自然免疫およびハイブリッド免疫を持つ個人における SARS-CoV-2 再感染および COVID-19 入院のリスク: スウェーデンにおける遡及的総人口コホート研究 パート 2
Feb 27, 2024
研究の定義
免疫なしとは、ワクチン接種を受けておらず、ベースライン時に以前の SARS-CoV-2 感染が記録されていないことと定義されます。 自然免疫は、以前の感染が証明されているが、ベースラインでワクチン接種を受けていないと定義されました。
自然免疫とは、外来の病原体に対して抵抗する人体の自然な能力を指します。 それは人間の健康を維持するための重要な要素の一つです。 記憶は人間の知恵の重要な現れであり、私たちの勉強、仕事、生活に影響を与えます。 両者の間にはつながりがあるのでしょうか？
答えは「はい」です。 科学的研究により、免疫系と神経系は相互に影響を与えていることがわかっています。 免疫応答は、感覚ニューロンおよび中枢神経系と微妙な関係があります。 それらは相互に規制および制御し、双方向の規制関係を形成します。 したがって、免疫力と記憶力は相互に関連していることがわかります。
まず第一に、記憶における免疫の役割は明らかです。 私たちの免疫が病原体によって攻撃されると、免疫反応が開始され、大量のエネルギーが消費され、肉体的な疲労や衰弱につながります。 この時点で、人々は記憶力の低下を経験します。 したがって、十分な休息、健康的なライフスタイル、強力な免疫システムが記憶力の向上に役立ちます。
次に、優れた記憶力も免疫力に重要な役割を果たします。 私たちの脳は記憶を利用して抗体反応を活性化し、免疫系における T 細胞と B 細胞の発生と増殖を行い、体の免疫力を高めます。 したがって、記憶力が良い人は、否定的な感情を持つ人よりも病気を保護し、予防する効果がある可能性が高くなります。
要約すると、自然免疫と記憶の関係は切り離せないものです。 免疫力を向上させるには、健康的なライフスタイルの維持に注意し、スポーツや運動に積極的に参加し、タンパク質、ビタミン、微量元素が豊富な食品をより多く食べる必要があります。 同時に、常に脳を鍛えて記憶力を向上させることも免疫力を高めるのに役立ちます。 強い体と機敏な頭脳があって初めて、私たちは人生においてより良い状態を示すことができます。 私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサにはアセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。 これらの物質は記憶と学習にとって非常に重要です。 さらに、カンクサは血流を改善し、酸素の供給を促進するため、脳に十分な栄養素とエネルギーが確実に供給され、脳の活力と持久力が向上します。
1回用量ハイブリッド免疫は、過去の感染が記録されており、以前にChAdOx1 nCoV-19(Oxford-AstraZeneca)、BNT162b2(Pfizer-BioNTech)、またはmRNA-1273(Moderna)のいずれかを単回投与されたことと定義されました。またはベースラインでの感染後。
2回投与ハイブリッド免疫は、過去に感染が記録されており、ベースラインでいずれかのワクチンを2回投与され、少なくとも2回目の投与は感染後に行われるものとして定義された。
結果
この研究には 2 つの成果がありました。 最初の結果は、2020 年 3 月 20 日から 2021 年 10 月 4 日まで SmiNetregister に記録された SARS-CoV-2 感染でした。確認されたすべての感染がこの記録に記録されていることを考慮すると、この結果は SARS-CoV{{ 7}} 本研究では、あらゆる重症度の感染症を対象としています。
2 番目の転帰は、主な診断名と入院理由としての COVID-19 による入院で、国家入院患者登録簿と国際疾病分類 (ICD) バージョン 10 コード U071 を使用して追跡されました。
この登録は国家保健福祉委員会によって管理されています。 コホートの入院は、2020年3月30日から2021年9月5日まで追跡できた。ベースラインから14日以上経過した入院と感染のみが評価された。
転帰評価のための計画追跡調査はコホート 1 で 20 か月、コホート 2 と 3 で 9 か月であり、追跡期間の日数は SARS-CoV-2 感染または COVID{{9} のいずれかが確認される日までカウントされました。 } 入院、ベースライン後のワクチン接種（ワクチン接種を受けていない個人および1回のハイブリッド免疫を持つ個人の場合）、死亡、または可能性のある追跡期間の終了（感染結果については2021年10月4日、入院結果については2021年9月5日）のいずれか最初に発生しました。
統計分析
免疫状態に基づく SARS-CoV-2 感染の結果の長期にわたるハザードは、95% CI と制限付き三次スプラインを備えた比例ハザード モデルを使用して図示されました。 結び目はデフォルトの位置に配置されました。免疫状態に基づいて両方の結果（SARS-CoV-2感染と新型コロナウイルス-19入院）のリスクを比較するために、コックス回帰を使用してハザード比（HR）を計算しました。 。
一致するサンプルを調整するために、分散共分散行列 (VCE) コマンドと Stata の堅牢なオプションによる堅牢な標準誤差を使用して 95% CI を推定しました。 関連が時間依存であるかどうかを正式にテストするために、Stata の不動産テスト コマンドを使用してシェーンフェルドの残差を評価しました。テストでは、比例ハザード仮定に違反していることが示されたため (p)<0·05) for some of the main exposures, the associations were also evaluated in time intervals in the cohorts.
すべてのコホートにおいて、最初のモデルは、追跡調査中の感染圧力の変動を考慮して、年齢と基準日を調整しました（HRとして報告）。2番目のモデルには、追加の共変量性別、主婦サービス（はいまたはいいえ）、教育（6）が含まれていました。カテゴリー）、婚姻状況（5 つのカテゴリー）、個人がスウェーデンで生まれたかどうか、およびベースラインでの 9 つの診断（はいまたはいいえ、調整された [a]HR として報告）。
共変量のいずれかによる曝露と転帰との間の関連性の効果測定修正があったかどうかを調査するために、ベースラインでの免疫状態の変数コードにそれぞれの共変量を乗算することによって作成された積項を使用して相互作用分析が行われ、これが完全に調整されたコックスモデルに追加されました。 交互作用項が有意であったとすると(p<0·001) for many covariates, associations were investigated in subgroups according to these covariates, including the type of vaccine for two-dose hybrid immunity compared with natural immunity.
他のサブグループ分析は、年齢、性別、併存疾患の状態（総人口と比較）、および家事サービス（総人口と比較）によるものでした。共変量は、同様の集団における以前の研究に基づいてアプリオリに選択されました。25 関心のある診断については、 National Inpatient Register は 1998 年の初めから入院患者ケアに関する情報を取得するために使用され、National 外来患者登録は 2001 年の初めから外来専門ケアに関する情報を取得するために使用されました。
ベースライン時の対象となる処方薬と追跡調査中の死亡に関する情報は、それぞれ、2014 年初頭以降の処方薬登録簿と、やはり国家保健福祉委員会によって管理されている死因登録簿を使用して取得されました。 主婦サービス（つまり、高齢者が行うことができなくなった家事の地域社会からの援助）に関する情報も、国家保健福祉委員会から入手した。 コホート内の全個人の出生年と月、出生国、婚姻状況、最高教育レベル、性別はスウェーデン統計局から入手した。
併存疾患の定義は付録 p 2 に記載されています。すべての分析は、Mac 用の SPSS バージョン 27.0 および Mac 用の Stata バージョン 16.1 を使用して行われました。 0・05 未満の両側 p 値、または 95% CI が 1 を超えない HR は、有意であるとみなされます。 2回投与ハイブリッド免疫対自然免疫コホートでは、自然免疫を持つ個体の1回の再感染を防ぐのに必要なワクチン接種数は、2つのグループ間のイベント発生率の差を逆転して推定した。
結果
SmiNet 登録によると、感染の 94.4% は PCR によって確認され、4.8% は配列決定によって確認され、残りは複数の方法の組み合わせによって確認されました。コホート 1 (自然免疫 vs 免疫なし) では、平均ベースライン日は 1 月 1 日でした。 2021歳、年齢中央値は39・2歳（IQR 25・5～53・0、表1）。
インコホート 2 (1 回投与のハイブリッド免疫と自然免疫) を受けた個人のベースライン時の年齢中央値は 39.9 歳 (28.3 ～ 52.4) で、平均ベースライン日は 2021 年 6 月 7 日で、ベースラインより 6 か月以上遅かったコホート 1 の日付では、コホート 2 と 3 の個人は第一波を逃したため、追跡調査中の感染圧力が低くなり、追跡期間が短くなりました。 コホート 3 (2 回投与ハイブリッド免疫 vs 自然免疫) の個人の年齢中央値は 37.6 歳 (27.8 ～ 50.3) で、基準日は 2021 年 7 月 9 日でした。
第 2 および第 3 コホートの自然免疫を持つ個体は、第 1 コホートの自然免疫を持つ個体よりもスウェーデン国外で生まれることが多かった。 コホートの追跡調査中のさまざまな時間間隔での参加者の特徴は付録（3～4ページ）にあります。追跡調査中にスウェーデンで確認されたSARS-CoV-2感染者数とSARS-CoV-2の数研究期間中にスウェーデンで配列決定された変異体は付録（5、8ページ）に示されています。
調査期間中に、新型コロナウイルスの大きな波が 3 回ありました-19。 最初の 2 つの波 (2020 年 3 月から 6 月、および 2020 年 10 月から 2021 年 1 月) は、配列データが利用可能になる前、およびアルファ変異体がスウェーデンで優勢になる前に発生しました。 配列データに基づくと、第 3 波 (2021 年 2 月から 5 月) ではアルファ バリアントが優勢であり、2021 年 7 月以降はデルタ バリアントが優勢でした (したがって、2021 年 8 月に始まった第 4 波も含まれます)。
平均 164 日間の追跡調査 (SD 100) 中に、自然免疫を持つ 34090 人が SARS-CoV-2 に再感染したと登録されました。免疫のない個人の感染では99168件。 免疫がない場合と比較して、自然免疫がある場合は、追跡調査の最初の 3 か月間で再感染のリスクが徐々に低下します (図 2A)。 3 か月後、関連するリスクは 95% 減少しました (aHR 0.05 [95% CI0.05–0.05];p<0·001), with no signs of attenuation for up to 20 months of follow-up (figure 2A; table 2).
この関連性は、年齢の増加（表 2）、スウェーデン国外で生まれた人（データは示さず）、教育レベルの上昇（データは示さず）、および主婦サービスを受けている人（表 2;p）に応じて弱まるように見えました。<0·001 for all). For the outcome of COVID-19 hospitalization (table 3), 3195 people with natural immunity were hospitalized and 1976 people with no natural immunity were hospitalized; natural immunity was associated with increased risk during the first 3 months of follow-up, but from 3 months onwards there was an associated 87% lower risk of COVID-19 hospitalization in people with natural immunity than in people with no immunity (aHR 0·13, 95% CI 0·11–0·16, p<0·001) for up to 19 months of follow-up.
この関連性は、年齢が上がるにつれて、また家事サービスを受けている個人では弱くなりました（両方ともp<0·001). During a mean follow-up of 52 days (SD 38), 639 individuals with one-dose hybrid immunity were registered with a SARS-CoV-2 reinfection, compared with 1662 individuals with natural immunity (appendix p 6). The associations attenuated with increasing follow-up time (figure 2B, p<0·001).
したがって、追跡調査の最初の 2 か月間、自然免疫と比較して、1 回投与のハイブリッド免疫は再感染のリスクが 58% 低いと関連していました (aHR 0・42 [95% CI 0・38–0·47];p<0·001), which was reduced to 45% (0·55 [0·39–0·76];
p<0·001) from 2 months onwards. Overall, the
associations were weaker in older individuals, in individuals with homemaker service (p<0·001), and in
individuals with comorbidities (p<0·001; appendix p 6).
新型コロナウイルス感染症{{0}}の入院に関しては、自然免疫を持つ113人と比較して、1回のハイブリッド免疫を持つ人のうち8人が入院した（発生率[IR] 0・04）。 (IR 0・56; HR 0・06 [95% CI 0・03–0・12]; p<0·001).
During a mean follow-up of 66 days (SD 53),
438 individuals with two-dose hybrid immunity were
registered as having had a SARS-CoV-2 reinfection,
compared with 808 individuals with natural immunity
(appendix p 7). Correspondingly, the number of
individuals with natural immunity needed to be double
vaccinated to prevent one reinfection during follow-up
was 767. Overall, two-dose hybrid immunity was associated with a 66% lower risk of reinfection than
natural immunity (aHR 0·34 [95% CI 0·31–0·39];
p<0·001).
追跡調査の最初の 2 か月間、2 回投与のハイブリッド免疫は 69%(0·31 [0·26–0·36]; p<0·001) lower risk of reinfection than natural immunity. From 2 months onwards, the associated risk reduction was 56% (0·44 [0·35–0·56]; p<0·001), with no significant attenuation up to 9 months (p=0·07; figure 2C). Overall, the associations were slightly weaker in older individuals, in individuals with homemaker service (p<0·001), and in individuals with comorbidities (p<0·001; (appendix p 7).
ワクチンの種類に関しては、mRNA ワクチンに有意な関連性が観察されました (aHR {{0}·32 [95% CI0·28–0·37];p<0·001) but not ChAdOx1 nCoV-19 (0·75 [0·41–1·37]; p=0·35; appendix p 7). Concerning COVID-19 hospitalizations, six individuals with two-dose hybrid immunity were hospitalized (IR 0·04) compared with 40 individuals with natural immunity (IR 0·44; HR 0·10 [95% CI 0·04–0·22]; p<0·001).
議論
この全国規模の研究では、以前の感染によって獲得された免疫は、SARS-CoV-2の再感染および最長20か月にわたる新型コロナウイルス-19の入院リスクの低さと関連していた。 直接比較すると、以前の感染と、1 回または 2 回の COVID{6}} ワクチン接種で獲得した免疫は、SARS-CoV-2 の再感染と COVID-19 のリスクの大幅な低下と関連していました。経過観察中の絶対数にはわずかな違いがあるものの、以前の感染症のみに比べて最長 9 か月の入院が認められました。
多くの当局は、以前に感染したかどうかに関係なく、すべての人が一次シリーズワクチン接種と追加ワクチン接種の両方を受けることを推奨しています。 この推奨の背後にある最も強力な議論は、自然免疫からの長期的な保護に関する証拠が不足していることかもしれません。 15件の観察研究のメタ分析では、自然免疫は免疫がない場合に比べて最長1年間、再感染リスクが87%低いと関連していることが示された[13]。私たちの研究では、最長20か月の追跡調査と130,000件以上のSARS記録により一連の証拠が拡張されている。 -CoV-2感染、そして私たちの結果は、自然免疫を持つ個人は追跡調査中（最初の感染から3か月後から20か月まで）、SARS-CoV-2の再感染に対して関連する95%の防御力を有し、感染の兆候がないことを示しました。衰退する。
これらの結果は、イスラエルの研究からの予備データによっても示唆されているように、自然免疫はワクチン接種のみによって誘発される免疫よりもよく維持される可能性があることを示しています。19 私たちの発見をさらに裏付けるものとして、私たちは最近、SARS-CoV-2感染に対するワクチンの有効性が数年内に薄れていくことを報告しました。スウェーデンの総人口に基づいた同様の研究における月数。26
本研究のもう 1 つの重要な発見は、自然免疫とその後の再感染による入院との関連性ですが、これまで文献では報告されていませんでした。 予想通り、最初の感染後の最初の 3 か月間は入院のリスクが増加しましたが、生き残った人の場合、自然免疫は残りの追跡調査期間中、新型コロナウイルスによる入院に対する 87% の防御に関連していました。-19 関連する防御レベルは、9 か月から 19 か月の追跡調査でも高いまま (78%) であり、合計すると、重篤な疾患に対するものを含め、自然免疫による長期にわたる防御が示されています。
これらの発見を総合すると、人が免疫を持っているかどうかを識別するために使用され、社会的制限に使用されるパスポートや文書には、ワクチン接種のみではなく、以前の感染またはワクチン接種のいずれかを免疫の証拠として認める必要があることが示唆される可能性があります。 この政策は、優勢なミクロン変異体が以前の変異体に比べて現在のワクチンに対する感受性が低いことも考慮すると、特にワクチン接種率が低い国の個人にとって、社会的および公平性に影響を与える可能性がある。このことはデンマークの全国調査で以前に報告されている28。
これらの人々は新型コロナウイルスによる重篤な病気や死亡のリスクが高いため、24,29、保護レベルを高めることが重要です。 したがって、直接比較によってさらに示されたように、以前の感染から回復した人は、ワクチン接種も受けていれば、SARS-CoV-2の再感染に対する防御効果がさらに高かったが、高齢者ではその関連性がわずかに弱かったようである。 関連する効果は、ワクチンを1回接種するよりも2回接種した人のほうがわずかに強く、より安定しているように見え、mRNAワクチンを接種した人ではChAdOx1 nCoV-19よりもはっきりと検出できた（この人の場合、関連性は弱く有意ではなかったが、この分析に貢献した参加者は少数でした)。 この発見は、ワクチン有効性研究の体系的レビューとメタ回帰によって裏付けられており、BNT162b2.30よりもChAdOx1 nCoV-19の方が免疫力の低下が早いことが示唆されています。本研究では、特に以下の疾患を有する患者において、防御力が低下するという証拠もありました。 1回投与のハイブリッド免疫。
ハイブリッド免疫からの防御の低下は、570万人を対象とした最近のイスラエルのプレプリント研究でも観察された[19]。さらに、本研究におけるハイブリッド免疫に関連する絶対的なリスク減少は小さかった。このことは、1人のSARS-CoV-2再感染を防ぐには、自然免疫を持つ人767人は2回のワクチン接種が必要となる。 同様の結果が、14 029 個のマッチペアを含むイスラエルのプレプリント研究でも報告されています 31。この研究では、自然免疫を持つ人にワクチンを 1 回追加投与すると、症候性再感染の症例が 7 件減少することに関連しており、1 回の再感染を防ぐには約 2,000 人がワクチン接種する必要があることが示唆されています。
これらの関連性が因果関係にある場合、これらの効果の全体的な臨床的関連性は不確実であると思われます。 本研究では、1回投与と2回投与のハイブリッド免疫の両方が、自然免疫によってもたらされる防御レベルを上回る、新型コロナウイルス感染症-19に対する入院に対する防御と関連していた。 新型コロナウイルス-19ワクチン接種の主な目的は重篤な疾患を予防することであるため、この発見は重要です。 しかし、入院はまれであり、これらの分析は少数の症例に基づいているため、さらなる研究では、重篤な新型コロナウイルスに対するハイブリッド免疫の防御期間を評価する必要がある-19。
この研究には考慮すべき制限があります。まず、研究の観察的な性質により、因果関係の推論を引き出す可能性が制限されており、未知の交絡や説明されていないバイアスが存在する可能性があります。 たとえば、過去に感染したことがない人は、過去に感染したことが証明されている人に比べて PCR 検査を受ける傾向が低い可能性があるため、選択バイアスが生じるリスクがあります。ただし、このバイアスは、新型コロナウイルスによる入院結果の推定には影響しません。{0}} さらに、以前に感染した人はワクチン接種時に検閲されたため、時間が経つにつれて残りのコホートの代表性が低くなり、別の選択バイアスが導入された可能性があります。
かなり豊富な共変量のセットを調整した後、関連性は安定していましたが、測定されていない交絡またはバイアスの可能性が残っています。 さらに、ハイブリッド免疫と自然免疫の分析では、感染の症状があるワクチン接種済みの人は、感染が証明された後もワクチン接種を受けていない人よりも自己検査を受けやすい可能性があります。 もしそうなら、この行動は感染の結果との関連を弱めるでしょう。 ただし、入院との関連には影響しません。第二に、平均ベースライン日はすべてのコホートで同じではありませんでした。これは、追跡調査中の感染圧の変動と主要な SARS-CoV-2 変異が結果に影響を与えたことを意味する可能性がありますが、すべてのモデルをベースライン データに合わせて調整しました。 第三に、個人レベルでそのようなデータにアクセスできなかったため、SARS-CoV-2のさまざまな変異体が関連にどのような影響を与えたかを評価することができませんでした。
第 4 に、過去の感染が立証されている個人は非免疫コホートから除外されていますが、以前に無症候性感染を起こした個人は依然として含まれていた可能性があります。 同様に、誤分類バイアス（すなわち、偽陽性および偽陰性検査。これにより、免疫なしに対する自然免疫の関連利益が過小評価される可能性がある）のリスクがあります。 しかし、PCR 検査の感度は 97.1%、特異度は 99.9% であると推定されています 32。第 5 に、結果がどの程度までオミクロンバリアントに当てはまるかは判断できません。
しかし、ある研究では、以前の感染が、オミクロン変異体による症候性再感染に対する約 60% の防御と、重篤な再感染 (入院または死亡) に対する約 90% の防御に関連していることが判明しました 33。本研究の強みには、全国的に 100% カバーされている登録者の使用とフォローアップが含まれます。自然免疫の場合は最長 20 か月、ハイブリッド免疫の場合は最長 9 か月かかります。 もう 1 つの強みは、ハイブリッド免疫と自然免疫の直接比較です。この比較では、各ペアの個人は誕生年が一致し、同様のベースライン特性を持ち、同じ日に追跡調査を開始し、いくつかの共変量が調整されています。 、これらの方法は、目的が直接比較を実行することである場合、交絡のリスクを軽減します。 最後に、人口ベースのサンプルサイズが大きいため、同様の人口構造を持つ他の国への結果の一般化可能性が高まります。
貢献者
著者全員がこの研究を考案し、設計しました。 PN はデータを取得し、統計分析を行いました。 PN と MB は基礎となるデータにアクセスして検証し、原稿を作成しました。 PN と AN が作業を監督しました。 すべての著者はデータを解釈し、知的内容に関して原稿を批判的に修正し、出版するバージョンの最終承認を与え、すべてのデータに完全にアクセスし、出版に提出する決定について最終的な責任を負いました。
データ共有
本研究に使用されたデータ ファイルは、スウェーデンの法律の規制に従って一般に公開されていません。 ただし、本研究に使用されたすべてのデータへのアクセスは、国立保健福祉委員会、スウェーデン統計局、およびスウェーデン公衆衛生庁にリクエストできます。
参考文献
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