海藻由来硫酸化多糖類、 新時代の化学予防薬: 包括的なレビュー
Sep 22, 2023
簡単なまとめ: 硫酸化多糖類は、免疫力を高め、いくつかのがん細胞株のアポトーシスを促進することにより、抗がん特性を持つ強力な化学療法剤または化学予防剤です。 硫酸化多糖類には顕著な抗酸化作用と免疫調節作用があり、細胞毒性が低く、動的なアポトーシス調節を介してがんの良好な治療効果をもたらし、疾患予防効果に貢献します。 さらに、栄養補助食品や癌の補助療法としても使用できます。
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抽象的な: 海藻由来の生理活性化合物は、人間の病気の治療に定期的に使用されています。 硫酸化多糖類は、発見されて以来、強力な化学療法薬または化学予防薬です。 それらは、免疫力を強化し、アポトーシスを促進することにより、抗癌特性を示しました。 ROS 生成の制御や必須の細胞の生存と死のプロセスの保存など、重要な細胞内シグナル伝達経路の動的な調節を通じて、硫酸化多糖類の抗酸化作用と免疫調節作用がその疾患予防効果に寄与します。 硫酸化多糖は、がんにおけるアポトーシスの動的調節を介して、細胞毒性が低く、優れた有効性の治療結果をもたらします。 硫酸化多糖類がヒトのがん細胞にどのような影響を与えるか、また硫酸化多糖類の細胞死経路への分子的関与を理解することで、化学予防の新たな方法が示されるでしょう。 この総説では、アポトーシスとオートファジー調節硫酸化多糖の重要性が強調され、さらに臨床効果を高めるためのナノ製剤の強化という将来の方向性も強調されています。 さらに、このレビューは、硫酸化多糖類の化学療法的使用の考えられる機序、抗がん剤としての可能性、およびさまざまな悪性腫瘍においてアポトーシスを引き起こすために提案された作用機序に関する最近の発見に焦点を当てています。 硫酸化多糖類は、その独特の物理化学的および生物学的特性により、疾患における機能と応用を改善できる生理活性成分として理想的です。 しかし、硫酸化多糖類の物理化学的特性と機能性、および機能性がんにおける硫酸化多糖類ベースの送達システムの使用に関しては、文献にギャップがあります。 さらに、前臨床試験と臨床試験により、がんに対するこの薬の有効性が明らかになるでしょう。
キーワード: アポトーシス。 癌; 化学予防。 硫酸化多糖類
1. はじめに
現在の世界的な人口爆発と食生活やライフスタイルの変化は、病気発生の重大な要因と考えられています。 アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病、癌、その他の神経疾患に加え、感染症によって引き起こされる多くの病気は、人間の寿命に重大なリスクをもたらします [1]。 がんは、細胞増殖が抑制されないことによってもたらされる多数の病理学的問題の集合体であり、個人の健康管理に悪影響を及ぼします[2]。 2019 年の推定によると、致死性の癌は 200 種類以上あり、世界中で年間 960 万人以上が死亡しています [3]。 主な死因は、皮膚がん、胃がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、結腸直腸がんです[4]。 低所得国および中所得国での死亡例は、症例の約 70% で記録されています [5]。 疫学研究に基づいて、世界保健機関 (WHO) は、2018 年に癌関連の死亡者数が 960 万人、新規感染者数が 1,800 万人になると予測しました [6]。 がん細胞の制御されない増殖によっていくつかの恒常性システムが破壊され、遺伝子変化による浸潤や転移が引き起こされます[7]。 がんの治療法には、手術、化学療法、放射線療法、免疫療法などがあります。 化学療法が最も頻繁に使用されます[7-9]。 化学療法は一般的かつ効率的な癌治療法であり、癌性細胞と非癌性細胞の両方に細胞毒性を引き起こすことでいくつかの重要な臓器に損傷を与えます[10]。 副作用や重篤な反応を排除するために、がん治療における薬剤耐性が主な関心事です[11、12]。 したがって、副作用が少なく耐性の高い抗がん剤を開発し探すことが重要です。 化学療法では、標的部位の周囲に好ましくない環境や不可逆的な臓器損傷が生じることがあります。 さらに、薬剤に対する細胞の寛大さは、さらなる治療上の困難を引き起こします。 したがって、あらゆる有害な条件に耐えるために、副作用の少ない新鮮な治療薬を見つけることが望まれています[13]。 薬物として使用される天然に存在する生理活性化合物には、さまざまな治療用途があります [14-18]。 さらに、ほとんどの医薬品は天然化合物または合成同等品のいずれかです[19]。 海洋天然産物 (MNP) は、その化学組成と生物学的利用能が多様であるため、治療候補としての可能性について最近研究されています [20-25]。 藻類の生物多様性は海洋および淡水環境に豊富にあり、主要な生理活性代謝物に寄与しています[24、26-36]。 海藻は淡水と海水の両方に存在し、海洋生態系の生態系と生物多様性の保護に重要な役割を果たしています[37,38]。 硫酸化多糖の抗凝固作用、抗がん作用、抗糖尿病作用、抗ウイルス作用、免疫調節作用、抗血管新生作用、抗炎症作用、抗癒着作用、および抗神経変性作用は、潜在的な治療薬として使用される[39-44]。 フコイダン、ポルフィリン、カラギーナン、およびウルバンは、褐藻、紅藻、緑藻から抽出されることが多い硫酸化多糖類であり、多くの悪性腫瘍に対する治療に役立つ可能性のある硫酸基を含んでいます [45-47]。 硫酸化多糖は、その構造の多様性と強力な抗酸化能力により、臨床現場で化学療法薬として使用されることが期待されています[48]。 さらに、吸収性が高く、維持費が安く、生産性が向上し、栄養補助食品として使用できるため、化学療法薬として人気が高まっています[49]。 以前の報告では、藻類由来の硫酸化多糖類の抗がん特性について議論されています [50-52]。 ただし、正確なメカニズムは完全には理解されておらず、議論されていません。 さらに、状況に応じた薬物標的、癌のサブタイプ、腫瘍微小環境については議論されていない [52-54]。 この原稿は、細胞死経路の誘導におけるこれらの藻類由来の硫酸化多糖の機構的関与について論じています。 腫瘍の不均一性を念頭に置きながら、多標的特異的一剤療法についても議論されています。 癌予防に使用される硫酸化多糖類調節経路の起源と機構の概要の体系的な分析が、このレビューの主なトピックです。 がん予防という観点から治療介入を理解するために、我々は硫酸化多糖類の化学的複雑性と供給源にも焦点を当ててきました。 このレビューでは、癌予防における硫酸化多糖類の潜在的な機能も考慮に入れており、将来の臨床およびナノドラッグデリバリーの使用が示唆されています。
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2. がん治療におけるアポトーシスの複雑な役割: プログラムされた細胞死
アポトーシスの機能不全によって引き起こされる病気の病因を理解するには、アポトーシスのメカニズムを理解する必要があります。 アポトーシス遺伝子またはアポトーシス経路を特異的に標的とする薬剤の開発は、これから恩恵を受ける可能性があります。 カスパーゼはイニシエーターとエグゼキューターの両方として機能するため、アポトーシス機構の重要な部分です。 カスパーゼを活性化できる 3 つの異なる経路があります。 内因性 (またはミトコンドリア) と外因性は、最も頻繁に議論される 2 つのアポトーシス開始経路 (またはデスレセプター) です (図 1)。 どちらの経路も最終的には、共通の経路であるアポトーシスの実行段階につながります。 内在性小胞体経路は、3 番目のあまり知られていない開始経路です [55]。
図 1. がん治療におけるアポトーシスの役割
アポトーシスの実行段階では、多数のカスパーゼが活性化されます。 カスパーゼ 9 は内因性経路を媒介し、カスパーゼ 8 は外因性経路を媒介します。 内因性経路と外因性経路の両方がカスパーゼ 3 に集中してアポトーシスを完了します。 核アポトーシスは、カスパーゼ 3 によるカスパーゼ活性化デオキシリボヌクレアーゼ阻害剤の分解によって引き起こされます [56]。 さらに、プロテインキナーゼ、細胞骨格タンパク質、DNA 修復タンパク質、およびエンドヌクレアーゼ阻害サブユニットは、下流のカスパーゼによって切断されます。 さらに、それらは細胞骨格、細胞周期、シグナル伝達経路に影響を与え、それらはすべてアポトーシス中に起こる特定の形態学的変化を形作るのに役立ちます[56]。 アポトーシスは、膜水疱形成、細胞質クロマチン凝縮の縮小、核崩壊を特徴とするエネルギー依存性のプログラムされた細胞死です。 アポトーシスは、炎症を引き起こすことなく細胞が死ぬプロセスです[57,58]。 さらに、それはミトコンドリア媒介機構または表面死受容体（DR;外因性アポトーシス）（内因性アポトーシス）によって開始される可能性があります[59-62]。 どちらの経路もエグゼクティブカスパーゼの活性化を引き起こし、アポトーシス細胞のネットワークの構造分子および調節分子に関連する分子を切断します[46、63、64]。 病原性ストレス因子の後のアポトーシスは、細胞の恒常性の維持を助ける細胞死のメカニズムである[65]。 悪性細胞は通常、病原性刺激に耐えるために一連の遺伝子変異を経ます。 アポトーシス抵抗性またはアポトーシスの低下は発がんを促進します[66-68]。 がん細胞は、プロアポトーシスタンパク質と抗アポトーシスタンパク質のバランスを再調整することでアポトーシスを回避することがよくあります。 がん細胞は、カスパーゼ活性が低く、DR シグナル伝達が損なわれている場合にも、アポトーシスを回避できます [62、69、70]。 Bcl-2 ファミリータンパク質、アポトーシスタンパク質 (IAP) の阻害剤、p53、執行者カスパーゼ、および DR は、がん細胞の影響を頻繁に受けます。 これらの分子遺伝子とその関連経路は、アポトーシス細胞死を引き起こすため、がん治療において重要です[71-75]。 がん治療におけるアポトーシスの典型的な役割を示します (図 1)。
3. 海藻: 硫酸化多糖類の主な寄与者
海藻はその膨大な生物多様性と世界中で食品や伝統医学として使用されているため、生物活性化学物質の優れた供給源であると考えられています[76-78]。 多くの海藻由来の生理活性化学物質、その未処理抽出物、および部分精製多糖類のさまざまなヒト疾患に対する治療効果が研究されている[54、79、80]。 それらの抗酸化特性は、海藻から作られた植物製品が病気に抵抗する能力を助けます。 褐藻には、アルギン酸やフコイダンなど、物理的および機能的に異なるさまざまな多糖類が含まれています [81,82]。 バイオテクノロジー、医学、食品の製造では、硫酸化多糖類が頻繁に使用されます[83,84]。 海藻から分離されたポリフェノール、遊離アミノ酸、ヨウ素含有物質、ビタミン、脂質は、食品加工や医薬品で使用される低分子代謝産物の例です [81,85]。 硫酸化多糖類は生理活性があり、単糖類の組成とは異なり高度に分岐しており、分子量が高くなります。 結合した糖分子の長い鎖がフコイダンを構成し、硫酸基 [86] で装飾されています。 多くの悪性腫瘍を撃退する硫酸化多糖類の能力は、主にその抗酸化能力によるものである [87-89]。 海藻由来の硫酸化多糖類が抗がん剤として有効であることはよく知られています。 海藻にはさまざまな硫酸化多糖類が含まれています。 多糖類は、その化学組成に従って、ガラテア多糖類、および硫酸化キシラン、硫酸多糖類 (一般に緑藻類に含まれる) に分類されます。 褐藻類にもフコイダンが含まれています[90]。 紅藻類には、寒天、カラギーナン、キシラン、フロリダが含まれることがよくあります。 いくつかの藻類の硫酸化多糖は、人間のさまざまな健康上の不平等に対処するための治療候補として使用できる可能性がある[91]。 カラギーナンとして知られる硫酸化ガラクタンは、食品および医薬品産業で頻繁に使用されます。 フカンのような水溶性繊維は褐藻に含まれています。 一方、赤い海藻には、キシラン、フロリディアンデンプン、硫酸化ガラクタン（寒天やカラギーナン）などの可溶性繊維が豊富に含まれています[92]。 緑藻には、キシロース、ガラクトース、ウロン酸、アラビノース、ラムノースに加え、マンナン、キシラン、デンプン、イオン性硫酸基を持つ多糖類も含まれています。 多糖類には多くの種類の可溶性繊維と不溶性繊維が存在します[93,94]。 乾燥重量と比較すると、海藻は果物や野菜よりもかなりの割合（25% ～ 75%）の食物繊維を含んでいます [95]。 藻類からの食物繊維は、抗腫瘍、抗癌、抗凝固剤、抗ウイルス剤として作用するため、健康に多くのプラスの効果をもたらします。 褐色大型藻類では、硫酸化多糖が細胞壁に広く分布しています[80]。 他の生物学的作用の中でも、硫酸化多糖類は、抗酸化剤、抗炎症剤、抗凝固剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗糖尿病剤、および抗血栓剤として作用します。 また、それらは人間の免疫系を変化させます[7]。 さらに、褐藻類に豊富に含まれ、硫酸化多糖類の 2 番目に大きな供給源であるフコイダンは、人間の健康において腸の代謝を促進します [94]。
海藻由来硫酸化多糖類の構造の複雑さ
研究は、海藻に含まれ、抗癌性、抗酸化性、抗凝固性、抗炎症性の特性を持つ多糖類にますます焦点を当てています[7,96]。 多糖類は、モノマー単位によってホモ多糖類、ホモグリカン、ヘテロ多糖類、またはヘテログリカンとして分類される大きな分子です。 多糖類は、海藻の起源に応じて、茶色、赤色、緑色、青色に分類されます。 フコイダン（硫酸化多糖類）はワカメの主成分です。 寒天、キシラン、カラギーナン、フロリディアンデンプン（アミロペクチンに似たグルカン）、水溶性硫酸化ガラクタン、ポルフィリンなどは紅藻類から作られる製品です。 緑色の海藻には、硫酸化ガラクタン、キシラン、多糖類が含まれています。 海藻にはさまざまな多糖類が含まれており、アスコフィラム属、ポルフィラ属、パルマリア属などのいくつかの属には乾燥重量で最大 76% の多糖類が含まれています [97]。
4. 硫酸化多糖類の病気予防作用：特効薬
多くの研究は、多糖類の生物学的活性がそれらの分子量、立体構造状態、化学組成、およびグリコシド結合によって影響を受けることを実証している[98]。 分子量と、多糖類の粘度、構造、水溶性などの重要な特性との関係を理解することは、癌において重要である[99,100]。 分子量が低い(LMW)ポルフィリンは、より強力な抗酸化特性を持っています[101,102]。 ポルフィランは平均分子量が低いため、より顕著な ROS 消去活性を持っています [103]。 さらに、ポルフィリン酸の加水分解の副産物であるオリゴポルフィリンには、多くのがんの予防と治療の両方の可能性があります。 ガンマ線は P. yezoensis 由来のポルフィリンの抗がん反応に損傷を与えるため、より高い照射線量とより低い分子量のポルフィリンが必要でした [45]。 低分子量のポルフィリンはより強力な抗癌活性を有すると主張した以前の研究とは対照的に、ポルフィリンは分解生成物よりも癌細胞株 HeLa および Hep3B をより強力に阻害しました。 単糖または硫酸塩の組成は大きく変化しませんでした[100]。 したがって、将来の研究は、ポルフィリンの分子量とその抗がん活性がどのように関連しているかに焦点を当てる必要があります。 日本、中国、タイ、韓国などのアジア諸国では、食用海藻は健康的な食料源として高く評価されています。 癌との闘いには、ポリフェノール、テルペン、フィコビリプロテイン、カロテノイド、フロロタンニン、色素、多糖類の使用が必要です[104]。 海藻の抗がん作用に含まれる抗酸化物質は、がんの拡大を防ぐのに役立ちます。 がんが進行するにつれて、抗酸化物質は細胞毒性を引き起こすことなく腫瘍の増殖を阻害するため、非常に重要になります[105]。 例えば、肉腫 180 のマウスモデルは、細胞毒性を示すことなく、Champia feldmannii 由来の免疫刺激性硫酸化多糖でうまく治療されました [106]。 Gracilaria lemaneiformis からの多糖は、脾細胞の増殖、マクロファージの食作用、および腫瘍の阻害を誘導しました。 H22 肝癌細胞移植を受けたマウスでは、血中の IL-2 および CD8+ T リンパ球のレベルが高くなりました [107]。 C. フェルドマンニ由来の硫酸化多糖は、スイスマウスにおいて in vitro および in vivo で抗がん効果を示しました。 OVA 特異的抗体の産生を増加させると、免疫力が向上します [106]。 フコイダンの抗がん特性は、胃がん、乳がん、肺がん、肝臓がんなどのさまざまながんで確認されています[7]。 フコイダンはポルフィリンなどの硫酸化多糖類よりも注目されています。 緑藻、褐藻、紅藻類からの硫酸化多糖類は、その抗がん特性により、この分野で多くの関心を引き起こしています。 さまざまな硫酸化多糖類の物理化学的特性とその幅広い治療可能性 (表 1) がこの研究をリードするでしょう。 イオン溶解性、架橋、生体適合性、非毒性、レオロジー特性、生分解性など、硫酸化多糖類のいくつかの物理化学的特性が報告されています [108-110]。 これらの特性は硫酸化多糖類の重要な特性であり、その応用において多くの関心を引き起こしています。 フコイダンの主な特性は、イオン架橋と溶解性です[109]。 水溶性硫酸化多糖類は、フコイダンやその他の正に荷電した分子ベースの送達システムの開発を促進します。 例えば、フコイダンの負に荷電した硫酸基はキトサンのアンモニウム基と共有して、栄養補助食品送達のためのナノ粒子、ヒドロゲル、食品フィルムを形成する可能性がある[111,112]。 イオン架橋と溶解性に加えて、非毒性も重要な特性です。 前述の場合を除き、生分解性と生体適合性は、治療および薬物送達システムにおける硫酸化多糖の使用を促進する上で重要な要素です。 研究者は、その優れた生体適合性と生分解性のため、硫酸化多糖類に最近興味を持っています。 硫酸化多糖類の生分解性により、生物活性成分の生物学的利用能と送達効率が向上します。 一般に、解重合と精製は分子量を下げることで硫酸化多糖の生分解性を高めることができますが、この方法は高価すぎて広く使用できません[113]。
表 1. 硫酸化多糖類の物理化学的特性と他の機能による治療の可能性。
アポトーシス調節海藻由来硫酸化多糖類
硫酸化多糖類は、抗がん剤、抗血管新生剤、および抗炎症剤として、さまざまな生物学的効果を持っています [43,114]。 さまざまな海洋生息地から単離された硫酸化多糖類は広範囲に研究されており、多数の細胞生存経路を調節し、アポトーシスを誘導することにより、さまざまながん細胞株に対して効果的な抗がんメディエーターであることがわかっています[43,46]。 したがって、さまざまな海洋生息地からのさまざまな緑、褐色、および赤色の海藻から隔離された硫酸化多糖類が、細胞死経路を動的に調節する能力について広範囲に研究されてきた。 これらの多糖類は、多くの細胞生存経路を調節し、アポトーシスを誘導するため、効果的な抗がん剤です。 硫酸化多糖類は、がん治療だけでなく、次世代医薬品の開発のための精密医療にも広く使用されています。 緑海藻: 緑藻類としても知られる緑藻類は、多糖類の供給源である影響力のある海洋藻類のグループです [115]。 しかし、緑藻類の細胞壁多糖類は、赤色藻類多糖類（アガランおよびカラギーナン）および褐藻類多糖類（フコイダン）ほど注目されていない[96]。 それにもかかわらず、緑の海藻に由来する硫酸化多糖類の研究は、主にその構造的多様性、生物学的および物理化学的特性により、近年科学界の関心を集めている[116]。 さらに、分岐構造をもたらす多様なグリコシド結合と、さまざまな特殊な分布を持つ硫酸基が結合しているため、硫酸化多糖は最も生物活性があり、有望な候補である[117]。 ウルバンは、緑藻の細胞壁に由来する水溶性の硫酸化多糖類です。 それらは、アオサ属、エンテロモルファ属、モノストロマ属、カウレルパ属などに属する植物に存在します。 それらは、硫酸化ラムノースやウロン酸（グルクロン酸またはイズロン酸）などの繰り返しの二糖部分で構成されています。 動物の結合組織の細胞外マトリックスに存在するグリコサミノグリカンは、イワン二糖部分の構造に匹敵する構造を持っています。 キシロース残基が見えるものもあります (図 2) [118]。 コジウム由来の高ピルビン酸1,3-D-ガラクタン硫酸とコジウム由来のそれに類似した多糖類であるトモクラジウムは、緑藻類に見られる他の2種類の多糖類である[119,120]。 Codium vermilara から単離されたものなど、硫酸化 -D-マンナンも発見されています [121]。 バン硫酸化多糖の分子構造を図 2 に示します。
図 2. Ivan の分子構造は ChemDraw 12.0 Ultra で描画されます。
さまざまな熱帯緑藻から単離された硫酸化多糖類には、抗酸化作用と抗増殖作用があることが最近判明しました。 72 時間のインキュベーション後、HeLa 細胞の増殖は、Caulerpa prolifera から単離された多糖によって 36.3% ～ 58.4% 減少しました [122]。 緑藻の一種であるカウレルパ・ラセモサからの2つの多糖画分は、100 mg/kg/日の用量で抗腫瘍活性を示し、マウスに移植されたH22腫瘍の阻害率は59.5～83.8%（48時間）および53.9%（14日間）でした。 ）、それぞれ[123]。 in vivo および in vitro 実験を通じて、Enteromorpha prolifera の水溶性硫酸化多糖画分が免疫を刺激することが判明しました。 これらの多糖は、m-RNA 発現の上昇を通じて、ConA 誘導性の脾細胞増殖とサイトカイン産生を大幅に増加させました [124]。 アオサ由来のウルバンは、マウスマクロファージの分泌と活性を刺激し、COX-2およびNOS-2の発現を増加させ、一部のサイトカインの発現を2倍以上に増加させた[125]。 アオサ由来のウルバンスは、腫瘍細胞に対して細胞毒性をほとんど引き起こさず、一酸化窒素とサイトカインの産生を刺激しました[126]。 ラットの実験的D-ガラクトサミン誘発肝炎におけるイヴァンの抗酸化活性に関するいくつかの研究が発表されている[127,128]。 緑藻由来の多糖類には強力な免疫調節作用と抗酸化作用があり、がんの予防に使用できる可能性があることが示唆されています。 ウルバンの抗がん活性は、最近、U. australis、U. lactuca、U. ohnoi、および U. rigita で発見されました [129]。 いくつかの研究では、ウルバンの毒性と細胞生存率を調査して、その抗がん活性、特に抗乳がん、抗結腸、抗子宮頸がん活性をテストしています[129-132]。 ウルバンには、肝細胞癌の増殖を阻害し、アポトーシスを誘導する硫酸化多糖類が含まれています。 酸化ストレスを低下させることにより、硫酸化多糖はDNEA誘発性損傷から肝臓を保護します[133]。 さらに、それらはDMBA処理マウスのアポトーシスを強化し、酸化ストレスと炎症を軽減し、抗酸化防御システムを強化します[130]。 ウルバンは、A459 細胞と LS174 細胞に対して毒性が低かったが (IC50 > 200 mg/mL)、Fem-x 細胞と K562 細胞に対してはより効果的でした (それぞれ IC50 74.73 と 82.24 mg/mL)。中等度の細胞毒性を防ぐ[134]。 IC50 値は 21 から 99 μg/mL の範囲であり、MCF-7 細胞および HCT-116 細胞における腫瘍増殖も減少し [132]、強力なリガンド結合がこれを硫酸化多糖と結びつけているようです [135]。 ウルバンは、肝細胞癌 (IC50 29.67 ± 2.87 μg/mL)、ヒト乳癌 (IC50 25.09 ± 1.36 μg/mL)、および子宮頸癌 (IC{{65 }}.33 ± 3.84 μg/mL) [131]。 しかし、Caco-2 細胞の増殖または分化は、低分子量の多糖類 (5000 Da)、通常はオリゴ糖によって阻害される可能性があります [129]。 硫酸化多糖類には抗増殖作用がありますが、それは細胞の種類によって異なります。 緑藻コジウム・ベルナベイから抽出された硫酸化多糖TP（アルコール中で沈殿）は、AP（酸性培地で沈殿）と比較して、HCT-116およびMCF-7細胞株に対して低い細胞毒性を示しました。 一方、HL-60 細胞株は、AP に曝露された場合、ほとんど細胞毒性を示さなかった[51]。 その強い抗酸化作用により、Enteromorpha spp. この抽出物は、Fem-x、A549、LS174、K562 などの癌細胞株に対して抗増殖効果があります [136]。 さらに、Enteromorpha 湿布抽出物の異なる溶媒抽出物は、口腔癌細胞株 Cal33 および FaDu においてアポトーシスを介して抗癌活性を誘導します [38]。 褐藻: 褐藻は硫酸化多糖類の最も有望な供給源であり、さまざまな癌細胞株に対して最も有望な抗癌活性を示しました。 褐藻由来の典型的な硫酸化多糖の構造を示します (図 3)。 ルイス肺癌細胞 (LCC) および黒色腫 B16 細胞は、サルガッサム種から単離されたフコイダンに感受性があることが発見されました。 [137]。 形態学的変化によって示されるように、それは細胞増殖を減少させ、用量依存的にアポトーシスを促進した。 S. hemiphyllum 由来のフコイダンは、miR-29c の上方制御および miR-17-5p の下方制御によって乳がんの増殖を阻害しました。 さらに、フコイダン投与後、E-カドヘリンの増幅とN-カドヘリン発現の減少によりEMTの進行が遅くなることは明らかでした。 さらに、ホスホイノシチド 3- キナーゼ/Akt の経路の活性化により、乳がん細胞のアポトーシスが促進されました [138]。 L. gurjanovae 由来のフコイダンは、EGFR リン酸化を遅延させることにより、ラット表皮 JB6 Cl41 細胞において抗腫瘍効果を実証しました。 これは、EGF 誘導性の c-jun シグナル伝達を制御し、アクチベータータンパク質 -1 (AP-1) の作用を阻害しました [139]。
図 3. 潜在的な治療効果を持つフコイダンなどのさまざまな種類の硫酸化多糖の分子構造が ChemDraw 12 で描画されます。0 Ultra。
F. vesiculosus 由来のフコイダンは、卵巣がん (ES2 および OV90) 細胞の細胞増殖を阻害し、細胞周期を停止させました。 また、内因性アポトーシスを制御する ROS も生成しました。 ER ストレスは、PI3K および MAPK シグナル伝達経路を抑制することにより、アポトーシスも促進しました。 また、p-38 MAPK、ERK1/2、および JNK 経路 (MC3) を改変することにより、ヒト粘表皮癌に対する抗癌効果も実証されました [140]。 さらに、アポトーシス細胞死をサポートするためにサイトゾルとミトコンドリア内のカルシウムの量を減少させました。 F. vesiculosus から生成されたフコイダンの同様の抽出技術は、ゼブラフィッシュ異種移植片および fli1 Tg モデルにおいて in vivo 抗がん効果を示しました [141]。 HepG2 および HeLa G-63 細胞では、Fucus vesiculosus 由来のフコイダンが強力な抗がん活性を示しました。 フコイダンは、ヒト肝がん細胞 (HepG2) においてより効果的であることが発見されました [142]。 Fucus vesiculosus 由来のフコイダンは MMP を増加させ、ヒト バーキットリンパ腫 (HS-Sultan) 細胞においてカスパーゼ-3-依存性のアポトーシスを誘導しました。 さらに、HS-Sultan 細胞におけるカスパーゼ非依存性のアポトーシス細胞死の報告がフコイダン投与後に見られました。 さらに、フコイダンは、アポトーシスの活性化に必要なERKおよびGSK経路のリン酸化を防止した[143]。 低い IC50 (34 µg/mL) は、プロカスパーゼ -3、プロカスパーゼ -9、およびカスパーゼ -3/7 を活性化し、同時に HCT{{28} の Bcl-2 を下方制御しました。 }} セル [144]。 Bcl-xl、Bcl-2、Mcl-1 などの抗アポトーシスタンパク質が MDA-MB231 細胞にアポトーシスを引き起こす能力は、フコイダンによって IC50 (820 μg/mL) で阻害されました [46]。 フコイダン（IC50; 20 μg/mL）療法は、結腸がん細胞株におけるBad、Bcl-2、Bim、Bcl-xl、およびBikの発現に同様の変動を引き起こした[144]。 C. okamuronus 由来のフコイダンは Con A と結合し、HL60 細胞におけるカスパーゼ -3/7 誘導による固有のアポトーシスを促進しました [145]。 さらに、グルタチオンの枯渇とNO生成は、MEKK1、ERK1/2、MEK1、およびJNKの活性化と同様に、ヒト白血病細胞におけるアポトーシスの重要なメディエーターであった[146]。 C. ノバエカレドニアエからフコイダンが抽出され、HeLa、MCF-7、MDA-MB-231、HT1080 細胞における内因性アポトーシスの誘導に使用されました。 この内因性アポトーシスには、MMP、DNA断片化、核凝縮、およびホスファチジルセリンの外在化が伴った[147]。 C. okamuronus fucoidan は、カスパーゼ -3 および -7 経路を誘導することにより、U937 細胞においてカスパーゼ依存性アポトーシスを誘導しました [148]。 さらに、in vivo モデルにおいてマウスの細胞媒介性免疫、食細胞、免疫細胞の増殖が強化されました [149]。
カンサスサプリメントの利点 - 免疫力の向上
さらに、正常な胃 (Hs 677. St) 細胞では、C. okamuronus から単離されたフコイダンは、5-フルオロウラシル (5- FU) によって引き起こされる細胞損傷を軽減しました [150]。 この設定では、MCF-7 細胞における顕著な抗増殖活性が観察されましたが、ヒト乳房上皮細胞に対する細胞毒性はありませんでした。 両方の細胞株で、カスパーゼ-7、カスパーゼ-8、およびカスパーゼ-9の活性、ヌクレオソーム間DNA断片化、およびクロマチン凝縮が増加しました[151]。 フコイダン療法は、MCFにおけるカスパーゼ非依存性細胞死についても報告されている-7 [152]。 加水分解は、これらのフコイダンを消化しないため、結腸癌の強力な化学予防メディエーターである管腔フコイダン含有量を増加させます[153]。 フコイダン（0～20 μg/mL）療法は、カスパーゼ-3の制御を介してHT-29細胞およびHCT116細胞のミトコンドリア死を促進しました。 HT-29 細胞における外因性アポトーシスも最近報告されています [144]。 C. okamuronus の低分子量フコイダン (LMWF; 6.5 ～ 40 kDa)、高分子量フコイダン (HMWF; 300 ～ 330 kDa)、および中分子量フコイダン (IMWF; 110 ～ 138 kDa) の抗がん特性が、結腸癌腫瘍担持ラットモデル [154]。 U. pinnatifida 由来のフコイダン (分子量 5100 kDa) は、ERK1/2 MAPK の誘導、p38 MAPK の阻害、および PI3K/Akt 経路を介して、ヒト前立腺がん (PC-3) 細胞にアポトーシスを誘導しました。 さらに、Wnt/-カテニン経路の下方制御はアポトーシスの進行を助けた[155]。 フコイダンは、PC-3 細胞の p21Cip1/Waf 経路も増幅しました。 さらに、Wnt/-カテニン経路を増加させながら、E2F-1細胞周期関連タンパク質を減少させました。 GSK-3の活性化は、c-MYCおよびサイクリンD1の発現を減少させ、抗増殖活性を助けた[156]。 これらのフコイダンは、前述の重要な細胞シグナル伝達経路を変化させることにより、HeLa、A549、および HepG2 細胞において抗がん活性を有することが判明しました [157]。 F. vesiculosus 由来のフコイダンは、NB4、THP-1、HL-60 などの癌細胞株でアポトーシスを誘導しました。 フコイダンの投与は、HL-60 細胞のカスパーゼ-3、-8、および -9 を活性化し、Bid を切断し、MMP を変化させました。 アポトーシスの開始は、U937 細胞でも同様の効果をもたらしました。 さらに、U937 細胞では、フコイダン療法により、MMP (ミトコンドリア膜電位) とサイトゾルのチトクロム C 放出、および Bax/Bcl-2 比が増加しました。 一方、カスパーゼ阻害剤はアポトーシスの発症を遅延させ、フコイダンによって調節されるカスパーゼ活性がアポトーシス誘導の原因であることが実証されました。 さらに、特異的p38 MAPK阻害剤であるSB203580による治療はアポトーシスの割引に関与しており、アポトーシスの活性化におけるMAPKの重要性が実証されている[158]。 フコイダン療法は、サイクリン D1、サイクリン E、および Cdks (サイクリン依存性キナーゼ) に影響を与えることにより、EJ 細胞の G1 細胞周期を阻害しました。 さらに、細胞の老化を引き起こす Rb リン酸化を阻害します [159]。 F. vesiculosus 由来のフコイダンは、細胞周期を G1 期で停止させ、CDK-4 およびサイクリン D1 レベルを低下させることにより、MCF-7 細胞の増殖を阻害しました。 さらに、PARP と Bid を切断し、Bcl-2 を減少させ、Bax を増加させることにより、ROS 依存性のアポトーシスを誘導しました。 MCF-7 細胞は、カスパーゼ -7、-8、および -9 とサイトゾルのチトクロム C 放出の制御を介して内因性アポトーシスの開始を示しました [160,161]。 さらに、F. vesiculosus 療法からのフコイダンは、MMP-9 を下方制御し、E-カドヘリンを過剰発現することにより、MCF-7 細胞における細胞遊走と浸潤、および EMT を減少させました [162]。 F. vesiculosus 由来のフコイダンは、MDA-MB-231 および 4T1 異種移植雌 Balb/c マウス細胞の増殖を阻害し、転移性肺結節の発生を減少させました。 TGFR 誘発 EMT の効果的な抑制は、TGFRII と TGFRI を下方制御することによって機構的に達成されました。 上記のケースはすべて、上皮マーカーの上方制御とそのSmad2/3 Smad4発現のリン酸化、Smad2/3 Smad4発現のリン酸化、および下流シグナル伝達分子と関連している[163]。 さらに、カスパーゼ-3の活性化、サイトゾルのチトクロムC放出、Bcl-2の下方制御、およびBax発現の増加がアポトーシスを誘導しました。 さらに、VEGF、サバイビン、およびERKの発現の調節は、アポトーシスの開始を助けた[164]。 MDS/AML および SKM1 細胞株では、市販のフコイダンによる処理 (100 μg/mL、48 時間) により細胞周期停止 (G1 期) が引き起こされ、Fas が促進されてカスパーゼ 8 および 9 の調節を介して外因性アポトーシスが誘導されました。 さらに、ROS依存的にPI3K/Akt経路に影響を与え、それによってアポトーシスを促進した[165]。 これは、p-Akt、p-PI3K、p-P38、および p-ERK を改変し、DU-145 細胞 (前立腺がん) の MAPK および PI3K/Akt シグナル伝達経路を調節します。 さらに、濃度依存的に Bcl-2、PARP 切断、およびカスパーゼ -9 発現を減少させる一方で、Bax 発現を増加させました [166]。 フコイダン投与は、骨肉腫（MG-63）細胞においてアポトーシスを誘導した（細胞小疱形成、核崩壊、およびクロマチン凝縮によって証明される）[167]。 市販の合成フコイダンによる治療は、ミトコンドリア膜電位 (MMP) を活性化し、Bax/Bcl-2 比を増加させ、細胞質ゾルのチトクロム C 放出を増加させることにより、ヒト膀胱がん (5637) 細胞における ROS 調節アポトーシスを増加させました。 さらに、PI3K/Aktシグナル伝達と抗テロメラーゼ活性の阻害は、テロメラーゼ活性の下方制御を介して5637個のヒト膀胱癌細胞におけるアポトーシス細胞死を促進した[168]。 さらに、AKT シグナル伝達の活性化は、増殖の阻害と膀胱がん細胞の遊走および浸潤能力の抑制に重要であると主張されている [169]。 フコイダンは、p21/WAF1、サイクリン、および CDK の発現を変化させることにより、5637 細胞および T-24 細胞 (ヒト膀胱癌) の細胞周期を阻害しました。 さらに、AP-1およびNF-κBによるMMP-9の阻害は、膀胱癌細胞の増殖を減少させた[169]。 強力な抗がん剤としての褐藻類の硫酸化多糖類を表 2 に示します。
表 2. 強力な抗がん剤としての褐藻由来の硫酸化多糖類。 ↑: 上方制御、↓: 下方制御、⊥: 阻害
赤い海藻: ポルフィランは、赤い海藻である Porphyra sp. に含まれるポリマーです。 ポルフィランは、L-ガラクトース6-O-硫酸化および6-O-メチル化によって大幅に置換されたガラクトースです[100]。 ポルフィランの典型的な繰り返し構造が表示されます (図 4)。 ポルフィランは紅海藻から熱水抽出、超音波処理、ラジカル分解により抽出されます。 人体研究では、ポルフィランの抗癌作用、脂質低下作用、および抗炎症作用が実証されています[170]。 ポルフィランを経口摂取すると、ICR マウスの肝臓を高脂肪食の影響から保護し、食事性脂質低下成分として使用できる可能性を示唆している [171]。
図 4. 潜在的な治療効果を持つさまざまな種類のポルフィランの分子構造が Chemdraw 12 で描画されています。0 Ultra。
図 5. 潜在的な治療効果を持つさまざまな種類のカラギーナンの分子構造が ChemDraw 12 で描画されています。0 Ultra。 Υ-カラギーナンとしてのカラギーナンのさまざまな分子構造のポリマー構造 (a); -カラギーナン(b); δ-カラギーナン (c); -カラギーナン(d); μ-カラギナン(e); κ-カラギーナン (f); ν-カラギーナン (g); ι-カラギーナン (h); λ-カラギーナン (i); およびθ-カラギナン(j)。
がんは、フリーラジカルと ROS (活性酸素種) によって加速されることが知られています。 合成化学予防薬は、選択性が低く、体内分布が広範であるため、通常、腫瘍環境において望ましくない副作用を引き起こします[173]。 ポルフィリンは、細胞増殖、細胞周期、およびアポトーシスの誘導に影響を与えるため、強力な化学予防薬です[174]。 紅藻 Porphyra yezoensis は、正常細胞には細胞毒性を引き起こさずに、インビトロで癌細胞株にアポトーシス細胞死を誘導することができます。 一般に、ポルフィリンは健康な細胞に対して毒性はありませんが、癌細胞に対しては毒性があり、用量依存的な細胞死を引き起こします[175]。 さらに、ポルフィリンは、AGS ヒト胃癌細胞においてアポトーシスを誘導しながら、細胞全体の増殖を阻害することが実証されている[175]。 AGS細胞では、インスリン様成長因子I受容体/Akt経路がPARP切断とカスパーゼ-3活性化を増加させ、細胞死を促進する[175]。 多くの研究により、ポルフィリンとそのオリゴ糖の抗腫瘍および抗癌特性が実証されています。 ポルフィリンは、胃がん細胞におけるポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼの切断とカスパーゼ 3 の活性化を促進します。 ポルフィリンは、AGS 細胞（胃がん）の発現レベルを低下させることにより、がん細胞の増殖を遅らせる可能性があります。 これにより、IGF-IR のリン酸化が防止され、カスパーゼ 3 が活性化されると考えられます [175]。 粗ポルフィリンおよび精製ポルフィリンは、in vitro で HT-29 細胞および AGS 細胞において抗増殖活性を示します。 アポトーシスは、カスパーゼ-3の活性化の増加によって示されるように、粗ポルフィリン多糖成分によって誘導されます[176]。 ポルフィリンはカスパーゼ-3を活性化することによってHT-29細胞の増殖を阻害します[176]。 ポルフィリンは、マウス腫瘍モデルにおいてエールリッヒ細胞（EAC）癌およびMeth-A線維肉腫に対して有効であることが示されている[177]。
砂漠に住むキスタンシュ尿細管
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天然ポルフィリンは MDA-MB-231 に影響を及ぼさないことが判明しましたが、ポルフィリンとガンマ線照射によって生成された 2 つの OP (オリゴポルフィリン) の抗がん活性を試験した場合、2 つの分解生成物は影響を及ぼしました。 細胞周期が G2/M 期に入るのを防ぐことにより、OP は細胞の増殖を減らす能力を持っています [45]。 その結果、ポルフィランの分子量は、その抗がん効果に大きな影響を与えることが示されました。 低分子量の OP は癌に対して特に効果的です。 ただし、高分子ポルフィリンには抗腫瘍活性はありません。 さらに、ポルフィリンの抗がん活性が発見され、ポルフィリンは主に細胞増殖を阻害し、アポトーシスを誘発することにより抗がん剤として作用する[180]。 カラギーナンは、in vitro で癌細胞株において抗増殖活性を有し、マウスにおいて腫瘍増殖阻害効果を有することが多くの研究で示されている [181-183]。 また、がん細胞が基底膜に結合するのを防ぎ、腫瘍細胞の増殖やさまざまな基質への接着を制限することにより、抗転移効果もあります。 ただし、正確な作用機序はまだ不明です。 Kappaphycus alvarezii のカラギーナンは、肝臓、結腸、乳房、および骨肉腫からの癌細胞の増殖を防ぐことが判明しました [184]。 山本ら。 (1986) は、さまざまな海藻を経口摂取すると、生体内での発がんの発生が大幅に減少することを発見しました [185]。 萩原ら。 (2001) [186] は雄ラットの結腸発癌に対するカラギーナンの影響を調査しました。 治療は臨床症状や体重に影響を与えませんでした。 組織学的研究によると、既存の実験設定における最大食事摂取量 5.0% では、カラギーナンには結腸直腸発癌促進活性はありません [186]。 カラギーナンは、がん細胞に対して特異的な細胞毒性効果を有することがいくつかの研究で示されています。 このような研究では、250〜2500 μg/mLのk-カラギーナンとλ-カラギーナンの両方が、細胞周期を特定の段階で停止させ、その完了を遅らせることによってヒト子宮頸がん細胞を阻害した[47]。 κ-カラギーナンは細胞周期（G2/M期）を遅らせましたが、λ-カラギーナンはG1期とG2/M期の両方を遅らせました。 しかし、κ-セレノカラギーナン（セレンを含むセレノカラギーナン）は、ヒト肝癌細胞の細胞増殖を阻害します。 細胞周期は細胞周期の S 期中に終了します [187]。 しかし、インビボおよびインビトロの研究では、天然のカラギーナンにはヒト骨肉腫細胞株において認識できる抗増殖効果がないことが明らかになりました。 Wnt/-カテニンシグナル伝達経路の減少により、分解されたカラギーナン誘導性アポトーシスは腫瘍増殖を阻害し、細胞周期のG1期を停止させ、そのすべてが腫瘍担持マウスの存在率を増加させた[188]。 血管新生は、がんの進行における重要なステップです。 その結果、がん治療における抗血管新生活性が広く研究されています。 カラギナンは、スラミンよりも高い抗血管新生活性により血管新生阻害剤である[189,190]。 CAM モデル (ニワトリ漿尿膜) では、ECV304 細胞に対するκ-カラギーナンオリゴ糖の抗血管形成作用により、細胞の増殖、遊走、管形成が制限されることが実証されました [191]。 さらに、オリゴ糖は、ヒト bFGFR、bFGF、CD105、および VEGF を負に制御することにより、MCF-7 異種移植片腫瘍における新しい血管の形成を阻害しました。 ヒト臍帯静脈内皮細胞は、比較的低濃度（150〜300 μg/mL）のλ-カラギーナンオリゴ糖で処理されたが、これは腫瘍血管内皮細胞の発生に悪影響を及ぼした[192]。 硫酸化の量と位置、および分子量は、硫酸化多糖類の生物学的活性に影響します。 言い換えれば、化学変化は炭水化物の生物学的活性を変化させます[193]。 たとえば、λ-カラギーナンは、さまざまな分子量を持つ 5 つの異なる化合物に分類できますが、そのすべてが抗がん特性を持っており、これはおそらく免疫調節によるものと考えられます。 15 kDa や 9.3 kDa の分子量を持つ製品などの低分子量製品は、優れた抗癌特性と免疫調節特性を実証しました [193]。 硫酸化、アセチル化、リン酸化により、Kappaphycus striatum 由来のκ-カラギーナン オリゴ糖の抗がん特性と免疫調節特性が向上しました。 化学修飾は、κ-カラギーナンオリゴ糖の酸化活性も同様に増加させた[194]。 紅藻由来の硫酸化多糖類と癌治療薬におけるそれらのアポトーシス調節を表 3 に示します。アポトーシスの誘導は、化学予防薬で採用されるメカニズムです。 さまざまな海藻に由来するさまざまな硫酸化多糖類が、さまざまながん細胞株でアポトーシスを引き起こします (図 6)。 硫酸化多糖類は、がんにおいてさまざまな化学予防的役割を示しました (図 7)。
図 6. がん予防におけるさまざまな海藻由来のさまざまな硫酸化多糖類によるアポトーシス調節。
図 7. 硫酸化多糖類は、がんにおけるさまざまな化学予防的役割を示しました。
表 3. 紅藻由来の硫酸化多糖類と癌治療におけるアポトーシス調節
5. 硫酸化多糖類を用いたナノ粒子合成とがん治療効果への影響
現在利用可能な 3 つの主ながん治療は、手術、化学療法、放射線療法です。 しかし、化学療法は健康な正常細胞に悪影響を与える可能性があるため、近年ではがん治療の主流ではありません。 ナノ粒子は、がん細胞のみに対処し、健康な細胞を害から守りながらがん細胞への薬物の入手可能性を高めるための代替技術として登場した[195]。 海藻は天然硫酸化多糖類の一般的な供給源ですが、他の供給源もあります。 イワン、カラギーナン、ポルフィリン、フコイダン、および創傷管理、組織工学、薬物送達、およびバイオセンサーにおけるその他の誘導体について、数多くの生物学的および生物医学的応用が研究されている[196]。 海藻多糖類は、カルボキシル、ヒドロキシル、硫酸塩などの親水性表面基を持っているため、生体組織と容易に相互作用します[197]。 効率的な薬物送達システムに望ましい特性を備えた硫酸化多糖ナノ粒子を生成する調製技術は、多くの注目を集めている[198,199]。 イオンゲル化は、通常、硫酸化多糖ナノ粒子を作成するための簡単で穏やかなプロセスです。 ただし、ウルバン、フコイダン、ポルフィリン、カラギーナンベースのナノ粒子を目的の形状で作成するには、プロセスの最適化が重要です。 最適化は、ｐＨ、温度、カルシウムイオン濃度、硫酸化多糖濃度、添加速度、撹拌速度を調整することにより行うことができる。 MCF7細胞とHepG2細胞は両方とも、アポトーシスの誘導を示すカスパーゼ-8およびカスパーゼ-9レベルの増加により、ナノ粒子アルブミン中のvanによって増殖が阻害される[129]。 抗がん治療の薬物送達システムとして使用される金ナノ粒子 (AuNps) を作成する際、ポルフィリンは還元剤としても使用できます。 たとえば、ヒト神経膠腫細胞株は、ポルフィリンでコーティングされた AuNps (LN-229) に対してより毒性が高くなります。 その結果、ポルフィリンでキャップされた AuNps が開発され、塩酸ドキソルビシン抗がん剤キャリアとして使用されました [200]。 5-フルオロウラシル (5-FU) と呼ばれるチミジル酸シンターゼ阻害剤は、癌の治療に長い間使用されてきましたが、副作用のためその使用は制限されてきました [201]。 プロドラッグ 5- FU 用の水溶性高分子を作成するには、ポルフィリンでキャップされた AuNps を薬物担体として使用し、5- FU の放出を遅らせ、副作用を最小限に抑えることができます [202]。 ポルフィランでキャップされた AuNP は、in vitro 細胞毒性研究で安全であることが判明し、薬物送達システムとして使用できることが示唆されています [203]。 このため、薬物送達のための還元剤担体としてポルフィリンを使用しても、悪影響はなく、抗がん剤の効果をより迅速に発揮できる可能性があります。 フコイダン ポルフィラン、特にカラギーナン ベースのナノ粒子は、抗がん剤の送達について徹底的に研究されています (表 4)。
表 4. 硫酸化多糖を使用したナノ粒子の合成と癌治療効果に対するその影響。
6. 硫酸化多糖類研究の限界とがん予防における将来の拡大
硫酸化多糖類には数多くの医薬用途がありますが、生体利用能が低いため、日常生活で使用するのは非現実的です。 硫酸化多糖類の構造の違いは、硫酸化多糖類がさまざまな臓器にどの程度吸収されるかに影響します[7]。 さらに、in vitro および in vivo 適用の両方で有効用量が継続的に変動すると、臨床試験が損なわれます [7]。 硫酸化多糖類の in vitro での有効性は、前臨床研究や臨床研究では再現されないことがよくあります [215]。 さらに、細胞内代謝が遅く、溶解度が制限されているため、臨床応用がより困難になっている[216]。 さらに重要なことは、それらの幅広い治療用途は、その細胞特異性と分子標的選択性の結果である。 細胞、組織、腫瘍の状況に応じて、これらの生理活性化学物質は細胞死を引き起こすさまざまな方法を持っています[216]。 さらに、単一特異性および多重特異性の作用機能が理解されている場合、臨床研究はより成功します[216]。 硫酸化多糖類の合成類似体は、作成されテストされれば、より生体利用可能になる可能性がある[217]。 バイオアベイラビリティと標的特異性を高めるために、硫酸化多糖とその合成同等物は、マイクロエマルジョン、ナノキャリア、ポリマー、リポソーム、ミセルの使用から恩恵を受ける可能性がある[218]。 私たちの意見では、これらの技術は、多糖ベースのナノ粒子を作成するために将来的により頻繁に使用されるでしょう。 生物学的利用能を高めた抗がん剤の送達という点において、海藻多糖類ベースのナノ粒子は有望な結果を示している[170]。 これらの技術は、宿主系におけるそれらの代謝と溶解性も強化します[170]。 さらに、アポトーシスの前臨床および臨床効果は、その標的特異性によって強化されます。 硫酸化多糖類と FDA の承認を受けた薬剤を組み合わせると、臨床効果が大幅に向上する可能性があります [170]。 さらに、硫酸化多糖類は、食品に添加されるか、食品中のアジュバントとして使用されると、現代の医薬品の治療効果を向上させます[170]。
カンクサの利点 - 抗腫瘍
7. 結論と今後の展望
現在のがん治療システムでは、硫酸化多糖類が、さまざまな悪性腫瘍においてさまざまな化学療法効果を持つ創薬に適した生物活性分子を発見するための信頼できる供給源であることが確認されています。 近年、FDA が承認した医薬品の半分以上は、海洋資源から直接抽出されるか、化学物質を使用して作成されています。 これらの硫酸化化合物を海洋資源から単離して使用すると、生物学的利用能が向上し、化学構造が多様になり、非還元性の細胞毒性が得られます。 これらの特性により、海藻由来の硫酸化多糖類は、さまざまな悪性腫瘍の治療においてリードファーマコフォアとして機能します。 しかし、それらの医薬利用に対する大きな障壁は、そのバイオアベイラビリティ、改善された分離、分離株の清浄度、および単一薬物の複数標的特異性および細胞/組織/がんの状況としての標的選択性です。 さらに、それらは幅広い治療介入、低コストの商業生産、および前臨床および臨床応用が期待できるため、創薬可能なメディエーターとして重要な役割を果たしています。 一方、海洋海藻からのこれらの硫酸化多糖類の商業化については、敷地内および敷地外での生物の広範な収穫と低コストの培養維持のため、ある程度楽観的な見方もあります。 さらに、化学療法用のこれらの硫酸化多糖類の大規模製造は、これらの多糖類の化学合成の範囲外の適用によってより効果的になります。 さまざまながんに対する革新的な薬理学的薬剤として海藻から硫酸化多糖を単離およびスクリーニングする新たな見通しの出現により、そのような有望な薬剤の化学療法への使用が間もなく盛んになる可能性があります。 さらに、ナノ粒子を介した硫酸化多糖系ナノ粒子は、薬物の徐放性、高い安定性、生体適合性を備えており、将来的には臨床試験で使用される予定である。 ターゲティング部分は、望ましくない副作用を最小限に抑えながら、多糖ベースのナノ粒子の治療効果を高めます。 さらに、そのような薬剤候補の作成は、個別化された精密医療の進歩に向けて、現在利用可能な薬剤を改善することになります。
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