テストステロンと高脂血症、エネルギー代謝の不均衡と肥満の研究の進歩

【概要】テストステロン必須の規制規則です。 その不均衡は、正常な血中脂質代謝、エネルギー代謝の不均衡、および肥満につながる可能性があります.

両方男性のテストステロン欠乏症と女性の高アンドロゲン血症さまざまな程度の脂質異常症とエネルギー代謝を伴います。 この記事では主に、高脂血症に対するソフト テストステロンの効果について説明します。エネルギー代謝障害、および肥満。

【キーワード】テストステロン; 高脂血症; エネルギー代謝の不均衡; 肥満

高脂血症、エネルギー代謝の不均衡、および肥満は、現代社会における一般的な慢性疾患であり、この 3 つが相次いで現れることが多く、高血圧、冠状動脈性心疾患、脳卒中、およびその他の代謝障害と密接に関連しています [1]。 食事や遺伝などのさまざまな要因がその発生と進行に影響を与える可能性があり、テストステロンもその病気に関連していることがわかっています. 多くの疫学研究が示しているのは、テストステロンレベルは肥満と有意に負の相関があり、2 つの間の相関はメタボリック シンドロームの影響とは無関係です [2]。 2906 人のアルゼンチン人男性 (45-70 歳) の前立腺癌のレトロスペクティブ研究では、総テストステロン値体格指数、胴囲、空腹時血糖値、およびトリグリセリド (TG) と逆相関し、高密度リポタンパク質コレステロール (HDL-C) と正の相関がありました [3]。 テストステロンは、生殖腺と副腎で合成されるステロイド ホルモンであり、アンドロゲン受容体アゴニストです。 アンドロゲン受容体は核受容体であり、そのリガンドに結合すると、アンドロゲン受容体は放出され、ホモ二量体化され、リン酸化され、核内に転位し、そこで標的 DNA に結合します。標的遺伝子の発現[4]。 テストステロンは、体組成、赤血球生成、および骨粗鬆症を調節し、脂肪酸代謝の調節、血糖調節、およびエネルギー恒常性に関与しています。テストステロン欠乏症筋肉量と筋力の低下として現れます。異常な血糖および脂質代謝、内臓脂肪量の増加、骨粗鬆症、無気力、エネルギー不足、気分の変化[5]。

このレビューは、の効果に焦点を当てていますテストステロンアンドロゲンシグナル伝達オン高脂血症, エネルギー代謝障害、および肥満。

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1 テストステロンと高脂血症

1.1 疫学的証拠

高脂血症TG、総コレステロール（TC）、低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）の血清レベルが高く、HDL-C のレベルが低いことを指します。 米国では、成人男性の低 HDL-C の有病率は女性の 3 倍です。 若年および中年の男性と女性の TC レベルは同様でした [6]。 しかし、60歳以上の成人では、女性の高TCの有病率は男性の2.5倍でした。 国内外のさまざまな集団を対象としたいくつかの横断研究では、男性の総テストステロン レベルが TC、TG、および LDL-C と負の相関があり、HDL-C と正の相関があることが示されています [7,8]。 性腺機能低下症の男性患者におけるテストステロン補充療法後、血清TCおよびLDL-Cレベルが有意に低下した[9]。 同時に、冠状動脈性心疾患と独立して関連するリポタンパク質 a [Lp(a)] も、テストステロン補充療法後に有意に減少することがわかった [10]。 これらの発見は、男性の低テストステロンレベルが異常な脂質代謝と関連していることを示唆しています.

1.2 分子機構

1.2.1 コレステロール代謝に対するテストステロンの影響:

コレステロール代謝に対するテストステロンの影響の根底にある分子メカニズムは不明です。 テストステロンによるコレステロール代謝の調節は、スカベンジャー受容体 B1 (SR-B1) および肝リパーゼの変化に関連している可能性があることが研究で示されています。 HDL-C の表面のリン脂質は、SR-B1 による HDL-C の選択的な取り込みを促進し、それによってコレステロールの逆輸送を促進して、抗アテローム性動脈硬化効果を発揮します [11]。 さらに、テストステロン欠乏とブタのコレステロール代謝の変化を対象とした研究

テストステロン欠乏症が豚の肝臓における低密度リポタンパク質受容体（LDLR）mRNAの発現の減少を引き起こすことが、可変研究によって発見されました. LDLR は、ヒトおよび動物における血清 LDL-C レベルの重要な調節因子であり、LDLR 発現レベルの低下は、血清 LDL-C レベルの上昇につながります。 同時に、テストステロン欠乏豚の肝臓でも観察されました。

PCSK9 の発現レベルが増加しました。 PCSK9 は、肝臓の LDLR の分解を促進することでコレステロール代謝を調節し、その結果、血清 LDL-C 濃度が上昇します [12]。

1.2.2 TG代謝に対するテストステロンの影響:

肝臓の TG は、超低密度リポタンパク質 (VLDL) としてパッケージ化され、循環系に入ります。 TG リッチ VLDL (VLDL-TG) の過剰な産生は、高 TG 血症につながる可能性があります。 VLDL-TG の構築と分泌には、ミクロソーム TG 転送タンパク質 (MTP) やアポリポタンパク質 AV (ApoA-V) など、多くの遺伝子が関与しています。 レベル [13]。 研究では、テストステロンがラットとマウスの肝臓で MTP の発現を調節し、テストステロンが不足すると MTP の発現が低下する可能性があることがわかっています [14]。 最近の研究では、ApoA-V の発現が肥満の被験者では低下していることが示されています。 さらに、HepG2 細胞をインスリンで処理すると、ApoA-V の発現が減少しました [15]。 テストステロン欠乏症は、肥満およびインスリン抵抗性と関連しています。 したがって、テストステロン欠乏症は、リポタンパク質の構築と分泌に関与する遺伝子の発現を変化させることにより、血清 TG レベルに影響を与える可能性があります。

2 テストステロンのエネルギー代謝への影響

2.1 疫学的証拠

テストステロンは、糖、タンパク質、脂肪の代謝を調節することでエネルギー代謝の恒常性に影響を与え、糖尿病、肥満、メタボリック シンドロームなどのさまざまな代謝性疾患の発生と進行に影響を与えます。 28 の横断研究と前向き研究のメタ分析で、Ding ら。 [16] 砂糖が見つかった

糖尿病の男性の総テストステロンレベルは、糖尿病でないコントロールよりも一貫して低く、テストステロンレベルが高いほど糖尿病を発症するリスクが低い.

さらに、テストステロン補充療法の代謝効果に関する同じメタアナリシスでは、テストステロン療法が男性の空腹時血糖、糖化ヘモグロビン、脂肪量、および TG の有意な減少と関連していることがわかった [17]。 Corona et al [18] は、テストステロン補充療法が、メタボリック シンドロームおよび 2 型糖尿病患者の中枢性肥満および糖代謝障害を改善できることを発見しました。

2.2 分子機構

2.2.1 グルコース代謝に対するテストステロンの影響:

インスリンは、グルコース代謝のバランスを維持するための重要な調節因子であり、テストステロン欠乏症はインスリン抵抗性と関連しています。

について起こります。 テストステロンは主にアンドロゲン受容体に結合することによって作用し、膵臓ベータ細​​胞アンドロゲン受容体が欠損した雄マウスの研究では、グルカゴン様ペプチド-1インクレチン効果を増幅することによってアンドロゲンシグナル伝達が機能し、細胞内のグルコース刺激インスリン分泌を増強することがわかりました[19]。 テストステロン欠乏によって引き起こされるインスリン抵抗性により、筋肉のグルコース取り込みが減少し、肝臓のグリコーゲン合成が減少し、グルコース代謝の障害につながります.

2.2.2 タンパク質代謝に対するテストステロンの影響:

タンパク質分解によって生成されたアミノ酸は、主に新しいタンパク質への合成に使用され、約 160 日ごとに全身タンパク質を置き換えます [20]。 アミノ酸の約 20% が酸化中に失われます。これはタンパク質の不可逆的な損失であり、異化作用の特徴です。 テストステロンは、タンパク質の酸化速度を低下させ、アミノ酸の再利用を促進し、それによって筋肉タンパク質の増加を促進し、それによって筋肉量の増加を促進します [21]. 研究によると、男性の血清テストステロン値と筋肉量の間には一定の相関関係があることがわかっています [22]。 テストステロン欠乏症は、中年および高齢男性の筋肉量の減少につながる可能性があります [23]。

除脂肪体重は、安静時エネルギー消費の最も重要な決定要因です。 筋肉量は、除脂肪体重に関連しています。 テストステロン欠乏による筋肉量の減少は、安静時エネルギー消費の減少に関連しています [24]。

2.2.3 脂肪代謝に対するテストステロンの影響:

レプチンは脂肪代謝に影響を与える重要な調節因子であり、テストステロンはアンドロゲン受容体に結合することにより、レプチンによる脂質代謝の調節に影響を与えることができます。 アンドロゲン受容体は、長い形態のレプチン受容体も発現するさまざまな視床下部核で高度に発現しています。 アンドロゲン受容体欠損の雄マウスでは、レプチンは弓状核ニューロンの転写活性化因子 3 (STAT3) の核局在化を促進できず、肥満の存在下では抑制されない食物摂取量の増加をもたらす [25]。 全身性アンドロゲン受容体が欠損している雄マウスの研究では、エネルギー摂取量が増加しない場合、そのようなマウスは肥満を発症し、運動活動の減少とエネルギー消費の低下に関連していることがわかった. 同時に、これらのマウスは褐色脂肪組織の熱産生の減少も示し、その結果、エネルギー消費が減少しました[26]。

3 テストステロンと肥満

3.1 テストステロンと肥満の双方向の関係

男性の内臓肥満、インスリン抵抗性、およびメタボリック シンドロームの発症に対するテストステロン欠乏の影響は十分に確立されています。 テストステロンと肥満の逆相関を示唆する証拠が増えていますが、両者の因果関係は依然として議論の余地があります。 内臓脂肪組織の量の増加は、高齢男性の性腺機能低下症、クラインフェルター症候群の遺伝性テストステロン欠乏症、および前立腺がん治療中のアンドロゲン欠乏症を含むテストステロン欠乏症の患者で観察されており、テストステロン欠乏症が肥満の機能であることを示唆しています. 理由[27、28]。 しかし、メタ分析からの証拠は、ダイエット、運動、または肥満手術による減量が男性のテストステロンレベルを大幅に増加させる可能性があることを示唆しており、この関係では、低テストステロンは単に肥満の結果である可能性があることを示唆している. 現在、最も一般的な見解は、低テストステロンと肥満の関係は双方向であるというものです.

3.2 血清テストステロン値に対する肥満の影響

脂肪細胞は、テストステロンからエストラジオールへの変換を促進するアロマターゼを高発現し、循環テストステロンの減少レベル。 同時に、エストロゲンは視床下部 - 下垂体軸に作用し、それによって性腺刺激ホルモン放出ホルモン (GnRH) とその後の黄体形成ホルモン (LH) の放出を阻害し、最終的にテストステロン放出の減少につながります [30]。 したがって、肥満はテストステロンレベルに直接影響します。 エストロゲンによる視床下部 - 下垂体軸の阻害に加えて、脂肪細胞によって分泌される腫瘍壊死因子やインターロイキン-6などの炎症性因子も同様の阻害効果を持ち、視床下部でのGnRHの分泌を阻害する可能性があります。 対照的に、体重と食物摂取量を調節する脂肪由来のホルモンであるレプチンは、視床下部の GnRH ニューロンを刺激して LH 放出を誘導し、テストステロン分泌を調節します。 しかし、肥満患者では、体重増加はレプチンレベルの大幅な増加につながる可能性があり、それが視床下部のレプチン耐性を誘発し、テストステロン産生のフィードバック刺激の減少をもたらす[31].

3.3 脂肪組織に対するテストステロンの効果

3.3.1 脂質取り込みにおけるテストステロンの調節: リポタンパク質リパーゼ (LPL) は脂質取り込みに関与する重要な酵素であり、その異常な活性は肥満の病因に関連しています。 LPL は脂肪細胞の細胞外表面に存在し、循環中の TG に富むリポタンパク質を加水分解して脂肪酸にし、脂肪細胞に吸収された後、貯蔵のためにエステル化されて TG に戻ります [32]。 腹部脂肪組織のLPL活性は、肥満男性の血漿生物学的利用能テストステロンレベルと有意に負の相関がありました。 テストステロンの治療用量は、中年男性の腹部脂肪組織の LPL 活性を 6 週間以内に大幅に低下させることができる [33]。 長期治療研究では、性腺機能低下症の男性における 9 か月間のテストステロン補充療法により、皮下腹部脂肪組織における LPL 活性と TG 取り込みが減少したことが示されました [34]。

3.3.2 脂質分解におけるテストステロンの調節:

複数の in vitro および in vivo 研究により、テストステロンが脂質異化作用を調節できることが示されています。 研究によると、去勢後のオスのハムスターでは基礎脂肪の分解が減少することがわかっています[35]。 正常なオスのラットから分離された脂肪細胞の研究では、テストステロンがアドレナリン受容体の数の増加に関連している可能性があるメカニズムであるノルエピネフリン刺激による脂肪分解を促進することが示されています [36]。 アンドロゲン受容体欠損マウスでは、アンドロゲン誘発脂肪分解能力の低下が、内臓脂肪の増加と遅発性肥満の主な原因であることがわかった[37]。

3.3.3 脂肪生成におけるテストステロンの調節:

脂肪生成とは、間葉系前駆細胞が成熟脂肪細胞に分化するプロセスを指します。 テストステロンが阻害する

新しい脂肪細胞の分化と形成を制御することにより、脂肪生成プロセスに影響を与えます。 培養された多能性マウス幹細胞において、Singh等。 [38] は、テストステロンが脂肪細胞ではなく筋細胞系列細胞の発生を刺激すること、およびテストステロン欠乏が脂肪細胞の発生を促進することを実証しました。 分化に対するこの影響には、脂肪生成二形性と脂質代謝を調節することが知られているシグナル伝達分子であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ (PPAR ) の発現の減少が伴いました [39]。 さらに、アンドロゲンは、転写後の遺伝子調節に関与するいくつかの非コード マイクロ Rna の転写も調節し、それによって脂肪生成に影響を与えます。 いくつかの項目で

研究では、アンドロゲンによる miR-21 のアップレギュレーションが観察され、miR-21 のアップレギュレーションは、ERK-MAPK4 経路を調節することによって、間葉系幹細胞の脂肪細胞への形質転換を促進することができます [ 40]。

4 まとめと展望

高脂血症、エネルギー代謝の不均衡、および肥満は、今日の社会における代謝疾患の発生率が高く、これらの疾患は、より深刻な心血管疾患および内分泌障害を伴うことがよくあります。 現在、異常な脂質およびエネルギー代謝の理由は完全には理解されていませんが、テストステロンが血中脂質代謝、エネルギー恒常性、および肥満の発生と進行を調節できることを示す証拠がますます増えています. テストステロン補充療法は、体脂肪の分布をある程度調節し、肥満や心血管疾患を予防することがわかっています. ただし、テストステロン補充療法についてはまだ論争があります。 したがって、脂質とエネルギーに対するテストステロンの調節メカニズムを理解することは、テストステロン補充療法の臨床実践に役立ちます。

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