間葉系幹細胞の老化における漢方薬の介入に関する研究の進歩

キーワード間葉系幹細胞;エージング;伝統的な漢方薬間葉系幹細胞（MSC）は、メソデルムに由来する多能性幹細胞であり、損傷した細胞を置き換えるために適切な条件下でさまざまな細胞タイプに分化することができます。組織と細胞は、体の正常な機能と恒常性を維持します。ただし、MSC自体も老化を受けます。 Wagner et al。 [1]体系的に報告されましたMSCの老化現象初めて、MSCは、平坦で広い細胞の形態として明らかにされ、増殖と移動能力、細胞周期停止、および - ガラクトリ脂質を低下させるin vitroの通過中に複製老化を受けることを指摘します。グリコシダーゼ活性の増加など。

長寿のための新しい伝統的な漢方薬シスンチェハーブサプリメント

MSC老化だけでなく独自の再生機能に大きく影響します、しかし、幹細胞埋蔵量の減少にもつながり、それにより損傷した組織を修復する体の能力が低下し、加速します人間の老化プロセス。したがって、MSCの老化メカニズムに関する詳細な研究は、非常に臨床的に重要です。

現在の研究[2]は、MSC老化メカニズムに複数のシグナル伝達経路が含まれることを示しています。伝統的な漢方薬には、多成分とマルチターゲットの特徴があり、関連するシグナル伝達経路を調節し、MSC老化を効果的に緩和することにより、オートファジー、抗酸化、抗炎症、テロメアの長さの維持などを強化する役割を果たす可能性があります[3]。現在のところ
研究のほとんどは、伝統的な漢方薬の有効成分に焦点を当てています。そのほとんどは、オートファジー、抗酸化、抗炎症、その他の効果を高め、関連するシグナル伝達経路を調節することにより、主に細胞機能を維持し、老化を遅らせる、腎臓の栄養性、血液活性化、QI調光の伝統的な漢方薬です。この記事の目的は、新しいアンチエイジング治療戦略の開発の基礎を提供するために、MSC老化を妨害する伝統的な漢方薬のメカニズムを要約することです。

1 MSC老化メカニズムと関与シグナル伝達経路

現在の研究[2]は、MSC老化メカニズムにテロメアの短縮、DNA損傷、エピジェネティック障害、微小環境障害、酸化ストレス、タンパク質恒常性障害、および栄養検知障害を含むことを示しています。分裂の数が増えると、MSCテロメアは臨界長に短縮され、DNAの複製が妨げられ、老化が誘発されます。同時に、長期の増殖MSCは、老化プロセスを悪化させ、DNA損傷を認識および修復する能力を失います[4]。
ヒストン修飾、DNAメチル化、クロマチンの再編成、RNase修飾などのエピジェネティックな調節は、遺伝子発現に影響を与え、細胞老化を促進します[5]。老化細胞は、炎症性因子、ケモカイン、成長因子、マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）などの老化関連の分泌表現型（SASP）を分泌し、慢性炎症につながり、細胞微小環境に影響を与え、MSC老化を加速します[6]。酸化ストレス損傷によって生成される活性酸素種（ROS）は、DNA損傷とミトコンドリア機能障害を引き起こし、MSC老化に直接つながるまたは加速する可能性があります[7]。タンパク質の恒常性障害、特にオートファジーおよびユビキチン化機能障害は、MSC老化につながる重要な要因です[{8-9]。高血糖および高脂肪環境は、栄養センシング障害を介したMSC老化を加速します[{10-11]。これらのメカニズムは絡み合っており、MSCの老化プロセスを共同で促進します。

上記の細胞老化メカニズムには、複数のシグナル伝達経路が含まれます。 p53/p21およびp16経路は、細胞周期依存性キナーゼの活性を阻害し、それによって細胞周期をブロックします。どちらも老化の生物学的マーカーとしてよく使用されます。 Sirtuin 1（SIRT1）経路は、p53/p21およびp16経路を阻害し、テロメラーゼ活性とテロメアの長さを増加させ、DNA損傷を減らし、それによりMSC老化を遅らせます[12]。別のファミリーメンバーであるSiRT6は、脱アセチル化を通じてエピジェネティックな調節に参加し、ゲノムの安定性を維持し、MSCの減少を防ぎます[13]。ラパマイシン（mTOR）経路の哺乳類標的は、上流因子プロテインキナーゼB（AKT）によって調節されています。 PI3K/Akt/mTOR経路の介入は、オートファジーを活性化し、細胞の老化を改善する可能性があります[8]。高いグルコース環境は、mTOR経路を活性化し、細胞の老化を誘導する可能性があります[10]。 AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）経路は、ミトコンドリア融合を促進し、ミトコンドリア核分裂を促進することにより、酸化ストレス応答を調節し、MSC老化を遅延させるだけでなく、MTOR経路を抑制してオートファジーとMSC老化を活性化し、MSC老化を阻害します[15]。

ヘッジホッグシグナル伝達経路でリガンドIHHをサイレンシングすると、MSCのSASP分泌を減らし、老化を阻害する可能性があります[16]。インスリン/インスリン様成長因子（IIS）経路は、テロメラーゼ活性に影響を及ぼし、インスリンとインスリン様成長因子（IGF）およびその受容体（IGFR）シグナル伝達を介したMSCエージングを促進します[17]。 Wnt/ - カテニン経路の阻害は、ROS生成を減少させ、P 53-媒介老化表現型を逆転させる可能性があります[18]。さらに、WNT経路の低下は、多くの場合、クロマチンのリモデリングと異常なヒストン修飾を伴い、MSCの機能に影響を与えます[13]。核因子エリスロイド2-関連因子2（NRF2）の転写活性の低下は、慢性酸化ストレスの蓄積につながり、MSC老化を促進する可能性があります。 NRF2経路の活性化は、老化を逆転させ、細胞の生存率を回復させる可能性があります[7]。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路のp38mapkは、p53/p21経路を活性化し、MSC老化を加速できますが、メラトニンはp53/p38 MAPK経路を阻害し、逆MSC老化を阻害できます[20]。核因子κB（NFκB）経路の活性化は、SASP分泌を増加させ、DNA損傷を促進し、MSC老化を促進する可能性があります[6]。しかし、いくつかの研究[21]では、その活性化がテロメア関連遺伝子TINF2の発現を改善し、MSC老化を遅らせることがわかっています。ヤヌスキナーゼ2/シグナルトランスデューサーと転写3（JAK2/STAT3）経路の活性化因子は、エストロゲン欠乏条件下で活性化でき、SASP分泌を促進し、MSC老化を悪化させます[22]が、STAT3の過剰発現はミトコンドリア機能を保護し、ROSレベルを低下させ、細胞の抗伸長能力を高めることができます[23]。 Hippo経路におけるPDZ結合モチーフ（TAZ）を使用したYES関連タンパク質（YAP）および転写コアクチベーターの発現は、高齢のMSCで減少します。 YAP活性の強化は、DNA損傷の修復と細胞の複製の老化の減速に役立ちます。逆に、YAP発現を阻害すると、ミトコンドリアの機能障害が回復し、MSC老化が改善されます[24]。 MSC老化メカニズムと関連するシグナル伝達経路を図1に示します。