動物モデルと組み合わせたアルツハイマー病症候群の研究の進歩
Feb 11, 2025
抽象的な アルツハイマー病（AD）一般的な神経変性疾患です。伝統的な漢方薬は、広告の治療に効果的です。病気と症候群と動物モデルの組み合わせは、関連する研究の基礎と前提です。この論文では、非トランスジェニックAD動物モデルとAD病と症候群の組み合わせ動物モデルに関する研究が要約されています。老化タイプ（自然老化型、急速老化タイプ、誘導老化タイプ）と注射誘発性損傷タイプ（注射動物モデル、タウ損傷タイプ、コリン作動性システム損傷モデル、神経炎炎症モデル、アルミニウム中毒誘導モデルを含む8つの一般的な非トランスジェニックAD動物モデルが8つあります。動物モデルと組み合わせたAD症候群には、腎臓欠乏/腎不足/腎臓欠乏パルプが含まれます。この論文では、動物モデルと組み合わせたAD疾患および症候群の将来の研究の参照とサポートを提供するために、各モデル複製方法の利点と欠点をレビューします。
キーワードアルツハイマー病;動物モデル;病気と症候群の組み合わせ;研究の進捗状況
アルツハイマー病（AD）進行性の認知障害と記憶障害を特徴とする老化に密接に関連する神経変性疾患です[1]。 ADの発生率は年齢とともに増加します。 ADは認知症の最も一般的な原因であり、認知症の症例の60％〜70％を占めています[2]。私の国には認知症の患者は1507万人近く、そのうち約983万人がAD患者です[3]。この疾患は陰湿な発症であり、継続的な進行によって特徴付けられ、患者の生活の質に深刻な影響を与え、患者の家族と社会に大きな経済的負担を課します[4]。
動物実験は、医学の発達と基本医学と臨床医学の間の橋渡しのための重要な原動力です。正しい動物モデルを確立することは、動物実験を実施するための不可欠な実験的基盤であり、前提条件です。現在、一般的に使用されるAD動物モデルは、「老化タイプ、注入誘発型、トランスジェニック型、および組み合わせたタイプ」[5]の4つのタイプにほぼ分割されています。
反アルツハイマー病のための新しいハーブシスンチェサプリメント（AD
病気症候群の組み合わせ動物モデルは、伝統的な漢方薬の差別化と現代の医療理論の考えの組み合わせのガイダンスの下で開発された派生製品です。モデルの特徴は、「病気」と「症候群」に関連する情報をシミュレートしながら、動物のヒト疾患や症候群と同じまたは類似の要因を複製することです。単純な「病気」または単純な「症候群」の動物モデルよりも説得力があります[6]。 ADの治療における伝統的な漢方薬の作用のメカニズムをさらに調査し、伝統的な漢方薬の有効性を評価するために、標準化された疾病症候群を組み合わせた動物モデルを確立することは、伝統的な漢方薬の近代化を促進するための重要な手段であり、非常に重要です[7]。したがって、この記事では、一般的な非トランスジェニックAD動物モデルの調製方法と、それぞれの利点と短所を体系的にレビューします。これに基づいて、既存のAD病症候群を組み合わせた動物モデルを要約し、病気症候群の動物モデルを組み合わせた研究の参照を提供し、ADに関する将来のTCM研究の動物モデル基礎を提供するために、建設方法、評価モデルなどを要約します（図1）。
図1 ADの一般的な非トランスジェニック動物モデルと疾患症候群の組み合わせ動物モデル
表1非トランスジェニックAD動物モデルの特性の概要
1.1老化広告の動物モデル
ADは、老化に密接に関連する神経変性疾患です。老化に似ており、高齢患者の臨床症状と一致する動物モデルを構築することは非常に重要です。現在、一般的な老化AD動物モデルには、「自然な老化タイプ、急速老化タイプ、誘導老化タイプ」の3つのタイプが含まれています。
1.1.1天然老化タイプ
ADは65歳以上の人々によく見られます[21]。自然な老化モデルは一般にマウスとラットを使用します。老化したマウスの年齢は12〜20か月で、早期老化ラットの年齢は21〜26ヶ月であり[22]、老化後期ラットの年齢は30〜32ヶ月です[23]。自然な老化モデルは、高齢患者の臨床症状と一致する脳ニューロンの萎縮を伴う学習と記憶能力の低下を示しています[5]。非ヒト霊長類と比較して、げっ歯類の実験は実験サイクルが短く、比較的経済的であり、時間と労力を節約します[8]。不利な点は、自然に老化する動物モデルがADのすべての症状をシミュレートすることができず、実験中に死に至る傾向があることです。たとえば、Lu Xia et al。 [9] 24ヶ月以上のラットの灰白質、白質、脊髄に高分子量タウタンパク質を発見した。彼らはまた、これらのラットの灰白質と白質の中程度の分子量タウの含有量が、成人グループのそれよりも有意に高いことを発見しました。これは、老化プロセスに対する代償反応である可能性があります。 Gao Lin et al。 [10]は、高齢ラット（12か月以上）の記憶能力が損なわれ、大量のA 1-42が海馬に堆積し、収縮またはニューロンの喪失とグリア細胞の浸潤を伴うことを発見しました。
1.1.2迅速な老化タイプ
老化加速マウス（SAM）は、AKR/Jマウスの近親交配に由来し、9つの基質に分割されます。その中で、SAMP8は広く認識されている老化モデルです。その脳組織には、大量の堆積アミロイド - タンパク質（a）が含まれており、SAMP8モデルにはADの主要な病理学的変化と同様の特性があることを示しています。したがって、これはADを研究するための比較的成熟したモデルであり[24]、学習と記憶の欠陥、および老化関連のメカニズムの研究でよく使用されます[25-26]。 SAMP8マウスは、生後4ヶ月の脱毛などの老化の兆候を示しました。生後5ヶ月で、マウスではニューロンの数、異常な神経伝達物質代謝、および神経細胞萎縮が観察されたことが観察されました。同時に、学習や記憶能力の低下や認知障害などの変化が発生しました。生後8ヶ月で、樹状突起、シナプス、ニューロンの変化が現れ、これはAD患者の臨床的特徴と神経病理学的変化と一致していました。ただし、その短いライフサイクル、高価格、複雑なメカニズムは、長期的な研究や単一サイトの研究には適していません。
メカニズムに関する研究[{27-28]。 Zan Shujie et al。 [11]は、SAMP8マウスが4ヶ月の生後空間学習能力と短期記憶障害の兆候を示し、海馬における1-42の発現の兆候が有意に増加したことを発見した。 Duan Liqi et al。 [29]迅速な老化マウスSAMP8モデルを確立し、XIXIN煎じ薬の投与により空間学習と記憶能力が改善され、海馬および結腸組織におけるA 1-42の生成と堆積が減少することがわかりました。
1.1.3誘導老化
誘導された老化タイプは、老化を誘導するためにD-ガラクトース（D-GAL）の皮下または腹腔内注射によって代謝障害が誘導されるAD動物モデルです。このモデリング方法には、実験コストが低い、安定した実験結果、単純なモデリング方法、短いモデリング時間、および高い再現性の利点があり、国内外の学者によって広く使用されています[30]。たとえば、Yu et al。 [31]はD-gal誘発老化ラットモデルを使用し、モデルラットの脱出潜時が長く、標的象限にとどまった時間がMorris Water Maze Testing後に減少したことを発見しました。上記の利点に加えて、老化ADモデルを構築するためのD-GALの使用には、長いモデリングサイクルの欠点がまだあります。動物は、モデリング中に他の疾患を発症したり死んでしまいたりする可能性が非常に高く、脳組織の堆積などのAD関連の特徴的な病理はありません[32]。したがって、複合モデルを確立し、他の誘導方法と一緒にAD動物モデルを構築するためによく使用されます。たとえば、Qu Yan et al。 [12]は、d-galの皮下注射と1-42オリゴマーの海馬への注入を組み合わせてADモデルを確立しました。結果は、モデルマウスが不安のような行動と空間学習記憶とエピソード記憶の障害を示したことを示した。さらに、オリゴマーと組み合わせたD-GAL、塩化アルミニウム（ALCL3）、および亜硝酸ナトリウムと組み合わせたD-GAL [33]などの複合モデリング方法もあります。
1.2注射誘発損傷AD動物モデル
ADの病因と病因は比較的複雑です。異なる病因に基づいて、A仮説、Tauタンパク質仮説の異常なリン酸化、コリン作動性仮説、炎症性損傷仮説、アルミニウム中毒仮説など、いくつかの仮説が提案されています[34]。 ADの病因と病因を完全に理解することに基づいて、疾患仮説と密接に関連するAD動物モデルを確立することは、ADの治療評価と最先端の研究にとって非常に重要です。
1.2.1注入動物モデル
ADの病因は複雑であり、複数の病原性因子を伴い、その中でA仮説は現在の仮説の中で支配的な位置を占めています[35]。缶の堆積は、カスケード反応を引き起こし、神経ネットワークの構造変性を促進し、シナプス損傷と神経喪失を誘発し、脳の不可逆的な神経萎縮と神経変性を引き起こし、これがADを引き起こす重要な要因です[36]。 A誘発AD動物モデルは、主に動物の特定の脳領域に断片を注入して堆積を誘導することを伴います。一般的に注入された脳領域には、海馬と外側心室が含まれます。たとえば、Zhang Jingfan et al。 [13]は、5μlの1-42溶液（10 ug）をラットの両側海馬に注入することにより、ADラットモデルを複製しました。複製後、Morris Water Maze Testの結果は、モデルラットのエスケープレイテンシが空白グループと比較して大幅に延長され、プラットフォームが交差し、プラットフォームで費やされた時間が大幅に減少したことを示しました。
同時に、ヘマトキシリン - エオシン（HE）染色により、複製されたモデルラットのニューロンの数が減少し、細胞核の一部が収縮を示したことが明らかになりました。海馬のCA1領域では、多数の陽性細胞も見られました。上記の研究結果は、1-42の注入が、ラットの堆積、海馬ニューロンの損傷、および学習能力の障害を引き起こす可能性があることを示唆しています。 A誘発モデルは、AD病理モデルを迅速に生成できる急性損傷です。安定性を達成するには、繰り返し注射が必要です。さらに、不適切な注射は、注射部位に容易に蓄積する可能性があり、その結果、局所的な濃度が過剰になり、局所的な損傷が発生します。
1.2.2タウタンパク質損傷
高リン酸化チューブリンであるタウタンパク質は、AD神経アポトーシスにおいて重要な役割を果たしています。 Tauタンパク質の異常なリン酸化仮説は、過剰リン酸化Tauタンパク質が微小管に結合する能力を失い、元の機能を失うことを保持しています。二重らせんフィラメント、まっすぐなフィラメント、および絡み合った骨格の形で細胞内のタウタンパク質凝集を過剰リン酸化して、細胞内神経供給タングル（NFT）を形成し、最終的に神経変性と死を引き起こし、ADを形成します[37]。タウタンパク質の脳内注射は、NFTS様構造を生成し、ADモデルマウスの関連する病理学的特性の形成を加速する可能性があります[38-39]。 ADモデルを再現するためにタウタンパク質を注入することの利点と短所は、a。さらに、オカダ酸などのホスファチジド酸阻害剤の脳内注射は現在広く使用されており、タウタンパク質の高リン酸化にもつながる可能性があります。高リン酸化TAUタンパク質は、ADの重要な病理学的特徴であるニューロン内のNFTに存在します[40]。このモデリング方法には、単純な動作、低コスト、および短いモデリングサイクル[41]の特性がありますが、モデルにはアミロイド病変がありません。
たとえば、ザクルら。 [14] ADモデルを複製するために、ラットの両側心室に岡田酸を注入しました。結果は、カスパーゼのレベル{-3、リン酸化 - （SER396）、A、腫瘍壊死因子（TNF-）、およびインターロイキン-1（-1）のレベルが脳皮質およびhop類のCa3領域の脳皮質が増加したことを示しました。 Morris Water Mazeの実験は、岡田酸の注入がラットの空間記憶能力を損なうことを示しました。
1.2.3コリン作動性システム損傷モデル
コリン作動系は、身体の学習と記憶能力の調節に責任があり、ADの発生と発達は、このシステムの異常と密接に関連しています。コリン作動系を損傷する一般的に使用される化学物質には、コルヒチンとスコポラミンが含まれます。このモデルにはADの典型的な病理学的特性が欠けており、コリン作動性系に損傷を与える化学物質は可逆的な効果をもたらします。これは、ADの不可逆的な神経学的損傷と矛盾しています[42]。コルヒチンは、植物のcolchicumの種子に由来するアルカロイドです。コルヒチンの脳室内注射は、ADの散発性モデルの特徴であるラットの進行性記憶障害と神経変性を引き起こす可能性があります[43]。 Lakshmisha et al。 [15]はコルヒチンを使用してアドラットモデルを誘導して、モデルラットの前頭葉および海馬におけるミクログリアと星状細胞の数値発現に対するドネペジルと組み合わせたレスベラトロールとレスベラトロールの効果を評価しました。結果は、ADモデルラットのミクログリアの数が大幅に増加したことを示しました。 Sil et al。[16]コルヒチンの脳内注射は脳を誘発する可能性があることがわかりました
馬の神経変性および神経炎症反応、および神経変性の増加は、この領域の神経炎症反応の増加と一致しており、このモデルラットがADの散発的モデルとして機能する可能性があることを示唆しています。
コリン作動性仮説は、コリン作動性細胞の喪失とアセチルコリン（ACh）の減少によって引き起こされるコリン作動性欠乏症が、早期AD [{44-45]の重要な原因であると考えています。スコポラミンは、血液脳の障壁を通過して神経中心に到達し、中枢神経系のM受容体に結合するMコリン作動性受容体拮抗薬であり、それにより、受容体のACHへの結合をブロックし、中枢神経系の機能を阻害し、コリン作動性障害を引き起こし、最終的には[2] emsionの学習を促進します。スコポラミンは、広告モデルを確立するための最も広く使用されている方法の1つです。短期的には学習と記憶を阻害できますが、その効果は非選択的であり、特定の脳領域の受容体タイプを正確に識別することはできません。また、タウタンパク質過剰リン酸化や堆積など、ADの特徴的な病理学的変化も欠けています[48]。 Yerraguravagari et al。 [17]スコポラミンを使用して、ADラットモデルを学習および記憶障害で再現し、複製されたモデルラットの学習能力と記憶能力が大幅に減少し、コリンエステラーゼレベルが大幅に増加し、脳由来の神経栄養因子（BDNF）が減少したことを発見しました。上記のコリン作動系を損傷する2つの化学物質に加えて、少数の研究者が免疫毒素192- IgG-Saporinを使用して、コリン作動性系の損傷のADモデルを確立しました[49]。
1.2.4神経炎症モデル
現在、ますます多くの研究により、神経炎症がADなどの他の変性疾患の発生と発達において重要な役割を果たしていることが示されています[2,50]。 ADの神経炎症モデルは、主に細胞モデルに基づいています。ミクログリアと星状細胞は、神経炎症の重要なメディエーターです。これら2つの細胞の活性化と増殖は、AおよびNFTSの形成の前に発生します[51]。 AD神経炎症モデルは、主にリポ多糖（LPS）およびストレプトゾシン（STZ）によって誘導されます。 LPSは古典的な炎症剤であり、グラム陰性菌の外側細胞壁の成分です[{52-53]。 LPSが人体または脳に入ると、炎症を引き起こし、エンドトキシンとして作用し、それによってアミロイド病理学、TAU病理学、およびミクログリアの活性化を促進し、ADの神経変性につながります[54]。
Xie et al。 [18] LPSの腹腔内注射により、神経炎症モデルを確立しました。結果は、モデルラットの脳組織のミクログリアが活性化され、脳組織のIL {-1、TNF-、およびIL -6のレベルが増加し、神経炎症モデルが正常に再現されたことを示しています。自発的な活動、新しいオブジェクト認識、およびモリスの水迷路の実験により、モデルラットが学習能力と記憶能力を損なうことが示されました。
STZはニトロソーレア派生物です。 STZの低用量注射は、脳内のインスリンシグナル伝達の恒常性を破壊し、エネルギー代謝障害、脳の沈着、タウ過リン酸化[55]、および神経炎症[56]を誘発する可能性があります。また、学習能力と記憶能力の障害、認知障害を引き起こす可能性があります[57]。 STZの脳室内注入によって誘導されるADモデルは、脳のTNF-、IL -1、IL -6などの炎症誘発性因子のレベルを増加させ[58]、核因子κB（NF-κB）を上方制御することが示されています[59]。ただし、このモデリング方法には、モデリング中の不安定なモデリング成功率や高い死亡率などの欠点もあります[60]。 Gálletal。 [19]
2015年、AD様症状は、STZの脳室内注射によりWistarラットで誘発されました。オープンフィールド、新しいオブジェクト認識、および放射状の腕迷路テストの結果は、モデルラットが認知行動の低下と海馬の星状細胞のレベルの有意な増加を示したことを示しました。
1.2.5アルミニウム中毒誘導モデル
「アルミニウム中毒仮説」は、アルミニウムは神経毒性であり、脳に入った後にニューロンに損傷を与える可能性があると考えているが、コリン作動性神経系と学習能力と記憶能力の機能も低下する可能性がある[61]。さらに、アルミニウムは脳内でAで重合することができ、それにより多くの酸素フリーラジカルを生成し、脂質過酸化を促進し、海馬ニューロンの膜損傷を引き起こし、認知機能障害を引き起こします[62]。アルミニウム中毒モデルは、通常、ラットにおけるALCL3の頭蓋内または皮下注射によって確立されます。また、ALCL3の経口投与によりアルミニウム中毒モデルをシミュレートするいくつかの研究もあります。このモデルは簡単に作成でき、低コストで、成功率が高く、死亡率が低くなっています。また、ADの早期診断マーカーを特定し、ADを防止および治療するための戦略をさらに策定することに大きな価値があります。ただし、アルミニウム中毒モデルは、単一のAD病理学的特徴を示すことしかできず、通常、AD病理の形成を加速するために他のモデリング方法と組み合わせる必要があります。たとえば、Cheng Houzhi et al。 [20] 3ヶ月連続してラットをALCL3に与えた。 Morris Water Maze Navigation実験の結果は、モデルラットの動きの軌跡が不十分でプラットフォームから逸脱していることを示し、慢性アルミニウム中毒動物モデルが身体に有毒な効果があり、学習や記憶機能の低下や認知機能障害などの症状を引き起こす可能性があることを示しています。
