ミトコンドリア機能におけるEIF5Aの役割

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概要：真核生物の翻訳開始因子5A（eF5A）は、リボソームに結合して、連続したプロリンまたはプロリンとグリシンおよび荷電アミノ酸の組み合わせによるペプチドモチーフの翻訳を促進する、進化的に保存されたタンパク質です。また、核のmRNAの輸出や、mRNAの崩壊、増殖、分化、オートファジー、アポトーシスなど、他の分子機能や細胞プロセスにも関連しています。 elF5Aへの関心の高まりは、癌、ウイルス感染、糖尿病など、いくつかの疾患の病因との関連に関連しています。アンチエイジングファクターとしても提案されています。老化した細胞ではそのレベルが低下しますが、アクティブなelF5Aのレベルが上がると、免疫系と血管系が若返り、脳の認知力が向上します。最近のデータは、いくつかの病状におけるeIF5Aの役割を、健康なミトコンドリアを維持する機能と関連付けています。真核生物の翻訳開始因子5Aは呼吸代謝の下でアップレギュレートされ、その欠乏は酸素消費量、ATP産生、およびいくつかのミトコンドリア代謝酵素のレベルを低下させ、ミトコンドリアのダイナミクスを変化させます。ただし、すべての蓄積されたデータはeIF5Aをミトコンドリア機能に強く結び付けていますが、関与する正確な分子の役割とメカニズムはまだ不明です。このレビューでは、eIF5Aとミトコンドリアをリンクする調査結果について説明し、ミトコンドリアの恒常性の調節におけるその役割について推測し、エネルギー代謝に関連する疾患の標的としての可能性を強調します。

キーワード：elF5A; ミトコンドリア; 翻訳; スペルミジン; ミトコンドリア呼吸; OXPHOS; TCA

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1.eIF5Aの分子機能

ほぼ50年前に発見されましたが、真核生物の翻訳開始因子5A（eF5A）は、多くの面で依然として謎めいたものです。 eIF5Aは、真核生物と古細菌で高度に保存されている、小さく、遍在する必須のタンパク質です[1]。また、非常に豊富です。Saccharomycescerevisiaeで最も豊富な100のタンパク質のひとつであり、細胞あたり約273、000コピーで、リボソームの数のほぼ2倍です[2]。もともと翻訳開始因子として分類されていた3,4]、その後、elF5Aの主な役割は、特定のペプチドモチーフをコードする配列でmRNAの翻訳伸長を促進し、ペプチジルtRNAの加水分解を刺激することによって終結を助けることであることが報告されました。 [5-11]。

ほとんどの真核生物では、eIF5Aは酵母のTIF5AとTIF51B、およびヒトのEIF5A1とEIF5A2の2つのアイソフォームを特徴としており、これらは各生物で90％以上のアミノ酸配列同一性を共有し、異なる条件下で発現します。ここでは、最も一般的に発現するアイソフォームである酵母のTif51AとヒトのEIF5A1をelF5Aと呼びます。これは、珍しい必須アミノ酸であるヒプシン（Ne-（4-アミノ-2-ヒドロキシブチル）リジン）を含む唯一の既知の細胞タンパク質です。ハイプシン化はeF5A機能にとって重要であり、2つの酵素、デオキシヒプシンシンターゼ（DHPS）とデオキシヒプシンヒドロキシラーゼ（DOHH）を必要とする2段階の翻訳後反応から生じます（図1）。まず、DHIPSはアミノブチル部分をポリアミンスペルミジンから特定のリジン残基（酵母ではLys51、ヒトではLys50）のe-アミノ基に転移して中間体を生成します。第二に、DOHHは、デオキシヒプシン残基のヒプシンへのヒドロキシル化を即座に不可逆的に触媒し、活性なhvpusinatedおよび成熟型のelF5Aを生成します[12]。ホンオニクその結果、細胞内でハイフンでつながれたelF5A（hyp-elF5A）は、細胞のelF5A活性と相関します。真核生物の翻訳開始因子5Aは、アセチル化（Lys47およびLys68残基）などの他の翻訳後修飾を受ける可能性があり、ハイフン[13,14]またはリン酸化（Ser2）[15lを除外すると想定されています。完全には理解されていません。

図1.ポリアミン-ヒプシン経路とその薬理学的阻害剤。 elF5Aハイフネーション用のスペルミジン基質は、酵素オルニチンデカルボキシラーゼ（ODC）によるプトレシン中のポリアミンオルニチンの変換によって得られます。次に、スペルミジンは、スペルミジンシンターゼ（SPDS）によってプトレシンから合成されます。あるいは、スペルミジンはスペルミンシンターゼ（SPMS）によってスペルミンに変換されます。 elF5Aのリジン-50（ヒト）またはリジン-51（酵母）残基のヒプシン修飾は、2つの連続した酵素反応を介したスペルミジンの添加によって起こります。cistancheオーストラリアまず、デオキシヒプシンシンターゼ（DHPS）は、スペルミジンのアミノブチル基をリジンのアミノ基に転移し、蓄積しない中間基質を生成します。次に、デオキシヒプシンヒドロキシラーゼ（DOHH）はヒドロキシル基を付加し、eF5Aのヒプシン残基を形成します。これにより、タンパク質に活性が付与されます。 elF5Aの翻訳後修飾は、DHPSおよびDOHHの阻害剤によって抑制できますが、スペルミジン生合成の律速酵素であるODCの阻害によっても抑制できます。図の処理は、BioRenderソフトウェアを使用して実行されました。

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Cistancheはアンチエイジングができます

elF5Aの構造に関しては、古細菌からヒトに至るまでのさまざまな研究が過去数十年間に発表されており[16-18]、hyp-elF5Aが主にシート状の2ドメイン構造に折りたたまれていることを示しています。 N末端部分にはeIF5Aのユニークな特徴であるヒプシン残基があります[19]。この残基は、tRNAに似た、拡張された、構造化されていない、露出したループ（ヒプシンループ）の先端にあります。すでに形成された80Sリボソーム複合体に結合した後、hyp-elF5AはEサイトと重複するPサイトtRNAに隣接していると予測されます[20-22]。このように、hyp-elF5Aは、ヒプシン含有ドメインをP部位に向けて投影し、その上に配置された残基の位置を立体的に制限することにより、リボソームが特定の配列で失速するのを防ぎます。具体的には、hyp-elF5Aは、3つ以上の連続したプロリン残基（PPP）またはポリプロリンモチーフのストレッチなど、反応の基質として不十分であることが知られている重要なアミノ酸残基間のペプチド結合形成を促進することにより、タンパク質の合成を刺激します。プロリン、グリシン、および荷電アミノ酸[9-11]。したがって、hyp-elF5Aは、mRNA集団全体の一部のみの翻訳を支援します。これは、その特徴的な機能です。翻訳におけるその主な役割に関連して、hyp-elF5Aは小胞体（ER）に局在化することもでき、ER膜に結合したリボソームと関連しており、一部のタンパク質の同時翻訳移行を促進するようです。コラーゲンなどの小胞体[23-26]。cistancheの利点したがって、elF5Aハイフンをブロックすると、酵母のストレス誘発性シャペロンがアップレギュレートされ[25]、哺乳類細胞のERストレスにつながります[26,27]。いくつかの研究は、elF5Aがタンパク質合成に直接関係しないプロセスに関与していることを示しています。 elF5Aの構造的特徴は、核酸と相互作用する可能性を提供することを示唆しています。 C末端ドメインはDNAおよびRNA結合タンパク質で一般的なコールドショックドメイン（CSD）に似ていますが、N末端は2つの正電荷を含み、特異的に相互作用することが知られている分子であるスペルミジンに似ているヒプシン残基を持っています。 DNAとRNAで。実際、hyp-elF5Aは配列特異的にいくつかのRNA分子に結合し[28,29]、核から細胞質への新たに生成されたmRNAの輸送を助けることが報告されています[28,30]。さらに、eF5A変異体は、翻訳のためのリボソームへのmRNAの動員とその分解のバランスにかなりの影響を及ぼし[24,31,32]、elF5Aがデキャッピングの下流のmRNA崩壊の段階で機能を果たすことを示唆しています[24,31]。古細菌IF5Aは、リボソームと結合するだけでなく、RNAse活性も発揮する月光タンパク質としてRNA代謝においても役割を果たします[33]。

前に述べたように、hyp-elF5Aは、アミノ酸配列に重要なモチーフを含む特定のタンパク質の翻訳を支援しますが、現在、その直接的な標的のごく一部しか知らない可能性があります。したがって、elF5Aがさまざまな細胞プロセスで果たす重要な役割は、主に、その直接の標的が提示する広範囲の細胞機能によるものです。 hyp-elF5Aの主要な役割の1つは、細胞増殖と動物の発達にあります。真核生物の翻訳開始因子5Aとそのハイフネーションは、真核生物の細胞増殖に不可欠であり、eIF5AまたはDHPS遺伝子の破壊、およびDHPSの阻害剤は、アポトーシスを含む成長停止と強力な抗増殖効果を引き起こします[13、{{ 9}}]。 Hyp-eF5Aはまた、オートファジーマスター転写因子TFEBとATG3タンパク質の翻訳を介して効率的なオートファジーを仲介します。後者はLC3Bの脂質化とオートファゴソームの形成に関与します[42,43]。さらに、elF5Aは、真核生物のホルミンの翻訳を通じて、適切な細胞骨格の組織化と細胞の形状[44-46]において重要な役割を果たします。酵母では、交配中の分極成長に関与するポリプロリン含有フォルミンBnilの翻訳にelF5Aが必要です[47]。したがって、elF5Aと透視性、ショウジョウバエの胚性背側閉鎖中のアクチンに富むケーブルアセンブリに関与するフォルミン、および神経幹細胞の移動との間に機械的な関係が実証されています[48]。 Hyp-elF5Aは、RhoAおよびRho関連キナーゼ（細胞移動の促進に関与する2つの細胞骨格調節タンパク質）を含む一連の重要なシグナル伝達分子の発現を制御することにより、細胞移動、浸潤、および転移を促進することも説明されています[49]。特定の一時停止モチーフでMYC生合成を直接調節することによって[50]。具体的には、EIF5A2アイソフォームはいくつかのタイプの癌細胞で上皮間葉転換を促進することが示されています[5]。真核生物の翻訳開始因子5Aもアポトーシスの調節に関与しているが、この機能が増殖の促進と反対であるように見えることを考えると、関与するメカニズムは絡み合っているようである[52-54]。最近、hyp-elF5Aは、ストレスに応答して、腫瘍抑制因子とアポトーシス促進因子p53の翻訳を促進することがわかりました。これは、elF5Aの作用に敏感なポリプロリンモチーフを含み[55]、さまざまな抗増殖プログラムをトリガーします。

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述べられた細胞プロセスにおいてeF5Aが果たす重要な役割は、このタンパク質が多種多様なヒトの疾患の病因に関与していることを示しています。証拠の増加は、hyp-elF5Aがウイルス増殖の調節に重要な役割を果たしていることを示唆しています。これは、ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV -1）Rev輸送因子の必須補因子として定義されています。特異的なRev結合を介して、スプライシングされていないウイルスmRNAの核膜を通過する転座に関与し[56]、核細胞質シャトルタンパク質として機能することができます[57]。 HIVはelF5Aを必要とすることが示唆された最初のウイルスでしたが、この因子はマールブルグウイルス（MARV）やエボラウイルスなどの他のウイルスの複製にも関与しています[58]。 elF5Aとの明確な関連性を持つ2番目のヒトの病因は糖尿病です。糖尿病のマウスモデルでは、膵島細胞のhyp-elF5Aが、サイトカイン誘導性転写産物の翻訳、およびTヘルパー細胞の活性化と増殖に関与しています[41,59,60]。 elfF5A、EIF5A、およびEIF5A2をコードする2つのパラロガス遺伝子は、異なる条件下で発現します。 EIF5A1はすべての哺乳動物組織および細胞型で遍在的に発現しますが、EIF5A2は健康な組織では制限された発現を示しますが（ほとんど検出されません）、特定の組織または癌細胞では過剰発現します。両方のelF5Aアイソフォームの過剰発現がいくつかの腫瘍で観察され、細胞移動、浸潤、および癌転移を引き起こします（詳細はレビュー[51]を参照）が、EIF5A2は潜在的な癌遺伝子および診断または予後マーカーと見なされます[61,62]。それは、生存率の低下、病期の進行、化学療法薬に対する反応の低下、および転移に関連しています。 elF5Agenesの遺伝的変異は、ヒトにおける特定のまれな神経発達障害の基礎として特定されています[63]。

elF5A機能の阻害は、前述の疾患を治療するための潜在的なターゲットとして浮上しています。 eIF5Aハイフネーションの阻害は、GC7（N 1-グアニル-1、7-ジアモンヘプタン）、デオキシスペルグアリン、またはセマピモドなどのDHPS阻害剤を使用して実現できます。シクロピロックス、デフェリプロン、ミモシンなどのDOHH阻害剤。または、DFMO（ジフルオロメチルオルニチン）などのオルニチンデカルボキシラーゼ（ODC）の阻害剤（図1）。 DFMOは、ポリアミン生合成の律速酵素であるODCの不可逆的阻害剤です。したがって、DFMOはポリアミンレベルを低下させるように作用し、eIF5Aハイフネーションを特異的に阻害しません[64]。 DFMOは、エボラ出血熱、デング熱、ジカ熱、ポリオ、コクサッキーウイルスなどのいくつかのRNAウイルスの複製を減らすために、また癌の予防/治療に使用されてきました[66]。デフェリプロンとその構造類似体であるシクロピロックスは、それぞれ鉄過剰症と真菌感染症の治療に使用されます。ただし、3つのDOHIH阻害剤はすべて、プロリンヒドロキシラーゼ酵素などの他の酵素の活性に影響を及ぼします[37]。既知のDHPS阻害剤の中で、ジアミノヘプタン誘導体であるGC7が最も効率的な阻害剤であり（K;スペルミジンのKmと比較してGC7の値0。01 uM、4.5 uM）[67]、今日では哺乳類細胞におけるelF5Aの脱プリンを阻害します[68,69]。現在、elF5Aに直接作用する阻害剤はなく、より選択的にはelF5A2に作用する阻害剤はありません。これは、将来の研究開発の可能性のある手段です。

最後に、老化におけるelF5Aの役割は、過去10年間に広く研究されてきました。elF5Aは、長期記憶、適応免疫応答、心血管機能、およびミトコンドリア機能に関係しています。これらのプロセスの失敗は、老化の特徴です[70]。このレビューでは、eF5Aとミトコンドリア代謝、およびミトコンドリア関連疾患との関係に焦点を当て、elF5Aをさまざまな生物のミトコンドリアにリンクする最近のデータの要約を提供することを目的としています。

2.健康と病気におけるミトコンドリア代謝

ミトコンドリアは、主要な細胞プロセスに必要なATPの形でエネルギーの主な生産者です。このように、それらは真核生物の生活に不可欠です。ミトコンドリアは、o-プロテオバクテリアの内部共生に由来し、トリカルボン酸（TCA）回路、酸化、脂質合成などのいくつかの代謝経路をホストします。cistancheコレステロールTCA回路と電子伝達系（ETC）は、レドックス勾配からATPを生成します[71]。これらの二層細胞内オルガネラは、主に酸化的リン酸化（OXPHOS）に関与する重要なタンパク質をコードする独自のゲノム（mtDNA）8または13のタンパク質コード遺伝子（それぞれ広大およびヒト）を含みます[72]。このゲノムは、核ゲノムとは独立して複製および転写されますが、正しい細胞機能を確保するには、両方のゲノムが連携して機能する必要があります。約1500の核にコードされたタンパク質がミトコンドリアを標的としているため、複雑なインポート、処理、およびアセンブリシステムが必要です[73]。ミトコンドリアは、酸素を処理して細胞機能にエネルギーを供給することにより、好気性の生活の中心的な役割を果たし、健康、病気、老化の多くの側面で重要になっています[74-76]。電子が酸化的呼吸の副産物として逃げ出し、酸素を部分的に還元すると、ミトコンドリアは活性酸素種（ROS）を生成します。これは、効率的な酸素還元の通常の状態でも起こります[77,78]。病状の下では、ミトコンドリアは機能不全になり、一般に3つの主要な障害を示します：過剰なROS放出、結合されていないOXPHOS、および異常なCa2取り込み[79,80]。これらの欠陥は、高分子への損傷と、エネルギー供給、酸化還元環境、ミトコンドリアシグナル伝達、および細胞生存率の変化を引き起こします。これらの悪影響を軽減するために、ミトコンドリアは、重要な機能を維持し、ミトコンドリアのストレスを軽減するために、さまざまな品質管理経路を開発しました。重要な品質管理経路は、ミトコンドリアの特定のオートファジー除去であるマイトファジーです[81]。ニクジュヨウの副作用さらに、ミトコンドリアは核融合と核分裂の過程を通じて非常に動的な性質を示し、ミトコンドリアのネットワークを改造することでさまざまなストレスに適応できるようにします[82,83]。もう1つの重要な品質管理経路は、輸入欠陥および脂質代謝の変化によって引き起こされるストレスへの応答であり、これは、熱ショック応答および翻訳減衰の成分の誘導からなる[84]。さらに、ミトコンドリアはマトリックスタンパク質の誤った折り畳みを感知し、ミトコンドリアのタンパク質恒常性の維持を確実にするための適応転写プログラムを誘導することができます[85]。細胞の損傷が大きすぎる場合、ミトコンドリアはアポトーシス細胞死のシグナル伝達に重要な役割を果たします[86]。

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ミトコンドリア機能は、脳の老化[87-89]だけでなく、老化した筋肉、心臓、肝臓、脂肪組織でも低下します[90]。したがって、老化した細胞では、ミトコンドリアの数と密度が減少し、ミトコンドリアの生合成[91]の生成と呼吸鎖の容量/活動[92,93]も減少します。老化した細胞はまた、ミトコンドリアのダイナミクスの変化、マイトファジーとミトコンドリアの品質管理システムの低下、およびmtDNA損傷の増加を示します[83,94]。細胞におけるその本質的な役割を考えると、ミトコンドリア機能障害は最終的にいくつかの生物学的プロセスに影響を与える可能性があり、代謝性、心血管性、炎症性、および神経変性疾患の顕著な兆候として浮上しています。癌; そして多くの加齢に伴う病気[95-99]。このため、効果的な治療法の開発を可能にするためにミトコンドリア生物学のメカニズムを理解することが重要です。

3. elF5Aアイソフォームの発現は、細胞の代謝状態に異なって反応します

ほとんどの真核生物は、elF5Aの2つの高度に相同なアイソフォームをコードする2つのパラロガス遺伝子を含んでいます。これらの2つの遺伝子は、哺乳類と酵母で明らかに異なる発現パターンを示しており、異なる機能の特殊化を示唆していますが、分子の観点からはまだ明確に文書化されていません。 elF5Aアイソフォームの異なる調節に関する最新の情報は、酵母での研究から得られており、細胞の代謝および呼吸状態の影響を示しています。

細胞代謝を外部環境に適応させることは、ほとんどの生物にとって、そして特に絶えず変化する環境を扱う酵母にとって重要です。 elF5Aアイソフォームの発現は、発酵および呼吸条件下で反対の調節のパターンを示しています。酵母細胞は、呼吸器代謝よりも発酵性代謝に向かう傾向があります。 ATP産生に関しては、呼吸よりもエネルギー効率は劣りますが、発酵により細胞の活動がより高速に進行し、より競争力のある成長と生存が可能になります。この好ましい発酵代謝は、バイオマスの増加が優先される哺乳類の癌細胞にも見られます[100]。

解糖および発酵酵母遺伝子は、酸素およびグルコースの存在下で誘導されますが、TCA回路、ETC、およびOXPHOSからの呼吸酵素を含む代替炭素源の使用に関与する遺伝子は、グルコース抑制の影響を受けます[{{0} }]。高グルコースレベルはプロテインキナーゼAの活性を維持し、ラパマイシン複合体1（TORC1）シグナル伝達経路を標的とし、ミトコンドリア呼吸を阻害しながら増殖を促進します。これらの条件下では、TIF51Aは構成的に発現しますが、TIF51Bはほとんど発現せず、ほとんど検出されません。翻訳に関与する他のタンパク質[104-106]と同様に、Tif51Aは非常に活性が高く、TORC1によって正に調節され、生合成活性を豊富な栄養素の利用可能性に結び付けます[107]。ブドウ糖が制限され、十分な酸素が供給されると、酵母細胞は代謝を好気性呼吸に切り替えます。この移行中、TIF51Aの発現は2〜4倍に増加し[107、TCA回路、ETC、およびOXPHOSに関与する遺伝子の発現と同様に[101-103、108,109]、TIF51Bの発現は継続的に減少します。グルコース濃度が低下すると、TORC1が不活性化され、リボソーム成分の翻訳と合成がゆっくりと減少します[104-106]。これは、細胞増殖が遅く、必要な細胞質翻訳が少ないことを意味しますが、驚くべきことに、より多くのelF5Aタンパク質が必要とされます[107]。したがって、グリセロールやエタノールなどの非発酵条件下で指数関数的に成長すると、TIF51A mRNAレベルもグルコースの指数関数的成長中のレベルと比較して大幅に増加しますが、TIF51Bレベルはダウンレギュレートされます[107]。 2つの代替生理学的状態、発酵、呼吸の間の酵母代謝再プログラミングに関与する主な要因は、プロテインキナーゼA、Snf1、およびヘム/酸素応答性転写因子Hap1とHap2/3/4/5複合体です。移行期には、Hap1とHap4が誘導され、TCA回路、ETC、OXPHOSなどの呼吸プロセスに関与する遺伝子をアップレギュレーションします[101、110-113]。 Hap1は、呼吸成長への代謝シフト後のTIF51A発現のアップレギュレーションに関与する転写因子でもあります。この調節はhap1変異体では失われます[107]。 Hap1は、呼吸条件下で生成されるTCA回路への代謝フラックスの増加によって引き起こされるヘム細胞レベルの増加に応答します[108,109,111,114]。注目すべきことに、elF5Aの遺伝子調節は他の翻訳因子のそれとは明らかに異なります。ほとんどの翻訳因子の発現は、この代謝シフト後に減少しますが、Tif51Aは、TORC1の不活性化によって引き起こされる最初の減少と、その後のHap1の作用による漸進的な増加を伴う独特の二重調節を示します[107）]。これは、呼吸過程におけるelF5Aの重要な役割を明確に強調しています。

対照的に、高酸素/ヘムレベルは、2つのDNA結合リプレッサータンパク質Rox1とMot3 [115-118]の相乗作用により、TIF51B抑制を引き起こし、Rox1はヘム結合Hap1によって活性化されます[110]。ただし、低酸素状態とヘムと鉄のレベルの低下の下で、Tif51Aタンパク質の発現は低下します。この負の調節のメカニズムは、eF5Aヒドロキシル化の基質として酸素を使用するDOHHの活性の低下[119]と、リプレッサーとしても機能するHap1の作用[107]の組み合わせであることが示唆されています。。一方、低酸素条件下でリプレッサーとして機能するホールは、ROX1をダウンレギュレーションし、TIF51Bの発現を誘導します[120]。

酵母では、TIF51A発現の活性化/抑制およびTIF51Bのロキシー媒介抑制/活性化を介したホールによる両方のelF5Aアイソフォームの制御により、1つの転写因子のみによる2つの遺伝子の反対の調節が可能になります。したがって、この差次的発現は、Tif51Aが呼吸を促進し、Tif51Bが嫌気的解糖を促進するなど、さまざまな代謝結果に影響を及ぼします。酵母Hap1タンパク質は哺乳動物細胞に相同性を持たないが、EIF5A1およびEIF5A2ヒトアイソフォームの同様の調節を媒介する別の非相同転写因子の存在を除外できないことに注意する必要があります。実際、さまざまな代謝出力に関連するeIF5Aヒトアイソフォームのさまざまな発現の例があります。ヒト肝細胞癌（ACC）患者のサンプルでは、通常、細胞内代謝の再プログラミングを示します。EIE5A2はアップレギュレーションされました。さらに、hHCC細胞におけるEIF5A2の異所性発現は、乳酸デヒドロゲナーゼとともに解糖酵素の発現を増加させ、嫌気的解糖を促進しました[121]。それにより、ほとんどの癌細胞の最も一般的な代謝再プログラミングである解糖系酵素のアップレギュレーションを通じて、グルコース取り込みと乳酸分泌が増加しました[122]。

さらに、elF5Aは、哺乳類の低酸素誘導因子1（HIF -1 a）、低酸素に対する細胞適応応答のマスター調節転写因子の発現に必須であることが確認されています[119]。アセチル化された形の真核生物の翻訳開始因子5Aは、不活性であり、長い低酸素期間の下で増加し、HIF-1活性の低下の原因となります。 eIF5AとHIF-1の発現の根底にあるメカニズムはまだ解明されていませんが、HF -1が腫瘍スフェロイドの低酸素環境における適応応答を仲介するため、この調節によりelF5Aは魅力的な治療標的になります[119,123]。

要約すると、酵母とヒトからのデータは、細胞の代謝状態に関連するEIF5A1およびEIF5A2遺伝子の差次的発現を裏付けていますが、この差次的発現が代謝細胞状態の原因であるか結果であるかは明らかではありません。哺乳類モデルでelF5A機能を調査する多くの研究では、ヒプシン阻害剤GC7が使用されていることを強調したいと思います。これは、現在まで、両方のelF5Aアイソフォームのハイフンを減らすと考えられています。各elF5Aアイソフォームが異なるタイプの代謝、つまり好気性または嫌気性解糖を促進する場合、両方のアイソフォームのハイフネーションを同時に阻害する結果を解釈するのはより困難です。

この記事はIntから抜粋したものです。 J.Mol。科学 2022、23、1284。https：//doi.org/10.3390/ijms23031284 https://www.mdpi.com/journal/ijms

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