究を参照する必要があります。最近の免疫療法併用レジメンは、RCC の組織型に関係なく承認されています。研究に含まれていない患者については、非明細胞性腎細胞がんは明細胞性腎細胞がんと同様に治療できます66。
腎移植特有の問題
ドナー腎臓のRCC
ドナー伝染性 RCC の発生率は不明です。小さな腫瘍を生体外で切除した後の腎臓の移植は 1982 年以来報告されています。67 6 月 2 日までに発表された症例の系統的レビューでは、017 件でそのような移植が 109 件確認されました。68 切除された腫瘍のほとんどは RCC でした (81%) ）、平均腫瘍サイズは 2 cm（範囲は 0.5 ～ 6.0 cm、主に<4 cm), and nucleolar/Fuhrman grade I–II in 93%, all had clear margins. The mean follow-up was 39.9 mo, there was only 1 local tumor relapse (after 9 y), and other outcomes were inconsistently reported. From studies with available data, 5-y patient and graft survival were 92% and 95.6%, respectively. Limitations included a relatively short follow-up and risk of publication bias. The authors suggested preoperative percutaneousous biopsy to exclude grade 4 RCC and frozen section to ensure complete resection. Most transplant programs restrict these "restored" kidneys to patients >60 歳以上、または透析アクセスに問題があり、レシピエントの同意が必要な方。68
腎臓が回復した一連の症例では、生存しているドナーまたは死亡したドナーから偶然発見された腫瘍について説明することがほとんどですが、一部の移植プログラムでは、既知のRCCで腎摘出術を受けた患者の腎臓を利用することもあります。後者はオーストラリアの移植センターによって先駆的に行われており、最近の報告では、そのような移植107件中、中央値7年の追跡調査後に再発が見られたのはわずか2件（1.87％）であり、腫瘍学的移植が低いことを強く主張している。ただし、小さな RCC の患者のほとんどは腎部分切除術のみを必要とし、提供は除外されます。70 手術手技とモニタリングの詳細は別の場所で検討されています。71
いくつかのレビューで言及されているものの、移植のためのドナー腎臓の修復前の許容可能な腫瘍サイズについてはコンセンサスがありません。<4 cm,68,70 some <3 cm.29 The Council of Europe stratify risk according to size and grade of the RCC, that is, <1, 1–4, and 4–7 cm as minimal, low, and intermediate risk, respectively, conditional on nucleolar/Fuhrman grade I–II.72 Higher nucleolar/Fuhrman grades (III/IV) are considered high risk for transmission. Similar risk categories are reported from the US-based Disease Transmission Advisory Committee of the Organ Procurement and Transplantation Network– United Network for Organ Sharing,73 though the low-risk category was restricted from 1 to 2.5 cm. Use of the contralateral kidney and other organs is considered minimal risk with RCC ≤ 4 cm and nucleolar/Fuhrman grade I–II.72 A previous RCC in the donor history is regarded as similar to the above categories within the first 5 y after treatment.72
意図しない腎臓移植RCCが検出されないケースは稀な事象であり、系統的レビューによると2012年12月まで報告された患者はわずか20人であった74。予後は他の種類の癌の伝播後よりも良性である可能性があるが、つまりレシピエントの70%以上は少なくとも生存していた。移植から 24 か月後、有害な感染の報告も存在します。72 出版バイアスの可能性があります。世界保健機関とイタリア国立移植センターは、監視データベースである NOTIFY ライブラリーに症例を報告することを奨励しています (www.notifylibrary.org)。
腎移植候補者のRCC
移植前のレシピエント評価は、主に 2 つの理由によりがんを除外することを目的としています: (1) 免疫抑制によるがんの予後悪化を避けるため、および (2) ドナー臓器が希少な資源であるため、余命が短い患者への移植を避けるため。早期再発のリスクの悪化を避けるために、通常、根治的がん治療の完了と移植（または移植）の間に観察期間が必要です。以前は、一般的なガイドラインでは 2 年から 5 年の観察期間の推奨が異なっていましたが、小さい RCC または偶発的に発見された RCC の場合は観察期間は必要ありませんでした。75 腎移植候補者の評価と管理に関する 2020 年の KDIGO 臨床実践ガイドラインでは次のように規定されています。 「RCCのリスクが高い候補者（例、3年以上の透析歴、腎がんの家族歴、後天性嚢胞性疾患、または鎮痛性ネフロン無症）を超音波検査でスクリーニングする」という無段階の推奨事項76。危険因子として挙げられています。さらに、ガイドラインでは、1cm以下の腎腫瘍は移植の対象から除外されず、治癒治療を受けたRCCが3cm未満の場合は観察期間を必要とせず、「早期」または「大型で浸潤性」の腎がんの場合は観察期間2および5であると記載されています。 y がそれぞれ提案されます。がんが寛解した患者を移植するかどうかの決定には、腫瘍学者、移植腎臓専門医、患者、およびその介護者が関与することが推奨されます。76
上述の長期間の観測期間は最近、課題となっています。私たちのグループは、ノルウェーの国家移植プログラムによる癌再発死亡を分析しました。このプログラムでは、移植（または参加）前に癌のない観察期間を設けるだけで済みます。{0}我々は、観察期間と全死因死亡率またはがん特異的死亡率との間に関連性を認めなかった。77 移植前腎細胞がんを患った 100 人の KTR のうち、13 人は移植後の再発腎細胞がんにより死亡した。しかし、これら 13 人の患者にはショート (<2 y) observation period, and 7 of 13 had an observation period of >5歳。同様の所見は、米国の末期腎臓の関連原因である腎悪性腫瘍患者 501 人の分析でも認められました。78 観察期間は癌特有の死亡率と関連しておらず、全生存期間はより良好でした観察期間は長い場合よりも短い（0 ～ 2 年）。さらに、以前に RCC を患った 143 人の KTR を対象としたフランスの研究では、移植後平均 3 年で 13 人に再発が見られましたが、これも観察期間とは何の関連もありません 79。 これらの出版物を総合すると、長い観察期間を処方することには利点が欠けていることがわかります。そして、その結果として生じる透析期間の延長により、全体的な予後が悪化する可能性があると考えられています。
