腫瘍微小環境におけるプロスタグランジンE受容体の役割と癌療法におけるその潜在的な応用
Feb 14, 2025
抽象的な：プロスタグランジンE2（PGE2）は、さまざまな細胞を調節します腫瘍微小環境（TME）そして、重要な役割を果たします腫瘍の成長、転移と免疫。 PGE2は、その重要な受容体プロスタグランジンE受容体（EP4）を介して異なる下流シグナル伝達経路を活性化します。炎症の調節,免疫細胞機能腫瘍の発生を促進または阻害する血管新生。 EP4は、潜在的なアプリケーション値を示していますアジュバント化学療法出現としての免疫療法抗腫瘍ターゲット。ただし、腫瘍微小環境におけるEP4の役割、より安全で効果的なEP4薬の開発、および個別化免疫療法へのその応用に関する将来の研究が必要です。
キーワード：プロスタグランジンE受容体;プロスタグランジンE2;腫瘍微小環境;癌治療
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多数の研究がそれを示しています炎症は、腫瘍の発生のさまざまな側面に影響を与える可能性がありますそして、進行と腫瘍治療の選択[1]。生理学的条件下では、人体の免疫系は、炎症の発生と進行として明らかにされている外来侵入または自己病変に反応します。制御されていない炎症調節は、急性炎症の慢性炎症への変換につながる可能性があり、炎症反応因子の長期的な効果は、腫瘍微小環境（TME）に進行する炎症性微小環境の確率を高めます。プロスタグランジンE2（PGE2）は、炎症性微小環境とTMEの両方において非常に重要な炎症性調節因子であり、人体のさまざまな組織および細胞に広く分布しています。 PGE2の生合成には3つの段階が含まれます。アラキドン酸（AA）は、ホスホリパーゼA2（PLA2）の触媒下で膜上にグリセロリン脂質から放出されます。シクロオキシゲナーゼ（COX1/2）はAAに作用して、プロスタグランジンG2（PGG2）およびプロスタグランジンH2（PGH2）を生成します。 PGG2は、PGH2を生成するために特定の酵素によってさらに触媒されます。最後に、プロスタグランジンEシンターゼ（PTGES）は、PGH2の異性化を触媒してPGE2を生成します。 PGE2は、4つの異なるGタンパク質共役受容体（EP1〜4）に結合して、異なる下流のシグナル伝達経路を活性化し、炎症、痛み、血管拡張、胃酸分泌、免疫調節への関与など、さまざまな生物学的効果を発揮します[2]。 4つのEP受容体に関する現在の研究では、EP1とEP3が癌の標的となる可能性は低いことが示されていますが、EP2とEP4は癌治療に関与していることが確認されています[3]。 EP4は最新のもので発見され、かつて同様の機能のためにEP2と混同されていましたが、臨床試験でより多くの結果を達成しました。現在、EP4は抗腫瘍免疫療法の重要な焦点となっています。これは、COX2阻害剤と非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）が抗腫瘍効果を持っているが、心血管および胃腸管には容認できない副作用があるためです。研究では、上流の生産メカニズムの正確なターゲティングとPGE2の下流の作用プロセスがこれらの副作用を回避し、新しい抗腫瘍治療標的を開発できることが示されています。この記事では、TMEにおけるPGE2の重要な下流受容体の1つであるEP4の役割と、腫瘍治療におけるEP4のターゲティングの適用をレビューします。
1 EP4およびPGE2
1.1宿主の免疫と腫瘍の進行に影響を与えるPGE 2-依存するEP4の分子メカニズム
PGE2は、TMEの生物活性脂質代謝物として、さまざまな悪性腫瘍で過剰発現しています[4]。 PGE2は、腫瘍の増殖を誘導し、血管新生を改善し、下流受容体EP4の複数のシグナル伝達経路を活性化することにより免疫細胞機能を阻害し、さまざまな癌の発生と進行を促進します。前立腺癌では、PGE2はEP4受容体を介してcAMP-PKA/PI3K-AKTを活性化し、腫瘍の成長と浸潤を調節します[5]。口腔癌では、PGE2はEP4/PI3K/ORAI1シグナル伝達を介して腫瘍細胞の移動を調節します[6]。 PGE2は、肝星細胞のERK/COX2/PGE2シグナル伝達経路を介して宿主肝細胞と腫瘍微小環境に影響を及ぼし[7]、肝臓癌細胞の増殖と転移に影響を与える可能性があります。さまざまな癌研究により、EP4受容体は、PGE 2-誘発性腫瘍細胞の発生と進行を調節するための重要な経路であることが示されています。
体には複雑な種類の細胞と成分があり、シグナル経路は架橋されています。 PGE 2- EP4信号軸を研究することは、炎症性疾患または腫瘍のさまざまな炎症因子、およびこの経路を標的とする応用の可能性を伴う作用様式を明らかにするのに役立ちます。たとえば、研究では、TNFとEP4シグナルの架橋が炎症性疾患の治療の新薬標的になる可能性があることが示されています[8]。
1.2 TMEのさまざまな細胞成分に対するEP4の広範な効果は、腫瘍に対するPGE2の効果の鍵です
PGE2は、重要な炎症性メディエーターであり、TMEの重要な炎症因子です。 EP4受容体は、腫瘍細胞とさまざまな免疫細胞の表面で広く発現しています[9]。継続的な炎症は、さまざまな臓器の癌の発生を促進する可能性があります。たとえば、長期慢性腸炎は結腸直腸癌のリスクを高めます[10]。
腫瘍部位での炎症は、免疫監視を阻害し、癌細胞を保護することもできます[11]。
1.2.1免疫細胞
TMEでは、宿主免疫細胞の免疫監視機能（異常細胞の認識、提示、および排除）は、腫瘍細胞および他の細胞によって負に調節され、免疫抑制をもたらし、免疫監視の腫瘍の回避をもたらします。体の固有の免疫と適応免疫は、PGE 2- EP4経路によって調節されます。たとえば、T細胞におけるEP4受容体の活性化は、ヘルパーT細胞（TH）TH1およびTH2およびT細胞免疫応答の偏光をブロックし、腫瘍細胞が免疫機能を逃れるのに役立ちます[12]。一部の乳房腫瘍は、PGE 2- EP4/PKA/EAPCに依存して、T細胞の免疫チェックポイントTIMの発現を増加させ、TMEのT細胞の数を阻害します[13]。
腫瘍の免疫微小環境では、PGE2は腫瘍や他の免疫細胞上のEP4受容体に結合して免疫調節を行使することもできます。腸がんの免疫微小環境では、PGE2は受容体EP4を介して腫瘍マクロファージの極性と機能を調節します。これは、腸の炎症が悪化した後に発がんのプロセスを抑制する役割を果たす可能性があります[14]。
TMEでは、NK細胞はT細胞機能を再構築するのに役立ちます。しかし、炎症性微小環境のPGE2は、NK細胞のEP2およびEP4受容体に作用してNK細胞の機能を阻害し、腫瘍細胞が免疫防御を逃れることができます[15]。
研究により、PGE2受容体EP2およびEP4の下流のcAMP信号が、I型の従来の樹状細胞（CDC1S）の機能障害をプログラミングする原因であることが明らかになりました。 PGEをブロック2- EP2/EP 4- CDC1軸は、腫瘍のCdc1機能不全を防ぎ、抗がんcd 8+ t細胞応答を局所的に活性化し、癌免疫コントロールを達成することができます[16]。 PGE2はまた、EP4を介して骨髄由来の抑制細胞の成長と凝集を媒介し、腫瘍が免疫防御を逃れるのを助けます[17]。
1.2.2間質コンポーネントと関連要因
PGE 2- EP4は、TMEの他の炎症因子の生産と作用に重要な影響を及ぼします。 PGE2は、血液中の単球によって産生されるTNFを調節することができ、そのようなEP4受容体を介したそのさまざまな効果は、刺激的な血管内皮細胞や他の細胞を介して接着分子を生成し、炎症反応の発生を促進し、免疫応答を促進して関連する免疫細胞を活性化します[18-20]。ケモカインは通常、サイトカインと組み合わせて機能し、多くの生理学的および病理学的プロセスで重要な役割を果たします。たとえば、PGE2は、EP4受容体を介してマクロファージでTNF-によって誘導されるIL -8の産生を増加させ、関連する免疫細胞の走化性を強化します[21]。 EP4は、TMEおよび走化性腫瘍の進行および転移における炎症因子の産生を阻害する上で重要な役割を果たします。
1.2.3細胞外マトリックスおよび腫瘍細胞およびその他の細胞
細胞外マトリックス（ECM）と免疫細胞は相互依存しており、腫瘍細胞の成長調節に関与しています。また、TME [22]の重要なコンポーネントでもあります。 ECMは、EP4受容体関連経路を介して腫瘍の成長、浸潤、転移に間接的に関与し、腫瘍細胞と相互作用する可能性があります[23]。たとえば、新しいEP4阻害剤HL -43は、軟骨細胞の分化とECM産生を促進し、ヒトの関節軟骨脱林のマトリックス分解を阻害します[24]。さらに、結腸直腸幹細胞におけるPGE2受容体EP4の阻害は、腫瘍活性化腸内グリア細胞の役割を抑制します[25]。したがって、EP4受容体は、がん幹細胞がPGE2の作用下で他の細胞成分と相互作用し、腫瘍形成を刺激するための分子橋である可能性があります。
1.3 PGE2は、EP 4-媒介生物学的効果を介して腫瘍の成長と転移を促進します
EP4は血管新生を媒介する機能を持ち、腫瘍内皮細胞の移動に直接的な影響を及ぼします[26]。 COX2/PGE2/EP4経路の活性化は、腫瘍の血管新生とリンパ管新生の主要な駆動力です。転移性腎細胞癌におけるEP4のノックダウンは、CD24発現を減少させ、それによりその血管内浸潤と転移を弱め、腎細胞癌のびまん性と転移を減少させます[27]。 EP4の阻害は、癌細胞誘発性血管新生とリンパ管新生を減少させ、腫瘍の発生と進行を阻害する可能性があります。さらに、EP4は、低酸素誘発性腫瘍の成長と転移に間接的な影響を及ぼします。癌細胞の急速な増殖と異常な血管新生は、腫瘍の低酸素領域の存在につながり、低酸素環境は癌細胞間葉系幹細胞の産生を促進します。腫瘍微小環境における低酸素誘導因子1（HIF -1）の増加は、腫瘍の成長の重要な症状です。 HIF -1の下流のEP4経路をブロックすると、腫瘍の成長を効果的に防ぐことができることが確認されています[28]。
要約すると、PGE2とTMEのさまざまなコンポーネントには、広範かつ多様な相互作用と相互規制があります。一般に、腫瘍におけるEP4受容体の過剰発現は、TMEの免疫監視に抑制効果があります。 PGE 2- EP4は、胃腸癌、肺がん、肝臓がん、前立腺癌、乳がんなど、さまざまな腫瘍に幅広い影響を及ぼし、その影響は特定の疾患と個人によって異なります。したがって、腫瘍の発生と進行におけるEP4受容体の正確なメカニズムについて、さらに研究が必要です。いずれにせよ、EP4は重要な炎症因子であり、他の非腫瘍疾患に関連する免疫炎症反応における重要な治療標的です。
