I型インターフェロンシグナル伝達、宿主防御および炎症に対する耐性の調節におけるNLRの役割パート1
Jun 26, 2023
抽象的な：
I 型インターフェロンシグナル伝達は、ウイルス、真菌、または細菌に対する自然免疫応答および適応免疫応答の発達に寄与します。 ただし、インターフェロン反応の振幅とタイミングは、圧倒的な結果や組織損傷を防ぐために最も重要です。 いくつかの病原体がインターフェロンシグナル伝達の質を乱す戦略を進化させたが、この経路がNod様受容体（NLR）ファミリーのいくつかのメンバーによって調節され得るという証拠が増えているが、これらのほとんどの正確な機構は依然として解明されていない。
NLR は哺乳動物の約 20 種類のタンパク質のファミリーで構成されており、微生物産物や組織損傷に関連する内因性シグナルを感知することができます。 ここでは、ウイルス感染に焦点を当てて、I 型インターフェロン応答におけるこれらの NLR の機能についての現在の理解の概要を提供します。 NLR を介した I 型インターフェロン制御が自己免疫の発生と感染に対する免疫応答にどのような影響を与えるかについて説明します。
I 型インターフェロンは重要な免疫調節因子であり、健康と免疫系の正常な機能の維持に重要な役割を果たします。 免疫応答の過程で、I 型インターフェロンは悪性腫瘍や感染性病原体などの外因性因子の除去を刺激し、体の免疫防御能力を向上させることができます。 同時に、I 型インターフェロンは腫瘍細胞のアポトーシスを誘導し、腫瘍細胞の増殖を阻害することもできるため、腫瘍治療において重要な臨床応用価値があります。
さらに、I型インターフェロンは、マクロファージやNK細胞の殺傷活性の増強、B細胞やT細胞の分化、増殖、活性化の促進、免疫細胞間の相互作用の調節など、さまざまな免疫細胞の機能を刺激することもできます。 、それによって免疫系全体の反応を調整します。 したがって、I 型インターフェロンは、体の健康を維持し、免疫関連疾患を予防および治療する上で重要な役割を果たします。
つまり、I型インターフェロンは免疫と密接に関係しており、免疫細胞の機能や免疫細胞間の相互作用を調節することで、体の免疫防御を促進し、免疫関連疾患を治療する役割を果たしています。 そういう意味でも免疫力を高める必要があります。 カンクサは免疫力を高める効果があります。 カンカには、ビタミンC、ビタミンC、カロテノイドなどのさまざまな抗酸化物質が豊富に含まれています。これらの成分は、フリーラジカルを除去し、酸化ストレスを軽減し、免疫力を向上させることができます。 システム抵抗。
キーワード:
NOD様受容体。 インターフェロン; 先天性免疫; 免疫調節; I型インターフェロン。 抗ウィルス薬; 合図中。
1. I型インターフェロン
インターフェロン (IFN) は、異なる機能と特性に基づいて 3 つのファミリー (タイプ I、II、および III) に分類できる異種タンパク質のグループです [1]。 ヒト I 型 IFN ファミリーは、IFN-、-、-κ、-ε、および -ω の 5 つのサブグループで構成されています [2-4]。一方、II 型 IFN グループには IFN- のみが含まれています [3]。 III 型 IFN は 4 つの IFN-λ タンパク質で構成されています [5、6]。
このレビューは、Nod 様受容体 (NLR) ファミリーのメンバーによる I 型 IFN の制御に焦点を当て、このクラスの中で最も著名でよく研究されている IFN- および IFN- のメンバーに焦点を当てます。
I 型 IFN はすべて、ほとんどの細胞型で発現する IFN-/R1 (IFNAR1) および IFN-/R2 (IFNAR2) サブユニットからなる共通のヘテロ二量体受容体に結合します [7-9]。 I 型 IFN がその受容体に結合すると、受容体サブユニットの二量体化 [10]、R2 サブユニット関連ヤヌスキナーゼ 1 (JAK1) の急速な活性化 [11、12]、続いて JAK-STAT 経路の誘導が引き起こされます [13]。 このチロシンキナーゼは、受容体の細胞内ドメインの相互作用部位内の特定の残基を自己リン酸化し、さらにリン酸化し、シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子（STAT）結合ポケットを明らかにします[14]。
Src ホモロジー 2 (SH2) ドメインを介して STAT タンパク質に結合した後、STAT は活性化された JAK1 によってリン酸化され、受容体からの解離につながります。 IFN は STAT1/STAT2 ヘテロ二量体の形成を誘導し [15]、これはさらにインターフェロン制御因子 9 (IRF9) と結合し、その後 IFN 刺激遺伝子因子 3 (ISGF3) を形成する可能性があります [16]。 ISGF3 は核に移行してインターフェロン刺激応答エレメント (ISRE) に結合し、抗ウイルス応答遺伝子を誘導します [15、17、18]。 さらに、STAT1はSTAT3とホモ二量体またはヘテロ二量体を形成することができます。 STAT1、STAT3、STAT4、STAT5、およびSTAT6はホモ二量体を形成します。
二量体化は核への移行とガンマインターフェロン活性化部位 (GAS) によって調節される遺伝子の活性化に先行し [19-21]、炎症誘発性反応を引き起こします (図 1)。
IFN-α のその受容体への結合は、受容体サブユニット R1 関連チロシンキナーゼ Tyk2 (22-25) の急速なリン酸化も引き起こし、非 IFN 経路へのシグナル伝達を媒介し、その結果 MAP キナーゼ経路の開始と活性化が引き起こされます。 p38 の阻害とその後の増殖阻害 (26)、および Crebinding エレメント (CREB) の転座時のクロマチンのリモデリング (27)。 さらに、Tyk2 はホスホイノシチド-3-キナーゼ (PI3K) を活性化し、その結果哺乳類ラパマイシン標的 (mTOR) 経路の活性化と mRNA 翻訳の開始、さらに炎症誘発性核因子κ軽鎖の活性化を引き起こします。活性化B細胞(NF-kB)経路の「エンハンサー」(28]。
1.1. 感染に対する免疫反応と組織耐性は、I型インターフェロン反応の影響を受ける
ウイルスは哺乳動物細胞内の広範囲のタンパク質と相互作用し、その進化は抗ウイルスの制約と宿主細胞の適応によって推進されてきました。 したがって、それらの共進化の結果、ウイルス攻撃に対する免疫応答のタイミングと振幅の非常に洗練された制御機構が誕生したことは驚くべきことではありません。 I 型 IFN はウイルス感染の制御において中心的な役割を果たしており、他の病原体の防御にも関与しています。 1957 年に、IFN は、アリック・アイザックスとリーン・リンデンマンナスによって、熱不活化インフルエンザウイルスで攻撃された漿尿膜上清中の可溶性因子であり、細胞内のウイルス感染を妨げる因子であることが発見され、そのためインターフェロンと名付けられました29。I型FN は自己分泌と傍分泌の両方で作用し、傍観者細胞を後者による今後のウイルス感染の準備を整えます。ウイルス複製を制限するその能力は、主に多数のインターフェロン刺激遺伝子 (ISG) によって駆動されます。さらに、I 型 IFN は重要な役割を果たしています。適応免疫応答の発生に関与する細胞の活性化における役割.ここで、I 型 IFN は、細胞の増殖と分化の制御、およびリンパ系細胞のサイトカインおよびケモカイン応答の決定に関与しています (30]。
I 型 IFN は細胞の抗ウイルス状態の迅速な誘導に関連しており、ほとんどの細胞は適切なパターン認識受容体 (PRR) 刺激に応答して I 型 IFN を産生できます。 それらは、感染した細胞と周囲の細胞を防御または寛容の状態に向けて刺激します[31]。 ウイルス感染時の防御因子としてのそれらの重要性は、IFNAR1受容体欠損マウス（Ifnar1-/-マウス）の水疱性口内炎ウイルス（VSV）、セムリキ森林ウイルス、ワクシニアウイルス（VACV）、およびリンパ球性脈絡髄膜炎に対する高い感受性を示すことによって証明された。ウイルス (LCMV) [32]。 さらに、STAT1欠損マウスはインフルエンザウイルスに対して非常に感受性が高いことが示され[33]、抗ウイルス反応におけるI型IFNの重要性がさらに強固となった。 ヒトでは、いくつかの形態の遺伝性 STAT1 欠損は細胞内細菌やウイルスに対する高い感受性と関連しており [34]、一部の機能獲得型 STAT1 変異は慢性皮膚粘膜カンジダ症の発症の原因となっている [35]。
細菌感染症では、I 型 IFN は宿主防御にプラスまたはマイナスの影響を与える可能性があるため、その機能はより複雑です [30]。 マクロファージの I 型 IFN 治療は、細胞内レジオネラ菌または炭疽菌感染時の細菌複製のより良い制限をもたらします [36-39]。 さらに、I型IFNは、サルモネラ・エンテリカ亜種による侵入から細胞を保護すると思われる。 エンテリカサー。 ネズミチフス菌（S. Typhimurium）およびフレクスネリ菌は、組換え I 型 IFN で処理されたマウスとして、上皮細胞内の浸潤細菌数の減少と生存率の改善を示しました [40,41]。 I 型 IFN は、一酸化窒素 (NO) と TNF の生成に関して、マクロファージの活性化に寄与します [42]。 しかし、IFN-およびIFN-は、細菌感染、特にリステリア・モノサイトゲネス[43,44]およびネズミチフス菌[44,45]に対する免疫応答を調整する、多くのサイトカインおよびケモカインの負の制御因子としても同定されている。 [46])。
細菌に加えて、最も重要なのは C 型レクチン受容体 Dectin-1 による真菌の認識だけでなく、Toll 様受容体 7 (TLR7) および TLR9 による真菌核酸の認識も、強力な I 型インターフェロン応答を誘導します [47,48] ]。 しかし、細菌感染症と同様に、I 型インターフェロンも病原体の生存を支援する可能性があります [49]。
I 型 IFN は、広範囲の標的遺伝子の転写制御によって感染に対する適応免疫応答を調整する上で同様に重要です。 特に、I型IFNは、II型IFN、主にNK細胞におけるIFN-の産生を直接誘導およびサポートし[50,51]、樹状細胞(DC)におけるIL-12の産生をサポートする[52]。 これらは、ウイルス感染時の骨髄細胞、B 細胞、および T 細胞の応答をさらに強化し、ウイルスの除去を改善し、堅牢な適応 T 細胞および B 細胞の記憶レパートリーの確立につながります。 抗原提示において、IFN- は 2 つの NLR ファミリーメンバー、カスパーゼ活性化およびリクルートドメイン (CARD) 含有 5 (NLRC5) と MHC クラス II 転写活性化因子 (CIITA) の発現をそれぞれ誘導することにより、MHC クラス I およびクラス II の転写を誘導します。 [53,54]。 一方、他の多くの NLR の発現は、I 型と II 型の両方の IFN によって制御されていることが判明しました。 次のセクションでは、NLR が I 型 IFN によってどのように制御されるか、および NLR が I 型 IFN 応答の結果をどのように調節するかについて詳しく説明します。 NLR の規制緩和が、病原体の蔓延やストレス損傷に対する組織耐性の低下の結果として、感染症や自己炎症性疾患に対する感受性をどのようにもたらすかについて議論します。
1.2. 核酸センシングによる I 型インターフェロン応答の誘導
進化的に保存された PRR による病原体関連分子パターン (PAMP) の認識は、迅速な自然免疫応答を開始するための最初のステップです。 潜在的に有害な非自己分子を感知した後、PRR は定義された一連のシグナル伝達カスケードを活性化し、最終的に宿主細胞における寛容または防御状態の誘導に至ります。 これにより、サイトカインの産生と放出が可能になり、特定の適応免疫応答を開始するために免疫細胞を動員するよう隣接する細胞にシグナルを送ります。
PRR は、さまざまな細胞内コンパートメントに局在しています。 Toll 様受容体 (TLR)、C 型レクチン、およびスカベンジャー受容体は細胞表面を覆っており、TLR の場合はエンドソーム コンパートメントの膜も覆っています。 NOD 様受容体 (NLR)、RIG-I 様受容体 (RLR)、および環状 GMP-AMP シンターゼ (cGAS) は、細胞損傷や侵入性病原体の存在について細胞質を監視します。 これらの受容体の活性化により、I 型 IFN の分泌が誘導または抑制されます。これについては次の章で説明し、図 1 にまとめます。
サイトゾル DNA の検出は、主に遍在的に発現される cGAS とメラノーマ 2 (AIM2) タンパク質の欠如によって媒介されます。 これには、病原体に由来する外来 DNA だけでなく、遺伝毒性ストレスから生じる細胞質クロマチンも含まれます。 cGAS の活性化は I 型 IFN を誘導しますが、AIM2 によるサイトゾル DNA の検出は、カスパーゼ -1 の活性化とその後の成熟 IL-1 および IL{{ 5}} [55]。
サイトゾル DNA に結合すると cGAS が活性状態になり、混合結合骨格 (c[G(20,50 )pA(30,50 )p]) を持つセカンドメッセンジャー環状 GMP-AMP (cGAMP) が合成されます。これは、小胞体の膜に位置するインターフェロン遺伝子刺激因子 (STING) [56-59] と呼ばれるタンパク質によって感知されます [60]。 STING の活性化により、そのゴルジ ネットワークへの移行が引き起こされ、TRAF ファミリー メンバーに関連する NF-κB 活性化因子結合キナーゼ 1 (TBK1) が活性化されます。 自己リン酸化の後、TBK1 は直接結合を通じて IRF3 を活性化します [61]。
これにより、その二量体化、核への移行、および I 型 IFN の転写の開始が可能になります。 IRF3 の活性化により、中心的な転写標的として IFN- および IFN- 4 による転写の最初の波が生じます。 IRF7 の転写は、I 型 IFN 分泌の第 2 波につながる正のフィードバック ループを可能にするためにも誘導されます [62]。 STINGは、その欠乏によりcGAS誘導性のIRF3活性化とIFN誘導が無効になるため、この応答の必須のメディエーターである[63]。 マウス骨髄由来マクロファージ (BMDM) における cGAS 欠損は、単純ヘルペスウイルス (HSV) 1、VACV、マウスガンマヘルペスウイルス 68 などの DNA ウイルスに対する抗ウイルス I 型 IFN 応答の誘導に有害ですが、マウス骨髄由来マクロファージ (BMDM) における cGAS 欠損は、DNA ウイルスに対する応答には影響しません。 RNA ウイルス センダイウイルス (SeV) [64,65]。 IRF3 の活性化に加えて、STING は NF-κB の活性化因子としても機能します。 cGAS-STING 活性化の機能の詳細なレビューについては、[66] を参照してください。
cGAS-/- マウスの細胞の研究により、cGAS が形質細胞様樹状細胞 (pDC) や従来の樹状細胞 (cDC) などの抗原提示細胞における主要な DNA センサーであることが証明されています。 これらの細胞の cGAS が枯渇すると、細胞は DNA トランスフェクションや DNA ウイルスの感染に反応しなくなります [67]。 これらの核酸に対する I 型 IFN 応答は、DNA 誘導性の AIM2 インフラマソーム集合体の機能のプライミングシグナルとしても不可欠です [55]。
サイトメガロウイルス [68,69]、HSV 1 [67]、VACV [67]、レトロウイルス [70] などのいくつかの DNA ウイルスに由来する核酸に加えて、cGAS は侵入細菌や L. monocytogenes などの原生動物に由来する微生物 DNA のセンサーでもあります。 [71-73]、クラミジア・トラコマチス[74]、結核菌[75-77]、トキソプラズマ・ゴンディ[78]、およびリーシュマニア・メジャー[79]。
サイトゾル RNA センサーの最も重要なファミリーは、レチノイン酸誘導性遺伝子 I タンパク質 (RIG-I)、黒色腫分化関連タンパク質 5 (MDA5)、および実験室用タンパク質から構成される RIG-I 様受容体ファミリー (RLR) です。遺伝学と生理学 2 (LGP2) の。 これらのタンパク質は、RIG-I による短い平滑末端二本鎖 (ds)RNA、または MDA5 による長い dsRNA の 5- 一級リン酸および三リン酸を感知できます [80]。 3 つのタンパク質はすべて、RNA 結合に重要な ATPase 機能を持つ DExD/H ボックス ドメインを含んでいます。 RIG-I と MDA5 にはさらに 2 つの CARD が含まれています。 これらの N 末端ドメインは、ミトコンドリア抗ウイルス シグナル伝達タンパク質 (MAVS) の CARD ドメインに結合することにより、さらに下流のシグナル伝達を担っています。 RIG-I の C 末端ドメインは阻害ドメインとして機能し、RNA に結合して構造変化が誘導されるまでタンパク質を不活性状態に保ちます [81]。
異なるサイトゾル RNA 種が結合した後、MDA5 と RIG-I は両方とも、共有結合および非共有結合の両方によって K63- 結合ユビキチン化を受けます [82]。 RIG-I、三部構成モチーフ含有タンパク質 25 (TRIM25) [82] または Riplet [83,84] のいずれかは、E3 ユビキチンリガーゼとして機能できます。 このプロセスにより、RIG-I はホモテ四量体になり [85]、ミトコンドリア外膜の MAVS に局在してオリゴマー化が開始されます [86]。 MAVS のこの多量体化によりその活性化が起こり、追加の下流アダプタータンパク質 TRAF2、TRAF6、および TRADD の動員が可能になります [87,88]。 続いて、TRAF3 [89] と TANK [90] が動員されて、TBK1 と IKKε の活性化が促進され、転写因子 IRF3 と IRF7 がリン酸化されます。 これら 2 つの因子の活性化により、それらのホモ二量体化と核への移行が可能になり、そこで I 型および III 型 IFN の転写が開始されます [91-94]。 LGP2 は CARD ドメインを含まないため、シグナル伝達では機能せず、むしろ RIG-I または MDA5 機能の調節因子として機能すると提案されています [95]。
1.3. 膜結合型TLRによるI型インターフェロン応答の誘導
TLR の TLR ファミリーのメンバーのほとんどは MyD88 によって NF-κB シグナル伝達カスケードを活性化する可能性がありますが、I 型 IFN は TRIF の活性化を介して TLR によって誘導されます [96]。 これらの TLR の中で、TLR4 が I 型 IFN の最も重要な誘導物質であることが証明されています。 LPS またはいくつかのウイルスタンパク質の認識により、TRIF が活性化されます。 その後、TRIF は TBK1 と直接会合し、上記のように IRF3 の活性化と核への移行を誘導することができます [97,98]。 さらに、同じく TRIF を介してシグナルを送る TLR3、TLR7 および TLR9 は、IFN 応答の誘導因子です [98]。 TLR7 と TLR9 は主に pDC で発現され、そこで MyD88- 依存的に I 型 IFN 発現を誘導します。 pDC は構成的に IRF7 を発現し、MyD88 が IRF7 と複合体を形成してその活性化と転写活性を引き起こすことが示されている [99,100]。 TLR 誘導性の免疫シグナル伝達のより包括的なレビューについては、[101、102] を参照してください。
1.4. NLRによるインターフェロン応答の誘導
膜結合型 TLR およびサイトゾル RLR に加えて、NOD 様受容体 (NLR) タンパク質ファミリーは、サイトゾル PRR の別のグループです。 哺乳類では、合計 22 のヒト NLR が報告されています [103]。 NLR は、中央ヌクレオチド結合およびオリゴマー化 (NACHT) ドメイン、C 末端ロイシンリッチリピート (LRR)、および可変 N 末端エフェクタードメインからなる共通の 3 要素モチーフによって特徴付けられます。 NLR は、エフェクター ドメインに応じてさまざまなサブグループに分類されます。NLRA を含む CARD 転写および活性化ドメイン (CARD-AD)、NLRB を含むバキュロウイルス アポトーシス阻害剤 (BIR) ドメイン、NLRC およびピリンを含むカスパーゼ活性化およびリクルートドメイン (CARD) NLRP を含むドメイン (PYD) [104]。 NLRX1 には、他のタンパク質ファミリー メンバーの N 末端ドメインと相同性を持たない、型破りな N 末端ドメインが含まれています。 これは、ミトコンドリア局在化配列 (MLS) を含んでいるという点でもさらにユニークです [105]。
NOD1 と NOD2 は、このタンパク質ファミリーの創設メンバーであり、名前の由来となったメンバーです [106-108]。 NOD1 と NOD2 は、細菌の細胞壁からのペプチドグリカン (PGN) 成分の細胞内センサーとして機能し、適切な免疫応答を開始します [106、107、109-111]。 ただし、このサブファミリーのすべてのタンパク質が真の PRR として機能するわけではありません。 これは、NLR タンパク質ファミリーのほとんどのメンバーについて、直接的なリガンド結合や直接的な活性化因子さえも発見されていないという事実によって示されています。 さらに、NLRC4 [112] など、既知のアクチベーターを持つ NLR の一部は、アクチベーターに直接結合せず、むしろアクセサリータンパク質を必要とします。 NLR は、炎症誘発性シグナル伝達経路 (NOD1、NOD2、NLR ファミリーのアポトーシス阻害タンパク質 NAIP) を直接誘導する PRR としての機能に加えて、一部の NLR は特殊な多タンパク質複合体であるインフラマソームを形成します。
インフラマソームの形成は、活性化された NLR の PYD によって補充されるアポトーシス関連スペック タンパク質 (ASC) と共通しています。 その結果、高度に組織化された多タンパク質シグナル伝達プラットフォームが構築され、そこにプロカスパーゼ-1が動員され、その結果、プロIL-1およびプロIL-18が成熟する[113]。 非 PRR 機能は、他の 2 つの NLR タンパク質、すなわち MHC クラス II トランスアクチベーター (CIITA) と転写制御因子である NLRC5 についても報告されており、これらは核内を行き来して、そこで多タンパク質転写複合体と相互作用することが報告されています。 MHC エンハンセオソームと呼ばれ、それぞれ MHC クラス II および MHC クラス I 遺伝子の転写を誘導します [114-117]。 核移行および直接転写制御は、NLRP3 [118] および NOD2 [119] についてさらに説明されています。 最近、他のいくつかの NLR が自然免疫応答のモジュレーターとして報告されています。 NLR タンパク質の機能の詳細については、最近の総説論文 [120-122] を参照してください。 しかし、現在に至るまで、その機能が研究されていない NLR タンパク質がまだいくつか存在します。
次のセクションでは、IFN 応答における NLR の機能についての現在の理解の概要を説明します。 概要については、表 1 と図 2 を参照してください。
2. NLR による I 型インターフェロン反応に対する規制上の否定的なフィードバック
2.1. NLRX1
NLRX1 は、さまざまなシグナル伝達経路と関連しています。 それは、TLR 活性化時の NF-κB 活性化を弱め [138,139,176]、ROS 産生を増強し、それによって JNK 経路を増強することができます [177-180]。 さらに、NLRX1 は Tu 翻訳伸長因子 (TUFM) との会合を通じてオートファジーも促進し [140]、プロテインキナーゼ R (PKR) による mRNA 翻訳の阻害を弱めることによってウイルス感染時の IRF1 タンパク質レベルを増強します [181]。 NLRX1 は、アポトーシスの誘導 [182] および NLRP3 インフラマソームの制御にも関与している [183,184]。
これらの機能に加えて、NLRX1 は、I 型 IFN 応答を制御する最もよく説明された NLR の 1 つです。 NLRX1 はウイルスまたは細菌感染のセンサーではなく、むしろ I 型 IFN の負の制御因子であるようです [105,138]。 その異常な機能は、N 末端に MLS が含まれているという事実によって強調されます [105,178,185]。 ただし、ミトコンドリアマトリックスとミトコンドリア外膜の両方への局在が報告されているため、ミトコンドリアでの正確な局在は依然として議論の余地がある[105]。
MAVS との相互作用を通じて、NLRX1 は MAVS と RIG-I の相互作用を破壊することにより、RIG-I-MAVS 依存性の IFN-誘導を負に制御します [105,138]。 したがって、NLRX1の過剰発現はRIG-I依存性の抗ウイルスシグナル伝達の障害をもたらし、それによってウイルス複製が増強される[141,142]。 NLRX1 は、NLRX1 の NACHT ドメインによって動員されるポリ (rC) 結合タンパク質 2 (PCBP2) の動員を介して、プロテアソーム分解の MAVS を標的としている可能性があります [142]。 NLRX1 が構成的に発現している pDC、および分化中に NLRX1 の基礎レベルが増加する単球由来 DC (moDC) における NLRX1 のサイレンシングも、RLR 誘導性の I 型 IFN レベルの上昇につながります [143]。 RIG-I誘導性シグナル伝達の負の制御。
NLRX1 のノックダウンは、ウイルス感染後の IFNb1、STAT2、および 20 -50 - オリゴアデニル酸シンテターゼ 1 遺伝子 (OAS1) の転写レベルの上昇につながり、IFN-/STAT2/OAS1 軸における NLRX1 の負の制御的役割を示唆しています [138] 。 したがって、ウイルス感染は、野生型マウスと比較した場合、Nlrx1-/- マウスにおいてIFNa2、IFNb1、OAS1、およびSTAT2のより高い発現を引き起こす。 しかし、そのような抗ウイルス反応の亢進により、肺損傷に対する組織の耐性が低下した[138]。 一方、Fas 関連因子 1 (FAF1) は、NLRX1- を介した I 型 IFN 発現の減少の阻害剤として同定されました。 FAF1はNLRX1への結合に関してMAVSと競合するため、ウイルス誘導性のI型IFN分泌を正に制御します。 FAF1が結合すると、NLRX1はMAVSから解離し、その後RIG-Iと相互作用してI型IFN誘導を増強できることが提案されている[144]。 NLRX1 が I 型 IFN の誘導を阻害できるもう 1 つのメカニズムは、STING への結合によるものです。 この相互作用はウイルス感染時に強化され、TBK1 をタンパク質複合体から解離させます [145]。 さらに、NLRX1 はオートファジーの制御にも関与しています。 ミトコンドリアTUFMとNLRX1の相互作用はオートファジーを増強し、それによってI型IFNシグナル伝達を阻害することが示唆されている[140]。
MAVS依存性I型IFN誘導に対するNLRX1の阻害効果は、いくつかのグループが上記の効果を検証できなかったため、多少の議論の余地があることに留意すべきである[146-148]。 NLRX1 が IRF3- と IRF1- を介した応答に異なる影響を与えることが示されているため、これはこれらの矛盾した発見を少なくとも部分的に説明する可能性があります [181]。
2.2. NLRC3
NLRC3 は、NF-κB [186,187]、mTOR [188]、NLRP3 インフラマソームの構築と活性 [189] など、いくつかのシグナル伝達経路を負に制御できます。 さらに、TNF および IFN 産生の阻害 [187,190]、および Th1 および Th17 細胞の増殖の減少によって、自己免疫およびウイルス特異的な CD4 プラス T 細胞応答を弱めることが示されました [187]。
NLRC3 はまた、STING と TBK1 の間の相互作用を直接妨げることにより、サイトゾル DNA、環状ジ GMP (c-di-GMP)、および HSV1 感染に応答した I 型 IFN 産生を制限します [149]。 機構的には、NLRC3 は、DNA センシング後に ER から核周囲/ゴルジ位置および小胞関連涙点への STING 輸送をブロックします [149]。 NLRC3 による STING のこの負の制御は、Ras GTPase 活性化様タンパク質 IQGAP1 への結合を通じて IRF3 の TBK1- 依存性リン酸化を防ぎます [191]。 マウスの BMDM および MEF における NLRC3 欠損により、DNA および HSV1- によって誘導される I 型 IFN、IL-6、および TNF 産生が増加します。 その結果、HSV1に感染したNlrc3-/-マウスは罹患率とウイルス量の減少を示す[149]。 NLRC3 は RIG-I 誘発 IFN 応答にも役割を果たしている可能性があります [192]が、主な影響は cGAS 誘発経路に対するものです [149]。
NLRC3によるTLRシグナル伝達の負の制御は、TRAF6との複合体の形成によって媒介され、「TRAFasome」と呼ばれる、TRAFと制御性NLRとの細胞複合体が存在し、制御プラットフォームとして機能することが提案されている[186]。 このようなシナリオが NLRC3 によるインターフェロン経路の制御にも寄与するかどうかはまだ確立されていません。
負の制御因子としての機能に加えて、NLRC3 はその LRR によって二本鎖ウイルス DNA に高い親和性で結合することができ、これにより NBD の ATPase 活性が 10- 倍増加します。 ATP の結合は NBD と STING の相互作用を減少させ、I 型 IFN 経路の活性化につながります [193]。
2.3. NLRC5
NLRC5 は、MHC クラス I およびクラス II 遺伝子の転写調節因子として機能する、異なる NLR セットの一部です [114、151、194]。 NLRC5 と CIITA は両方とも、同じ多タンパク質 DNA 結合複合体を介して MHC プロモーター領域のそれぞれの転写標的に結合します [115,117,195,196]。 NLRC5 は、肺や胃腸管など、いくつかの病原体の入り口となる広範囲のリンパ器官や関門組織で構成的に発現しています [114,151,194]。 NLRC5 の発現とそれに続く MHC クラス I 遺伝子の発現は、IFN- による刺激によって増強できます [114,151,194,197]。
NLRC5 の最初の特徴付けでは、NLRC5 が ISRE および GAS レポーター要素からの転写に影響を与える一方、NLRC5 の過剰発現により HeLaS3 細胞における IFN-mRNA レベルの上昇が生じることが報告されました。 これらの結果は、siRNA媒介ノックダウンによって確認され[114]、THP-1細胞および初代真皮線維芽細胞において、NLRC5のsiRNAノックダウンがSeV感染時のIFN-およびCXCL10の誘導を減少させることを示した[151]。 NLRC5 は、肺上皮細胞株 A549 におけるインフルエンザ A ウイルス (IAV) の複製を阻害し、RIG-I および I 型 IFN の転写を増加させることが示されています [152]。
NLRC5 と RIG-I 間の相互作用は、Cui らによって独立して確認されました。 しかし、これらの著者は、ポリ(I:C)によるI型IFNルシフェラーゼレポーター活性化に対するNLRC5過剰発現の負の影響を報告した[153]。 一方、いくつかの異なる細胞株におけるNLRC5のノックダウンは、ポリ(I:C)処理またはVSV感染に対するIFN応答の増加につながることが示されている[153]。 しかし、NLRC5 による IFN-活性化の制御については依然として議論の余地がある [151]。 注目すべきことに、エキソン4が標的となったNlrc5-/-マウスは、野生型動物と比較して基礎血清レベルもポリ(I:C)誘導性IFN-血清レベルも変化を示さなかった[154]。 これは、エクソン 8 が標的となった別の NLRC5 ノックアウト マウス モデルを使用した研究とは対照的です。 VSVまたはポリ(I:C)による生体外刺激、およびVSVによる全身攻撃は、より高いレベルのIFN-およびIRF3のより強いリン酸化をもたらした[155]。
MHC クラス I 遺伝子調節の重要な調節因子としての NLRC5 の役割は十分に確立されているが、I 型 IFN 応答における NLRC5 の役割は細胞の種類と生物の状況に大きく依存しているようである [156]。 これは、NLRC5 のノックダウンが pDC では RIG-I 誘導性の抗ウイルス IFN 応答を増加させるが、moDC では同じ経路に影響を与えないという観察によってよく示されています。 興味深いことに、これら 2 つの細胞型は NLRC5 の基礎発現レベルが異なり [143]、これらの細胞型における IFN 制御に対する NLRC5 の寄与が異なることを示唆しています。 抗原提示における役割に加えて、NLRC5 は抗原提示における役割以外に、ウイルスの自然検出に関連する抗ウイルス免疫においてもさらなる役割を果たしていると考えられます。これは、上で論じた研究のいくつかによって示唆されています。
2.4. NLRP2
ヒトでは、NLRP2 は主に脳、膵臓、腎臓、および精巣や胎盤などの生殖組織で発現します [157,198,199]。 免疫細胞では、B-DNA アナログ dAdT に応答してマクロファージで NLRP2 が上方制御され、また RIG-I の活性化により T 細胞でも NLRP2 が上方制御されます [198]。 マウスとヒトの細胞集団の間には差異が存在します。 ヒト細胞とは対照的に、マウス CD3 プラス T 細胞では RNA および DNA センシング時に NLRP2 が上方制御されないが、マウス CD14 プラス骨髄細胞では、RNA センシングにより NLRP2 の発現増加が引き起こされる [198]。 NLRP2タンパク質レベルは、マクロファージ様分化ヒトTHP-1細胞におけるIFN-α、IFN-α、およびLPS処理により上方制御されることが示されたが、CpG処理はNLRP2タンパク質レベルに影響を与えなかった[157]。 NLRP2発現を調節しているサイトカインの中で、IFN-およびTNF-との同時処理により、脳周皮細胞における細胞内LPSによる非標準的なインフラマソーム活性化が可能になる[158]。
I型IFN制御に関しては、NLRP2はTBK1に結合することができ、IRF3との相互作用を混乱させ、その結果、IFN-産生の減少をもたらす[159]が、これは現時点では特異な観察である。
2.5. NLRP4
NLRP4 は最近研究されたばかりです。 NLRP4 は PYD を含んでいますが、インフラマソームアダプタータンパク質 ASC と相互作用せず [200]、IL1 分泌にも影響を与えません [201]。 それは、オートファゴソームの形成およびオートファジープロセスを調節することが記載されており[201,202]、NF-κB応答を負に調節することが記載されている[163,203]。 さらに、NLRP4 は胚発生において役割を果たすことが記載されている [204]。 Nlrp4 はヒト卵母細胞および初期胚で発現され [205]、Nlrp4 の 7 つの遺伝子コピーがマウス卵母細胞で発現されます [206-208]。 マウス卵母細胞における Nlrp4e のノックダウンは、2- 細胞期と 8- 細胞期の間で発育停止を引き起こします [204]。
NLRP4 は、TBK1 を分解の標的とすることで I 型 IFN 応答を抑制します。 これは、欠失した E3 ユビキチン リガーゼ 4 (DTX4) の補充によって媒介されます。 NLRP4は、リン酸化TBK1のキナーゼドメインと相互作用し、DTX4によるTBK1のリジン残基670におけるK48-結合ポリユビキチン化を促進する[164]。 この分解は、NLRP4、ユビキチン特異的ペプチダーゼ 38 (USP38)、DTX4、TRAF 相互作用タンパク質 (TRIP)、および潜在的にはまだ特定されていないいくつかのホスファターゼを含むシグナロソーム複合体によって媒介される可能性があります。 ウイルスに感染すると、TBK1が活性化され、その結果、K63-およびK33-結合ユビキチン化が引き起こされます。 この複合体の形成により、TBK1のリジン残基670におけるK33-結合ユビキチン化の編集と、K48-結合ポリユビキチン化による置換が引き起こされる[165]。
しかし、二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ 2 (DYRK2) が NLRP4- を介した TBK1 の分解に寄与することが判明しているため、これが唯一の経路ではない可能性があります [166]。 DYRK2 は TBK1 のセリン残基 527 をリン酸化します。これは NLRP4 の動員に必須であり、2 つのタンパク質の相互作用を強化します。 これはTBK1のK48-結合ポリユビキチン化を促進します。 著者らは、DYRK2がNLRP4-DTX4結合を介してTBK1の分解を促進すると示唆している[166]。 ラットの心筋細胞では、NLRP4の過剰発現により用量依存的にTBK1およびIRF3レベルの低下が報告されている[163]。
NLRP4 の生理学的機能についてはまだほとんどわかっていません。 NLRP4 アイソフォームのノックダウンと卵母細胞の発生欠陥との関連は、NLRP14 で示されているように、父系 DNA に対する寛容の欠如に起因する可能性があります (下記参照)。 上記で要約した研究から蓄積されたデータは、NLRP4 の重要な機構がプロテアソーム分解による TBK1 の半減期の制御であることを示唆しています。
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