RhoGTPアーゼとインフラマソーム：エフェクター誘発免疫の保護者
Mar 17, 2023
概要
病原体は、宿主に侵入し、免疫応答をハイジャックするための巧妙な戦略を進化させてきました。 そのような戦略の 1 つは、ホストのターゲティングです。RhoGTPアーゼ細胞骨格の動的および免疫プロセスをハイジャックする毒素または毒性因子によって。 この微生物の攻撃に対応して、宿主は病原因子と毒素の異常な活動を感知することによって病原因子と毒素の機能を監視する洗練された戦略を進化させました。RhoGTPアーゼ. RhoGTPase を標的とする細菌エフェクターを感知するこの先天性免疫戦略は、エフェクター誘発免疫 (ETI). ここでは、ホストが NOD および NOD 様受容体 (NLR) を介してこれらの毒素の活性を感知できる最近発見されたメカニズムを確認します。
序章
自然免疫系による微生物の検出は、宿主にとって重要です免疫. 最近の研究では、自然免疫モニタリングの役割が強調されています。RhoGTPアーゼ病原因子を感知する活動ターゲティングRhoGTPアーゼ. これは、微生物の構造モチーフを監視するパターン認識受容体 (PRR) を介した微生物関連分子パターン (MAMP) の検出とは対照的です [1]。 病原因子ターゲティングのセンシングRhoGTPアーゼホストの異常なアクティビティの検出に基づいていますRhoGTPアーゼ. この機能は関連していますエフェクター誘発免疫 (ETI)それは最初に植物病理学の研究から現れました[2,3]。 どちらのシステムも重要な役割を果たします。ほとんどの微生物によって発現される微生物の構造モチーフを感知することで、あらゆる種類の微生物を感知できるようになりますが、病原体によって発現される微生物の毒性因子を検出することで、病原体に対する特異的な免疫応答の増加が可能になります。
調査によると、シスタンシェ体がウイルスやバクテリアなどの外来の侵入者を撃退するのに役立つ抗体の産生を増加させることができます. 体が有害な侵入者を認識して撃退するのを助ける白血球の一種であるT細胞の数と活動を増加させることがわかっています.
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さらに、研究によると、シスタンシェ風邪、インフルエンザ、その他のウイルス感染の重症度を軽減することができます。 ウイルスや細菌感染から体が回復するまでの時間を短縮することがわかっています。シスタンシェまた、特定のウイルスによって引き起こされる発熱の期間を短縮し、二次感染を発症するリスクを軽減することもできます。
さらに、シスタンケには抗炎症特性があることが知られており、特定の病気に関連する炎症を軽減することができます. 研究では、デンドロビウムが特定の抗生物質の有効性を改善するのに役立つことも示されています.
ETI は、微生物の病原性因子 (エフェクターや毒素など) の機能を、それらの活性を感知することによって監視するために提案されました [3–7]。 過去 10 年間、動物における ETI の同定に大きく貢献したのは、病原性因子の研究によるものでした。RhoGTPアーゼNOD や NOD 様受容体 (NLR) ファミリー メンバーなどの自然免疫センサーとの相互作用。
30以上の病原性因子が標的RhoGTPアーゼ[8,9]。 哺乳類RhoGTPアーゼファミリーは約 20 のメンバーで構成され、最も特徴的なサブファミリーは Rho、Rac、および Cdc42 です [10]。 Rho タンパク質は、炎症、細胞死、組織の恒常性など、幅広い細胞プロセスを制御する分子スイッチです [11]。 の突然変異RhoGTPアーゼまたはそれらの活動の調節不全は、免疫不全、神経障害、または癌に関連しています[12–14]。 のターゲティングRhoGTPアーゼ病原性因子によって、自然免疫応答に対抗することによって病原体に選択的優位性を与えることが最初に示されました。 これには、食作用と移動の阻害、ならびに自然免疫経路の調節が含まれます [15]。 病原体は、病原体を操作するために複数の戦略を進化させてきました。RhoGTPアーゼサイクル。 これらは、RhoGTPase 活性化毒素と毒素不活性化の 2 つのグループに分けることができます。RhoGTPアーゼ. ここでは、宿主の免疫系が標的とする病原性因子を感知する分子メカニズムを確認します。RhoGTPアーゼそして、これらの感知メカニズムの意味について議論します。
RhoGTPase を標的とする毒素と毒性因子: 細胞シグナル伝達の乗っ取り
RhoGTPアーゼおそらく自然免疫応答における重要な役割のため、毒性因子の優先的な標的の1つです。RhoGTPアーゼ食作用と遊走、ならびにNADPHオキシダーゼを介した活性酸素種の産生への寄与による自然免疫応答の重要な調節因子である[16]。RhoGTPアーゼGTPアーゼ活性化タンパク質（GAP）、グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）、およびグアノシンヌクレオチド解離阻害剤（GDI）によって調節される、活性GTP結合段階と不活性GDP結合段階の間のサイクル[17]。
細菌は2種類の戦略を使用して宿主を操作しますRhoGTPアーゼ: (1) 彼らは、RhoGTPアーゼ規制当局 (GAP、GEF、または GDI); (2)宿主を修飾する酵素活性を備えた病原性因子を利用するRhoGTPアーゼ[18]。 これらの修飾により、RhoGTPアーゼ、どちらもアクチン細胞骨格と、食細胞または非食細胞による細菌の取り込みに影響を与えます。 操るメリットRhoGTPアーゼ病原体については広く研究されている [19–21]。 ここでは、鏡を通して、これらの操作がどのように行われるかを説明します。RhoGTPアーゼ自然免疫系によって感知されます。
RhoGTPase 活性化を感知して転写抗菌応答をトリガーする
の微生物活性化RhoGTPアーゼ炎症誘発性サイトカインおよびケモカインをコードする遺伝子の転写を誘導します。 興味深いことに、Rac および Cdc42 の GEF であるサルモネラ病原性因子 SopE は、遺伝子転写に収束するさまざまなシグナル伝達経路を活性化することがわかっています。 まず、SopE および SopE2 を発現するサルモネラ菌は、JNK、p38、および Erk MAPK を活性化し、NF-κB の活性化を引き起こします [22]。 興味深いことに、Rac1 と Cdc42 を活性化することにより、SopE はサイトカイン産生を促進する NOD1 と Rip2 の活性化を引き起こすことが示されました [23]。 最近では、SopE が Cdc42-Pak1 軸を活性化し、TAK1- および TRAF6- 依存性の NF-κB 活性化をもたらすことがわかっています [24]。 これらの 3 つの経路が相互に関連しているのか、感染時に別々に発生しているのかを判断するには、さらなる研究が必要です。 によって引き起こされる抗菌反応の興味深い例RhoGTPアーゼ活性化はCNF1毒素です。 尿路病原性大腸菌の CNF1 毒素は脱アミド酵素であり、Rac2GTPase を活性化することによって保護的な抗菌反応を引き起こすことが示されています。これにより、ショウジョウバエおよび哺乳動物細胞の IMD-Relish および Rip1/2 キナーゼ-NF-κB シグナル伝達経路が活性化されます。 、それぞれ [4,25]。
Pyrin インフラマソームによる RhoGTPase の不活化の感知
平均遺伝子 (Pyrin タンパク質をコードする) は、家族性地中海熱 (FMF) などの自己炎症性症候群への関与を通じて発見された [26,27]。 最近の研究では、不活性化する毒性因子の活性を監視することにより、ピリン インフラマソームの宿主保護機能が示されています。RhoGTPアーゼ. 宿主を改変する細菌毒素の免疫検出RhoGTPアーゼ細菌感染を抑える上で非常に重要です。 この検出システムは、クロストリジウム ディフィシレ由来の TcdA および TcdB 毒素がカスパーゼ-1の活性化とインターロイキン (IL)-1β の成熟を誘導できることを示す研究によって最初に提案されました [28]。 Pyrin インフラマソームは、後に Shao と同僚によって、RhoGTPase 阻害毒素のセンサーであることが示されました。 彼らは、TcdA および TcdB 毒素だけでなく、VopS (腸炎ビブリオ由来)、IbpA (ヒストフィルス ソムニ由来)、TecA (バークホルデリア セノセパシア由来) もピリン インフラマソームによって検出されることを明らかにしました。 これらの毒素が細胞を不活性化することは注目に値しますRhoGTPアーゼグリコシル化、ADP リボシル化、AMP 化、および脱アミド化の 4 つの異なるメカニズムを介して [29–32]。 Shao らは、TcdB の触媒的に不活性な変異体がインフラマソームを活性化できなかったことを報告しており、保存された構造モチーフよりもセンシング活性の重要性を示しています。 興味深いことに、Rac と Cdc42 を不活性化するが RhoA を不活性化しないトキシン TcsL (Clostridium sordellii 由来) は Pyrin インフラマソームを活性化できず、Pyrin が RhoA の活性化状態を特異的に監視していることを示唆しています [30]。 ピリンインフラマソームがRhoGTPアーゼ-Ser/Thrキナーゼおよび微小管安定性の改変を含むシグナル伝達カスケードを介した毒性因子の不活性化。 定常状態では、ピリンは 14-3-3 タンパク質と相互作用し、受容体を不活性型に維持します。 毒素による RhoA 阻害は、ピリンのリン酸化状態に依存する方法で、ピリンからの 14-3-3 解離をもたらします [31]。 Park らは、RhoA 相互作用キナーゼであるプロテインキナーゼ N1 (PKN1) および N2 (PKN2) が、Ser208 および Ser242 (マウス Pyrin の Ser205 および Ser241) でヒト Pyrin をリン酸化し、14-3-3-Pyrin 相互作用を誘発して、ピリンインフラマソームの不活性状態 [32]。 細菌毒素による RhoA の不活性化は、PKN1/2 による Ser205/Ser241 上のピリンリン酸化とそれに続く 14-3-3 相互作用を無効にし、その結果、ピリン インフラマソームを活性化し、IL-1β 分泌を誘発する [31, 32] (図 1)。 興味深いことに、TcdA と TcdB を発現する C. difficile によるマクロファージ感染は、GSDMD 依存的にピロトーシス細胞死を引き起こします [33]。 その他の病原性因子の不活性化RhoGTPアーゼピリンインフラマソームによって感知されます (表 1)。 Yersinia pseudotuberculosis に感染したネズミのマクロファージは、RhoA を阻害する 2 つの毒性因子である YopE と YopT を発現し、ピリンの Ser205 脱リン酸化と IL-1β 分泌を引き起こします [34]。 エルシニアは、おそらく宿主と病原体の共進化に起因する毒性因子の相互作用の顕著な例を提供します。 実際、Yersinia は、PKN1/2 および RSK キナーゼに結合して活性化するエフェクター YopM を注入し、Pyrin リン酸化をトリガーします。RhoGTPアーゼ-毒素の不活化 [35–37]。 興味深いことに、YopO 病原性因子 (ペスト菌の YpkA) には、Rac だけでなく RhoA も阻害する RhoGDI ドメインがあります [38,39]。 さらなる研究により、ピリンの活性化を引き起こすことによって、この相互作用に参加できるかどうかが判断されます. この宿主と病原体の共進化プロセスのもう 1 つのステップは、ヒト Pyrin 変異の選択です。 これらの変異により、Pyrin は YopM に対して非感受性になり、ペストの原因物質であるペスト菌による感染に抵抗するように進化的に選択された可能性があります [36]。 活性化ピリン変異を持つ個体では、活性の増加が病原体に対する選択的優位性を与えた可能性がある[40]。 しかし、これらの変異は、ピリン依存性自己炎症性疾患の原因にもなっています [32]。 微小管ダイナミクスは、ピリン インフラマソームの活性化にも関与しています。 微小管は、ピリン脱リン酸化および 14-3-3 タンパク質からの解離の下流で作用します [31,41]。 ピリン依存性自己炎症性疾患における薬物標的微小管（コルヒチンなど）の臨床的重要性にもかかわらず、ピリンインフラマソームの微小管調節に関与するメカニズムは完全には理解されていません。
図 1. Pyrin および NLRP3 インフラマソームによる RhoGTPase 修飾毒素のセンシング。(左) Pyrin インフラマソームは、いくつかの細菌毒素による RhoA 阻害に応答して活性化されます。 定常状態では、アクティブな RhoA が PKN1/2 の活性化を誘導し、これが (P) ピリン (Ser205 および Ser241 上) をリン酸化し、14-3-3-ピリン相互作用をトリガーして、ピリンを不活性に維持します。 病原性因子による RhoA の阻害は、この相互作用を妨害し、ピリン インフラマソームの活性化とそれに続く IL-1β 成熟および GSDMD-N への GSDMD 切断をもたらします。 GSDMD-N は原形質膜に固定され、IL-1β 分泌とピロトーシス細胞死を引き起こします。 ピリン依存性ピロトーシス中のESCRTを介した膜修復の関与はまだ定義されていません。 (右) NLRP3 インフラマソームは、細菌の毒性因子による Rac2 の活性化を感知します。 Rac2 活性化の下流で、Pak1/2 キナーゼは Thr659 上の NLRP3 をリン酸化 (P) し、インフラマソームのアセンブリとその後の IL-1β 成熟を可能にします。 これに関連して、IL-1β 分泌は GSDMD に依存せず、細胞死を誘発しませんが、別の GSDM および/または ESCRT 依存の膜修復メカニズムが関与している可能性があります。 GSDM、ガスデルミン; GSDMD、ガスデルミンD。 IL、インターロイキン。
NLRP3インフラマソームを介したRhoGTPase活性化のセンシング
2004 年、Tschopp らは、NLRP3 が自己炎症性疾患の原因となる NLRP3-ASC-Caspase-1 インフラマソームに集合できることを立証しました [42]。 さらなる研究により、NLRP3 インフラマソームが糖尿病、アテローム性動脈硬化症、痛風性関節炎などの代謝性疾患で役割を果たすことが明らかになりました [43–46]。 NLRP3 インフラマソームの主な生理学的機能は、病原体および代謝によって引き起こされる危険信号を感知することであると考えられています。 宿主を感染病原体から保護する上での NLRP3 インフラマソームの貢献が最近明らかになりました。 NLRP3 インフラマソームは、孔形成毒素、細胞外 ATP、結晶構造、ミトコンドリア損傷などのいくつかのトリガーによって活性化されますが、ETI におけるその役割は、RhoGTPase 活性化毒素の研究から最近になって明らかになりました [45,47–50]。 NLRP3 は、リン酸化とユビキチン化によって調節され、安定性と細胞内局在、構造変化、およびアダプタータンパク質 ASC や調節タンパク質 Nek7 などのインフラマソーム関連タンパク質との相互作用を制御します [51]。 Nek7 は、NLRP3 のカルボキシル末端のロイシンリッチリピート (LRR) と相互作用し、NLRP3 のオリゴマー化とインフラマソームの組み立てに不可欠な構造変化を引き起こします [52–54]。
CNF1 毒素は、尿路病原性大腸菌によってコードされる正真正銘の RhoGTPase 活性化毒素です。 興味深いことに、ショウジョウバエ、マウス、およびヒトを含む複数のモデルを使用して、CNF1 が in vivo およびセルロースで炎症性免疫応答を引き起こすことが示されています [4,25,55,56]。 この CNF1- は保護を誘発しました免疫および誘導された細菌クリアランスは、ショウジョウバエの全身感染とマウスの菌血症の両方で観察されました。 ショウジョウバエの CNF1- 免疫応答は転写抗菌ペプチドの発現に限定されていましたが、大腸菌を発現する CNF1- は、カスパーゼ-1と IL{{3 }} シグナリング [4,25]。 CNF1毒素とSopE病原性因子の両方を活性化RhoGTPアーゼカスパーゼ-1の活性化とIL-1βの成熟と分泌を引き起こすことが報告されていますが、関与するインフラマソームは最近同定されたばかりです。 NLRP3 インフラマソームは、RhoGTPアーゼCNF1、SopE、および DNT 毒素によって誘導される活性化 [47] (表 1)。 NLRP3 インフラマソームは、Rac2 の活性化を特異的に感知します。 Rac2 活性化の下流、p21- 活性化キナーゼ (Pak) 1、および Pak2 は、CNF1、SopE、および DNT 活性の NLRP3 インフラマソーム感知に必要です。 NLRP3 インフラマソーム活性化のキナーゼ Pak1/2 調節は、K プラス流出に依存し、Thr659 での NLRP3 リン酸化を介して発生し、Nek7 の動員とインフラマソームのアセンブリと活性化を可能にします。 マウス感染中、NLRP3 と Pak1 の両方の化学的阻害または遺伝子ノックアウトにより、菌血症中の CNF1- による細菌クリアランスが妨げられました。 他の NLRP3 インフラマソーム活性化因子とは対照的に、CNF1- 誘発 IL-1β 分泌は GSDMD 非依存性であり、ピロトーシス細胞死を誘発しませんでした (図 1)。 毒素誘導性のIL-1β分泌の下流に関与するメカニズムを決定するには、さらなる研究が必要です。RhoGTPアーゼアクティベーション。 エキサイティングな可能性は、GSDMD および ESCRT 機構について説明したように、細胞死と炎症のバランスを制御する細胞死抑制メカニズムと相まって、CNF1- 誘発 IL-1β 分泌に他の GSDM が関与することです。膜修復を制御する [57,58]。 ヒト単球由来マクロファージでは、Pak/NLRP3 軸を介した CNF1 毒素の感知が保存されています。 ただし、ヒトの感染時の Pak と NLRP3 の役割、および Pak/NLRP3 シグナル伝達軸の欠損が感染に対する感受性の増加と関連しているかどうかを判断するには、さらなる研究が必要です。 RacGTPase を活性化する病原性因子の NLRP3 センシングは、RacGTPase に対する拮抗活性を持つ病原性因子が同じ細菌内に共存していることをよりよく説明することができる [59]。
おわりに
ピリンとNLRP3インフラマソームガードRhoGTPアーゼSer/Thr キナーゼの関与や、インフラマソームの活性化を制御するための正確なリン酸化部位など、顕著な分子的類似性を共有しています。 興味深いことに、PKN リン酸化はインフラマソームを阻害しますが、Pak リン酸化はインフラマソームを活性化します。 これらの Rho 制御された自然免疫感知メカニズムの微調整は、宿主が微生物感染および炎症に対処するためにおそらく不可欠です。 宿主の自然免疫系が2種類の免疫を利用する理由インフラマソーム監視するためにRhoGTPアーゼ活動は未解決の問題のままです。 唯一の簡単な答えは、RhoGTPアーゼ感染中の宿主の生存にとって重要です。
謝辞
原稿を批判的に読んでくれたパトリック・マンローに感謝します。 私たちは、プロの言語編集のために、Universite' Coˆte d'Azur の国際科学可視化オフィスの Abby Cuttriss に感謝します。
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