血清GDF-15レベルは、運動不耐症と疲労を症状とする原発性ミトコンドリア筋症患者と慢性疲労症候群患者を正確に区別します
Aug 24, 2023
抽象的な：原発性ミトコンドリア筋症（PMM）は、臨床的および遺伝的に非常に不均一なグループであり、場合によっては、検査で最小限の兆候が見られるか、まったく兆候が見られず、疲労と運動不耐症としてのみ現れることがあります。 このような場合、症状はより一般的な慢性疲労症候群 (CFS) と混同されることがあります。 それにもかかわらず、CFS の最終診断では他の可能性を除外する必要があり、PMM は主要な鑑別診断の 1 つです。 このため、CFS患者の多くは、この可能性を排除するために、大規模な遺伝子検査や筋生検などの大規模な研究を受けています。 この研究では、慢性疲労のどの患者がミトコンドリア障害を患っているかを区別するための潜在的なバイオマーカーとして、成長分化因子-15（GDF-15）の診断性能を評価しました。 私たちは、PMM (7)、CFS (22)、またはその他の非ミトコンドリア障害 (5) と確定診断され、疲労と運動不耐症の症状を抱える成人患者 34 人を研究しました。 この結果は、GDF-15 が PMM と CFS 患者 (AUC=0.95)、および PMM と他の非ミトコンドリア障害による疲労患者 (AUC=0) を正確に区別できることを示しています。 .94）。 したがって、GDF-15 は、どの疲労患者がミトコンドリア疾患を除外するためにさらなる研究を受ける必要があるかを選択するための有望なバイオマーカーとして浮上します。
カンカは抗疲労およびスタミナ増強剤として作用することができ、実験研究ではカンカの煎じ薬が体重負荷のある水泳マウスで損傷した肝臓の肝細胞および内皮細胞を効果的に保護し、NOS3の発現を上方制御し、肝臓のグリコーゲンを促進することが示されています。合成し、抗疲労効果を発揮します。 フェニルエタノイド配糖体が豊富なカンカ抽出物は、ICR マウスの血清クレアチンキナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、および乳酸レベルを大幅に低下させ、ヘモグロビン (HB) およびグルコースレベルを増加させる可能性があり、筋肉の損傷を軽減することで抗疲労の役割を果たす可能性があります。そして、マウスのエネルギー貯蔵のための乳酸の濃縮を遅らせます。 化合物カンカタブレットは、マウスの体重負荷水泳時間を大幅に延長し、肝臓のグリコーゲン貯蔵量を増加させ、運動後の血清尿素レベルを低下させ、抗疲労効果を示しました。 シスタンキスの煎じ薬は、運動中のマウスの持久力を向上させ、疲労の除去を促進することができ、負荷運動後の血清クレアチンキナーゼの上昇を抑え、運動後のマウスの骨格筋の超微細構造を正常に保つ効果があることを示しています。体力強化や疲労回復に効果があります。 シスタンキスはまた、亜硝酸塩中毒マウスの生存期間を大幅に延長し、低酸素症や疲労に対する耐性を高めました。
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キーワード: ミトコンドリアミオパチー; 慢性疲労症候群; GDF-15; 鑑別診断
1. はじめに
ミトコンドリア疾患は幅広い症状を示し、中枢神経系や末梢神経系などのさまざまな臓器系に影響を与える可能性があります。 場合によっては、症状は骨格筋 (原発性ミトコンドリア筋症、PMM) に限定されており、国際的なコンセンサスの定義 [1] で既に述べられているように、眼瞼下垂、眼麻痺、進行性衰弱、または横紋筋融解症エピソードが含まれる場合があります。 しかし、一部の患者は、神経学的検査はほぼ正常であっても、運動不耐症、筋肉痛、筋肉疲労などの症状を経験し、しばしば「疲労感」または「エネルギー不足」と表現されることがあります[2、3]。 この症状は症状が重複しているため、慢性疲労症候群 (CFS) と間違われる可能性があります。 CFSは、休息しても改善されない持続的な疲労を特徴とする複雑で衰弱性の状態であり、他のさまざまな症状を伴います。 CFS の正確な原因は不明ですが、遺伝的要因、環境的要因、心理的要因の組み合わせであると考えられています。 CFS の症状には、重度の疲労、筋力低下、睡眠不足、頭痛、関節痛、記憶力と集中力の低下などが含まれます。 現在、CFS を診断するための特定の検査やバイオマーカーはありません [4、5]。 通常、症状の存在と他の潜在的な原因の除外に基づいて診断されます。 この点において、ミトコンドリア病は主要な鑑別診断の 1 つです。 したがって、多くの患者はこの可能性を排除するために広範な診断検査を受けます。 PMM を検出するためのクレアチンキナーゼ (CK) や乳酸レベルなどの古典的な臨床検査の感度と特異性が低いため、臨床シナリオはさらに複雑になります [6]。 さらに、ミトコンドリア筋症の遺伝子検査でさえ、血液や尿などの組織に対して実施される場合にはとらえどころのない場合があり、最終的には、この診断を確認または除外するための形態学的および/または遺伝的証拠を得るために、筋生検などのより侵襲的な研究が行われることになります[7]。
疲労や運動不耐症を経験している患者の根底にあるミトコンドリア障害の診断に役立つ、高感度で特異的なバイオマーカーの必要性が最も重要です。 このようなバイオマーカーが利用可能であれば、より高度な研究または侵襲的な研究から恩恵を受ける患者を特定するのに役立ちます。 これに関して、線維芽細胞成長因子 21 (FGF-21) と成長分化因子 15 (GDF-15) は徹底的に研究されており、広範な研究により、診断バイオマーカーとしての潜在的な有用性が裏付けられています [6,8]。 最近のレポートによると、診断感度、診断オッズ比 (OR)、受信機動作特性 (ROC) 曲線に基づいて、GDF-15 は FGF-21 より優れていますが、ROC 曲線分析で両方を組み合わせても利点は増加しません。 [6]。 さらに、GDF-15 は表現型に関係なくミトコンドリア疾患を示しますが、FGF-21 は筋肉症状のある患者をよりよく識別すると思われます [6]。
この研究では、疲労と運動不耐症としてのみ現れるミトコンドリア病患者における GDF-15 の診断性能を評価し、慢性疲労症候群の患者と区別することを目的としました。
2。材料と方法
2.1. 患者
私たちは、スペインの希少神経筋疾患の国立参考センターであるマドリードの10月12日大学病院の神経筋疾患部門で治療を受けた、疲労と運動不耐症の症状を抱える成人患者34人からデータを入手しました。 患者の内訳は、ミトコンドリア筋症の患者が 7 名、非ミトコンドリア障害の患者が 5 名、CFS の患者が 22 名でした。 ミトコンドリア疾患および非ミトコンドリア疾患の診断は、遺伝子検査によって確認されます。 CFSと診断された患者の日常臨床診療の一環として、他の疾患を除外するために、全患者に対する筋生検や18人の患者に対する遺伝子検査などの診断研究が実施された（表1）。
CFS:慢性疲労症候群、F:女性、M:男性、N:正常、NA:利用不可、Y:年、PNP:多発性神経障害、RNS:反復性神経刺激、RRF:赤色不規則線維、HET:ヘテロプラスミー。 遺伝子検査: A: mtDNA の単一または複数の欠失の評価 (サザン ブロットおよび/またはロングレンジ PCR)、B: mtDNA 全体の配列決定、C: 最も頻度の高い mtDNA 点変異および POLG 解析、D: 代謝性ミオパチーに関連する遺伝子の NGS パネル。 E: mtDNA の維持に関与する核遺伝子の NGS パネル。 遺伝子転写物: POLG (NM_002693.3)、TK2 (NM_004614.5)、ANO5 (NM_213599.3)、CAPN3 (NM_000070.3) 、RAPSN (NM_005055.5)。 * GDF-15、年齢に応じたキットメーカー参考値 (Roche)。
2.2. 筋生検
Histological, histochemical, and immunohistochemical stains after muscle biopsies were performed according to standard protocols as part of the routine diagnostic workup. Genetic tests performed on mtDNA extracted from muscle included: Southern blot and long-range PCR to exclude single or multiple mtDNA deletions (7 patients), a panel of the 20 most common pathogenic mtDNA variants (Table S1), and the c.1399G>(p.Ala467Thr) POLG 変異 (患者 13 人)、または完全な mtDNA 配列決定 (患者 2 人)。
2.3. 遺伝子解析
血液中で実施された遺伝子検査には、代謝性ミオパチーに関連する特定の遺伝子のパネル（患者5人）およびmtDNA維持ミトコンドリア障害に関連する遺伝子のパネル（患者3人）の次世代シークエンシング（NGS）が含まれていました（表S1）。
2.4. GDF-15 分析
すべての患者において、血清中の循環 GDF-15 を定量的電気化学発光イムノアッセイによって評価しました (Elecsys GDF-15; Roche Diagnostics、バーゼル、スイス)。
基準値 (pg/mL) は、年齢 (中央値、95 パーセンタイル) に応じてキットの製造元によって提供されました: 30 ～<40 (500, 852), 40–<50 (614, 1229), 50–<60 (757, 1466), 60–<70 (866, 1476), >70 (1060, 2199).
2.5. その他の補完的なテスト
追加の評価と補足研究は標準プロトコルに従って実施され、その結果は医療記録を使用して遡及的に検討されました。 実施時には、CKおよび乳酸値、呼吸鎖活動、および電気生理学に関する情報を収集しました。
10月12日の病院倫理委員会の要件に従ってインフォームドコンセントを得た。
2.6. 統計データ分析
測定可能なカテゴリ変数は、中央値、四分位範囲、または頻度分布で記述されました。 連続変数はマン・ホイットニー U 検定と比較されました。 GDF{{0}} テストの識別能力を評価するために ROC 曲線の下の面積が推定され、ROC プロットが生成されました。 すべての推定値は 95% 信頼区間 (CI) で報告されました。 p 値 < 0.05 は統計的に有意であるとみなされます。 すべての統計分析は、GraphPad PRISM 6 (GraphPad Software、米国カリフォルニア州ラホーヤ) および Stata 16 ソフトウェア (StataCorp. 2019. Stata Statistical Software: Release 16. College Station, TX: StataCorp LLC., Houston, TX, USA) を使用して実行されました。 ）。
3. 結果
特定された臨床的特徴と、34 人の患者についての補足研究の結果を表 1 にまとめます。平均年齢 (SD) は、研究された 3 つの患者グループで同様でした: PMM のグループでは 44.4 (9.9)、47.1 (8.8) CFS患者の場合は44.8（11.1）、その他の診断を受けた患者の場合は44.8（11.1）。 女性は各グループのそれぞれ 57%、40%、86% を占めていました。 以前に発表された研究では、そのレベルに有意な性関連の差がないことが示されているため、それらの表現は、異なる研究グループ間の GDF-15 平均濃度の比較に大きな影響を与える可能性は低い[6,9]。
すべての PMM 患者では持続的に CK 値が上昇していましたが、CFS 患者では上昇していた患者はいませんでした。 乳酸値が軽度に上昇したのは PMM 患者 2 名 (28%) だけであり、CFS 患者のグループには一人もいませんでした。
PMM グループの 1 人を除くすべての患者で筋生検が行われました。 組織学的所見は、確認されたすべてのPMM症例において根底にあるミトコンドリア障害と一致しており、不規則赤色線維（RRF）およびシトクロムCオキシダーゼ（COX）陰性線維がさまざまな程度で存在していた。 呼吸鎖複合体の活動が異常だったのは、PMM 患者 2 名 (28%) のみでした。 CFS グループでは、筋生検ではミトコンドリア酸化的リン酸化 (OXPHOS) 機能不全を示唆する組織学的特徴は示されませんでした。 軽度の非診断的非特異的変化を示した 3 人の患者を除くすべての患者では、それらは完全に正常でした。 呼吸鎖活性の変化（軽度の複合体I欠損症）を示したのはCFS患者1名のみで、広範な遺伝子検査を含む残りの補足検査では正常な結果が得られた（患者22）。
電気生理学的研究は、PMM 患者 3 名、非ミトコンドリア疾患患者 3 名、および CFS 患者 17 名で利用できました。 PMM患者から得られたすべての研究で異常所見が見られ、1件は筋障害性、他の2件は神経因性と報告された（患者3の多発性神経障害および患者6の慢性腰部神経根症に関連）。 非ミトコンドリア障害を有する患者は、2 例で正常な結果を示しました。 先天性筋無力症候群と最終診断された患者 1 人は、シナプス前神経筋伝達障害と一致する反復神経刺激 (RNS) の病理学的減少を示しました。 CFS患者に関しては、17件の電気生理学的研究のうち5件（29.4％）が筋障害性であると考えられ、残り（12件）は正常であった。
PMM患者の血清GDF-15レベルの中央値（四分位範囲）は1498 pg/mL（916～1856）、CFS患者では618 pg/mL（440～815）、814 pg/mLでした。 (518-948) 非ミトコンドリア障害による疲労感のある患者。 PMM患者とCFS入院患者の平均GDF-15レベルの間に統計的に有意な差があり、またPMM患者と非ミトコンドリア疾患患者の間でも統計的に有意な差があることが判明した（p= 0.0001およびp{{13それぞれ、}}.0101)。 CFS患者の平均レベルと、非ミトコンドリア起源の疲労を呈する他の疾患患者の平均レベルを比較したところ、統計的に有意な差は見つかりませんでした（p= 0.28）（図1）。
ROC 曲線分析に基づいて、PMM 患者と CFS 患者を区別する GDF{{0}} の診断能力は、曲線下面積 (AUC)=0.95 (95% CI) を示しました。 0.88–1.00) (図 2a)。 1214 pg/mL を超える GDF-15 濃度は、86% の感度と 91% の特異度で PMM 対 CFS を診断しました (患者の 89% が正しく分類されました)。
PMM 患者と非ミトコンドリア疾患患者を区別する能力を評価する場合、AUC=0.942 (95% CI 0.81–1.00) (図2b)。 1097 pg/mL を超える GDF-15 濃度は、PMM 患者と他の非ミトコンドリア疾患群を 86% の感度および 100% の特異度で正確に識別しました。
4。討議
ミトコンドリア病患者、特に骨格筋病変を伴う症例の診断における GDF-15 レベルの有用性は、以前の報告で広く実証されています [8,10-13]。 しかし、その使用はまだ標準的な臨床実践には移されていません。 この研究では、疲労や運動不耐症などの非特異的な症状を持つどの患者がOXPHOS障害である可能性があるかを識別する能力を実証し、より広範な研究を受ける必要がある患者の選択に役立てました。 診断率が高い GDF-15 のみをテストしました [6]。 分析を簡素化し、日常臨床での使用を容易にするために、自動化されたメソッドと標準化されたコントロール値を備えた市販のキットを使用しました。 血清GDF-15レベルは優れた識別力を示した
PMM 患者と他の疲労原因患者を区別する能力 (AUC > 0.9)。 可能ではありますが、PMM 患者がミトコンドリアの病理を示唆する他の症状や臨床徴候 (眼瞼下垂、眼筋麻痺、筋力低下、難聴など) を伴わずに、運動不耐症または疲労だけを示すことはまれです。 しかし、非特異的な筋肉症状と正常な神経学的検査だけを示す CFS 患者に直面した場合、ミトコンドリア疾患が鑑別診断に含まれることが多く、それを除外するために広範な精密検査が行われることになります。 CFS の診断は臨床的ですが、同様の症状を持つ他の疾患を除外することが推奨されます [14]。 この意味で、他の病状を除外するためにどの検査を実施すべきかを標準化する確立されたプロトコールはなく、患者は不均一に研究されている。 場合によっては、通常の身体検査、正常な筋電図検査 (EMG)、および正常な CK レベルがあれば、原発性筋疾患を除外するのに十分であると考えられます。 それでも、この可能性を排除するために筋生検や遺伝子検査が行われることもあります。
CK レベルの上昇は、原発性ミオパチー患者と CFS 患者を区別するための貴重なマーカーです。 ただし、正常な CK レベルであっても筋肉障害を除外するわけではありません。特にミトコンドリア筋症の場合は、正常またはわずかに上昇した CK レベルでも症状が現れる可能性があります。 例外は、CK が非常に高くなる可能性がある TK2 または POLG 関連疾患など、筋肉が関与する mtDNA 枯渇/多重欠失症候群です。 逆に、CK レベルの軽度の変化は必ずしも原発性筋疾患を示すわけではなく、別の原因による疲労（睡眠時無呼吸・低呼吸症候群 [16]、中毒性ミオパチーなど）を持つ患者に存在する可能性があります [17]。
EMG の結果も誤解を招く可能性があります。 ミオパシーとして報告された筋電図は、必ずしも根底にある筋肉疾患の存在を示すわけではないため、常に慎重に解釈し、追加で実施された研究の結果と併せて分析する必要があります。 実際、我々のシリーズで最終的にCFSと診断された患者の多くは、病理学的と報告された筋電図検査を受けており、この所見のみに基づいてミオパチーの可能性があると診断されていたが、後に追加の研究が行われた後、この所見は誤りであることが判明した。
ミトコンドリア筋症と診断された患者の筋生検の結果、RRFおよびCOX陰性線維の存在を含め、すべての症例で酸化的リン酸化機能不全（OXPHOS）の明らかな兆候が示された。 それどころか、これらの変化は慢性疲労症候群 (CFS) 患者の筋肉サンプルでは見つかりませんでした。 筋生検は、ミトコンドリア病と筋肉症状のある患者にとって高感度の診断ツールであり、診断を達成するために広く使用されています[18、19]。 ただし、侵襲的処置であるため、この処置を受けることで最も恩恵を受ける患者を正確に特定できるバイオマーカーを用意することが重要です。 私たちの研究結果は、ほぼ正常な神経学的検査やCFS患者の症状と混同される可能性のある症状の中で、GDF-15が基礎的なミトコンドリア疾患を患っている患者を区別するのに役立つ可能性があることを示しています。 これにより、GDF-15 はそのような臨床シナリオにおいて貴重な診断ツールとなり、ミトコンドリア障害の診断における GDF の有用性に関するこれまでの知見が裏付けられます。
GDF-15 は CFS 患者の不必要な生検を避けるのに役立ちますが、多くの場合、成人の PMM の確定診断には生検の実施が依然として必要であることに注意してください。 PMM の根底にある遺伝子変化を特定するには、骨格筋から抽出された mtDNA の分析が必要になる場合があります。これにより、血液や尿路上皮細胞などの他の組織における大規模な単一欠失、体細胞変異、または変異負荷の少ない mtDNA 変異を検出できます [20]。 また、筋肉の mtDNA の研究により、筋肉の症状を伴うことが多い mtDNA 維持障害の診断に役立つ複数の欠失の検出が可能になることもあります [15,21]。
5。結論
GDF{{0}} は、慢性疲労症候群の患者と、正常に近い神経学的検査（AUC > 0.9）を示すミトコンドリア筋症の患者を区別するのに役立つ有用な血清バイオマーカーです。 この文脈で使用すると、潜在的なミトコンドリア障害についてさらなる検査が必要な患者を特定するのに役立ち、その結果、検査の恩恵を受けられない患者の不必要な検査を回避できます。
著者の寄稿:概念化、LB-G.、CPdF-FdlH、MPG-M.、PM-J.、AB、PS-L.、DL、MM-C.、IG-M.、EAL-J.、MAM、CD-G .; 方法論、LB-G.、CPdF-FdlH、MPG-M.、PM-J.、DL、MM-C.、IG-M.、EAL-J.、MAM、CD-G.。 ソフトウェア、LB-G.、DL、CD-G。 検証、LB-G.、AB、PS-L.、DL、IG-M.、MAM、CD-G. 形式分析、LB-G.、CPdF-FdlH、MPG-M.、PM-J.、AB、PS-L.、DL、IG-M.、EAL-J.、MAMおよびCD-G。 調査、LB-G.、CPdF-FdlH、MPG-M.、PM-J.、AB、PS-L.、DL、MM-C.、IG-M.、EAL-J.、MAM、CD-G .; リソース LB-G.、AB、PS-L.、DL、IG-M.、EAL-J.、MAM、CD-G. データキュレーション、LB-G.、DL、IG-M。 およびCD-G。 執筆—原案作成、LB-G。 およびCD-G。 執筆 - レビューおよび編集、LB-G.、CPdF-FdlH、MPG-M.、PM-J.、AB、PS-L.、DL、MM-C.、IG-M.、EAL-J.、MAMおよびCD-G。 視覚化、LB-G。 およびCD-G。 監修、CD-G。 プロジェクト管理、CD-G。 資金調達、CD-G。 および MAM すべての著者は、原稿の出版版を読み、同意しました。
資金提供:この研究は、科学革新省 (スペイン、マドリード) の Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) から資金提供を受け、また、Miguel A. Martin への助成金番号 PI18_01374 (欧州地域開発基金との共同出資) により資金提供されました。ヨーロッパを作る方法」）。
治験審査委員会の声明:この研究はヘルシンキ宣言と10月12日病院倫理委員会（Comité de Ética de la Investigación con medicamentos）の要件に従って実施された。 承認コード: 18/487。 承認日: 2018 年 11 月 27 日。
インフォームド・コンセントの声明:研究に関与したすべての被験者からインフォームドコンセントを得た。
データの可用性に関する声明:現在の研究中に分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。
謝辞:当センターが統合されている欧州神経筋疾患参照ネットワーク (ERN-NMD) に感謝いたします。
利益相反:著者は利益相反がないことを宣言します。 資金提供者は研究の計画に何の役割もありませんでした。 データの収集、分析、または解釈において。 原稿の執筆において。 または結果を公表する決定において
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