血清ニューロフィラメント軽鎖はファブリー病Ⅱ型女性の中枢神経系関与の有用なバイオマーカーではない
Jan 05, 2024
3。結果と考察
血清 NfL 濃度はグループ間で有意な差はありませんでした ({{0}}、053 ± 0,1 対 0,048 ± 0,09 ng/mL; p {{8} }.9)。 FDの女性にも同様の症状があった血液ヘモグロビン,血清リン酸塩、 そしてPTH。 血清カルシウム濃度は、健康な女性よりもFDグループの方が高かった（それぞれ2.38±0.08対2.28±0.11mmol/L；p= 0.03）。 MMSE、MoCA、SF-36 スコアも各グループで同様でした。
FDの女性では、年齢と血清の間に有意な正の相関があったPTH濃度(R=0.62、p=0.03)。 同じ相関関係は対照群では見られませんでした。 FD グループでは、NfL とリソ Gb3 濃度の間に有意な正の相関関係もありました (R=0.69、p=0.01)。
対照群では、有意な負の相関血清 NfL とヘモグロビン (R=-0.8、p=0.001) MoCA スコア (R=-0.6、p=0.04) との間に見つかりました。 NfL と血清 PTH 濃度の間の正の相関 (R=0.8、p=0.0009)。 これらの相関関係は、FD の女性には存在しませんでした。
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対照群では、年齢と MoCA スコアの間に強い負の相関関係がありました (R {{0}}.83、p=0。00{{22) }}9)、年齢と SF-36 スコアの間には正の相関関係があります (R=0.6、p=0.04)。 FD グループでは、年齢と MoCA スコアの間に有意な相関のみが観察されました (R=-0.85、p=0.0004)。 ROC 分析により、両グループの MCI の最良の予測因子は eGFR であることが示されました。 FD患者の曲線下面積（AUC）は0.938（95% CI: 0.792 - 1.083）、対照群では0.857（95% CI: 0.628 - 1.086）でした。 。 ROC 分析結果の詳細情報を図 2 に示します。
私たちの横断的単一施設研究は、血清 NfL レベルが認知障害の重症度そして間接的には、FDの初期段階における女性の中枢神経系関与のレベルは、以前の神経系の臨床症状関与。 この研究の背後にある仮説は、FD患者のニューロンへの損傷により、脳脊髄液中のNfL濃度が上昇し、末梢循環への浸透が起こり、これは患者の血清レベルを測定することで評価できるというものであった。 ロフラー T ら。 マウスモデルでは、NfL 濃度が典型的な神経変性疾患だけでなく、ゴーシェ病などのリソソーム蓄積症のような追加の神経成分を有する他の疾患においても貴重なバイオマーカーとなり得ることが示されました (15)。 エランテ D et al. NfL がニーマンピック病における神経変性の優れたバイオマーカーであることを確認しました (16)。 Ru Y 他 は、NfL をニューロンセロイドリポフスチン症 2 型 (CLN2 病) における神経変性のバイオマーカーとして記載しました。リソソーム蓄積症。 これらの著者らは、イヌモデルで血清NfL濃度と疾患の進行との間に有意な相関があることを示した。 これとは異なり、研究のヒト部分では、NfL 濃度と患者の CLN2 重症度または年齢との相関関係を示すことができませんでした。 しかし、彼らは、酵素補充療法の開始後、NfL 濃度が 50% 減少したことを示しました (17)。
上で引用した研究では、一部のリソソーム蓄積症における神経系の関与のバイオマーカーとしての NfL の有用性を評価しました。 私たちの知る限り、FD患者を対象とした同様の研究はありません。 FDでは通常、女性は男性よりも軽い病気の経過をたどりますが、これはX染色体のランダムな不活性化によるものです。 しかし、心臓や腎臓などの標的臓器に重度の障害が起こることは非常に一般的です(18)。 酵素活性が残っているにもかかわらず、FD 患者の女性は加齢とともに中枢神経系の症状を含む特徴的な症状を発症します。 ただし、臨床症状は多様で、男性に比べて症状が現れるのが10年ほど遅いです。 初期の FD 症状の発症から正しい診断までの間隔の中央値は、女性ではさらに遅く、平均で 19 年遅れます (19)。 FD 患者の女性は男性よりも症状が発現するのがはるかに遅いものの、神経系が最も頻繁に関与しているため、FD 患者の女性における初期の神経系関与のマーカーの同定は、特に臨床的に重要である可能性があります。 FD の症状は患者の日常生活に重大な支障をきたし、寿命の大幅な短縮につながります。 研究によると、ファブリー病の男性の平均余命は、人口の平均余命と比較して15年から20年短く、女性の平均余命は6年から10年短いことが示されています(20)。 私たちの研究では、NfL濃度がFD患者の神経系関与の程度を評価するための臨床的に有用なバイオマーカーであることを確認できませんでした。 これは、研究に含まれた患者の年齢が若かったことと、患者のほとんどが神経系以外の臓器からの疾患の典型的な症状を全く示さないか、または中度の典型的な症状を呈していたという事実によるものと考えられる。 私たちの研究対象者のほとんどは、血縁者がFDと診断されたために遺伝子検査を実施しました。
-Gal 活性とリソ Gb3 濃度は、FD の診断とモニタリングに一般的に使用される血清マーカーです。 男性の診断を検査室で確認するための参照方法である血漿または白血球中の-Gal 活性の測定は、酵素活性が低い値から正常な値までの範囲にある女性患者では決定的でないことがよくあります。 私たちの研究では、FD 患者の女性の 25% が正常な -Gal 活性を有しており、リソ -Gb3 濃度はすべてのケースで正常を上回っていました。 女性の表現型の変動の根底にある基礎はまだほとんど理解されていませんが、X染色体不活化の役割が最も重要であると思われます(21)。 FD では、男性では also-Gb3 レベルが常に上昇しますが、女性では 40 ～ 60% の間だけです。 女性のリソ-Gb3 レベルは年齢とともに増加し、小児期には正常範囲内にあります。 しかし、成人女性で症候性 FD が疑われる場合、-Gal A と血漿中の -Gb3 活性の両方の測定により診断値が向上します (18)。
私たちの研究では、lyso-Gb3 の濃度は、認知機能障害の診断のために検証された検査の結果および SF-36 の結果と相関しませんでした。 研究グループと対照グループの間で NfL 濃度に差はなかったにもかかわらず、FD 患者の女性集団におけるリゾ Gb3 と NfL の濃度の間には正の有意な相関が見られました。 -Gal A欠乏の結果としてのlyso-Gb3沈着物の蓄積は、神経細胞への損傷を引き起こし、その後の炎症促進活性を引き起こします(22,23)。 私たちの研究グループでは疾患の早期診断と以前の神経症状の欠如により、神経変性のリスクが低く、したがって2つのグループ間で血清NfL濃度に差が観察されなかった可能性があります。
これまでに行われた研究では、FD患者には重大な認知障害があることが示されています(24)。 ほとんどの研究では、FD の過程における認知機能の変化は脳循環におけるスフィンゴ糖脂質の蓄積に起因すると考えられています (25)。 しかし、私たちの研究では、also-Gb3 濃度と認知障害との間に関係は見つかりませんでした。 臨床現場で認知障害をスクリーニングするために、多くの心理テストが開発されています。 それらは感度と特異度が異なります。 認知障害の診断で最も一般的に使用されるスクリーニング検査は MMSE です。 ケルバー S ら。 MMSE は FD 患者における MCI のスクリーニングを可能にせず、FD の場合のように、認知障害がより軽度で一般的ではなく、主に実行領域で発生する場合には、MMSE の予測値が失われる可能性があることを示しました (14)。 我々の結果は、MMSE では微妙な認知障害のある患者と臨床的に検出可能な認知障害のない患者を正確に区別できないという発見と一致しています。 したがって、MCI または初期段階の認知症のリスクがある集団では、MoCA が MMSE よりも優先されるべきです。 Körver Sらによって行われた研究では、 MoCA のアンケートでは、FD 患者の 21% が MCI であると分類されたのに対し、参照群では 11% でした (14)。 これらのデータは私たちの結果と一致しています。 私たちの研究では、MMSEと比較してMoCA検査でより多くの患者がMCIであると特定されました。
私たちの研究では、MMSEおよびMoCAテストの平均スコアはFD女性と対照被験者で同様でした。 レーレ M ら。 また、認知機能にアクセスするテストにおいても、FD患者と健常者との間で有意差は見られなかった。 彼らの研究グループはより大規模で、FD のさまざまな段階にある女性と男性の両方、そして古典型と後期型の両方が含まれていました (11)。 対照的に、私たちの研究には、中枢神経系の関与の兆候がない女性のみが含まれていました。 私たちの研究結果は、うつ病も病気の重症度も、FD症状が出てからの時間も、酵素活性も認知機能障害を予測しないことを示しています。 分析の結果、認知障害とテストスコアとの間に関連性は見出されなかった。
腎臓病は FD の主要な合併症の 1 つであり、ネフロン全体にわたるスフィンゴ糖脂質の継続的な蓄積に関連しています。 これにより、GFR が進行的に減少し、最終的には腎不全につながります。 腎臓と脳は、微小循環の血管調節など、同様の血行力学的能力を共有しています。 eGFRの低下は慢性白質高信号（CWMH）の重症度の増加と関連しており、より安定したeGFRを持つ患者は急速に進行する腎疾患を持つ患者よりも脳卒中が少ないことが研究で示されている(26)。 私たちの研究はまた、この患者グループにおけるMCIの予測因子としてのeGFRレベルの重要性を示唆しています。 したがって、FD 患者における eGFR レベルと MCI の関係についてはさらなる研究が必要です (9)。
私たちの研究では、FD患者の血清カルシウム濃度の上昇と血清PTHとの関連性は示されませんでした。 以前の研究で、著者らはマウスモデル GlatmTg (CAG-A4GALT) を使用して、FD 患者におけるリン酸カルシウム障害の病態解明を試みました。 研究結果は、高カルシウム血症、高カルシウム尿症と続発性甲状腺機能亢進症との関係を示した(27)。 これは、FD 患者では骨吸収の加速と骨軟化症のリスクが高いことを示唆している可能性があります (28)。
循環あたりの NfL 濃度のみを評価したため、私たちの研究には限界があります。 しかし、以前の研究では、血中の NfL 濃度が脳脊髄液中の NfL 濃度と強い相関があることが示されました (29,30)。 もう1つの制限は、研究グループが小規模であることです。これは、集団内でのこの疾患の発生率が非常に低いことと、FDに典型的な中枢神経系の関与の以前の兆候のない女性患者のみを選択した結果です。
4. 結論
私たちの研究結果では、FD 患者の神経系関与の程度と血清 NfL レベルとの関係は確認されませんでした。 したがって、血清 NfL は、この疾患における認知障害の有用なマーカーとはみなされません。 私たちの研究では、FD における軽度認知障害を検出するには MoCA が好ましい検査であることも示しました。 資金提供: この研究はウッチ医科大学助成金番号 503/1-151-02/503-01 によって支援されました。 利益相反: 著者には開示すべき利益相反はありません。
参考文献
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